BIOMONAR

BIOSIDUS S.A.U

Agente inmunomodulador.

Composición.

Cada cápsula contiene: Fingolimod 0,5 mg como Fingolimod clorhidrato 0,56 mg. Excipientes cs.

Indicaciones.

Fingolimod está indicado como terapia modificadora del curso de la enfermedad para reducir la frecuencia de las recidivas y retrasar la progresión de la discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple recidivante.

Dosificación.

Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de Fingolimod en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis. El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple. Posología: La dosis recomendada de Fingolimod es de una cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día. Fingolimod puede tomarse con o sin alimentos. Las dosis de Fingolimod superiores a 0,5 mg están asociadas a una mayor incidencia de reacciones adversas sin beneficio adicional. Si se omite una dosis, debe administrarse la siguiente dosis en el horario habitual. Monitoreo de la primera dosis El inicio del tratamiento con Fingolimod resulta en una disminución en la frecuencia cardíaca. Después de la primera dosis de Fingolimod, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza dentro de una hora, y el día 1, el valor mínimo generalmente ocurre en aproximadamente 6 horas aunque, en algunos pacientes, puede observarse hasta 24 horas después de administrada la primera dosis. La primera dosis de Fingolimod deberá administrarse en un ámbito que cuente con los recursosdisponibles para atender la bradicardia sintomática. Al inicio del tratamiento con Fingolimod se deberán observar a todos los pacientes durante un período de 6 horas después de administrar la primera dosis, midiéndoles a cada hora el pulso y la presión arterial con el fin de controlar la aparición de síntomas y signos de bradicardia. Antes de administrar el medicamento y al final del período de monitoreo de 6 horas, en todos los pacientes se deberá efectuar un electrocardiograma. Se deberá realizar una observación adicional hasta que el hallazgo se haya resuelto, en las siguientes situaciones: La frecuencia cardíaca es menor a 45 pulsaciones por minuto 6 horas después de administrar la dosis. La frecuencia cardíaca 6 horas después de administrar la dosis se encuentra en el valor mínimo posterior a la administración (lo cual sugiere que no se ha manifestado aún el efecto farmacodinámico máximo en el corazón). El electrocardiograma efectuado 6 horas después de administrada la dosis muestra la aparición de un nuevo bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior. Los estudios clínicos publicados indican que el efecto de Fingolimod sobre la frecuencia cardíaca es máximo luego de la primera dosis pero puede persistir un efecto moderado de 2 a 4 semanas luego de iniciado el tratamiento. Luego la frecuencia cardíaca retorna a los valores iniciales. Los médicos tratantes deberán estar atentos ante la notificación de síntomas cardíacos. Si posteriormente a la dosis sobrevienen síntomas relacionados con la bradirritmia se deberá monitorear con electrocardiograma continuo y observar al paciente hasta que los síntomas hayan desaparecido. Si un paciente necesita una intervención farmacológica durante el período de observación posterior a la administración de la primera dosis, se deberá realizar un monitoreo nocturno en algún centro médico y luego de administrar la segunda dosis de Fingolimod, repetir la estrategia de monitoreo que se aplicó luego de la administración de la primera dosis. Antes de iniciar el tratamiento con Fingolimod el médico tratante deberá practicar un examen visual. Los pacientes con algunas condiciones preexistentes como enfermedad isquémica del corazón, antecedentes de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de paro cardíaco, enfermedad cerebrovascular, hipertensión no controlada, antecedentes de bradicardia sintomática, antecedentes de síncope recurrente, apnea del sueño severa no tratada, bloqueo auriculoventricular o bloqueo cardíaco sinusal, pueden tener mala tolerancia a la bradicardia inducida por Fingolimod o experimentar alteraciones serias del ritmo después de recibir la primera dosis de Fingolimod. Antes de comenzar el tratamiento con Fingolimod, estos pacientes deberán someterse a una evaluación cardíaca por un médico especializado, y si son tratados con Fingolimod deberán monitorearse con electrocardiograma continuo durante la noche en un centro médico después de recibir la primera dosis. Fingolimod está contraindicado en los pacientes que en los últimos 6 meses han experimentado infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca descompensada que requiere hospitalización o insuficiencia cardíaca de Clase III/IV. Debido a que el inicio del tratamiento con Fingolimod resulta en una disminución de la frecuencia cardíaca y puede prolongar el intervalo QT, los pacientes con un intervalo QT prolongado ( > 450 mseg para los hombres, > 470 mseg para las mujeres) antes de la dosificación o durante el período de observación de 6 horas, o con un riesgo adicional de prolongación del intervalo QT (por ejemplo por Hipopotasemia, Hipomagnesemia, síndrome de QT prolongado congénito), o que reciben terapia concurrente con medicamentos que prolongan el intervalo QT con un riesgo conocido de torsade des pointes (por ejemplo citalopram, clorpromazina, haloperidol, metadona, eritromicina) deberán ser monitoreados con ECG continuo durante la noche en un centro médico. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con betabloqueantes, antagonistas del canal de calcio que disminuyen el ritmo cardiaco (tales como verapamilo o diltiazem) u otras sustancias que pueden disminuir el ritmo cardiaco (p. ej. ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina) la experiencia con Fingolimod es limitada. Dado que el inicio del tratamiento con Fingolimod también se asocia con una disminución de la frecuencia cardiaca el uso concomitante de estas sustancias durante el inicio del tratamiento con Fingolimod puede asociarse con bradicardia grave y bloqueo cardiaco. La posibilidad de cambiar a medicamentos que no disminuyan la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular deberá ser evaluada antes de iniciar el tratamiento con Fingolimod. Los pacientes que no pueden cambiar de medicamento deberán ser monitoreados con ECG continuos durante la noche después de recibir la primera dosis. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de Fingolimod en pacientes con insuficiencia renal. Fingolimod en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada: Fingolimod deberá utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C). Pacientes pediátricos: No está indicado el uso de Fingolimod en pacientes pediátricos. Pacientes de edad avanzada: En los pacientes mayores de 65 años Fingolimod deberá utilizarse con precaución. Origen étnico: No es necesario ajustar la dosis de Fingolimod según el origen étnico. Sexo: No es necesario ajustar la dosis de Fingolimod según el sexo del paciente. Pacientes diabéticos: En los pacientes con diabetes mellitus, Fingolimod deberá utilizarse con precaución dado el mayor riesgo de edema macular. Reinicio después de la discontinuación del tratamiento: Si se discontinúa el tratamiento con Fingolimod por más de 14 días después del primer mes de tratamiento podrían volver a observarse los efectos sobre la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular en el momento de reiniciar el tratamiento. Por lo cual deben tomarse las mismas precauciones de monitoreo de dosis que las que se consideraron para la dosis inicial. Dentro de las dos primeras semanas de tratamiento se recomienda implementar los procedimientos de la primera dosis después de la interrupción del tratamiento por un día o más; y durante la tercer y cuarta semana se recomienda implementar los procedimientos de la primera dosis después de la interrupción del tratamiento por más de 7 días.

Contraindicaciones.

Pacientes que en los últimos 6 meses han experimentado infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca descompensada que requiere hospitalización o insuficiencia cardíaca de Clase III/IV. Historia o presencia de bloqueo auriculoventricular de segundo grado (tipo Mobitz II) o de tercer grado o síndrome de disfunción sinusal, salvo que el paciente utilice un marcapaso. Intervalo QTc ≥500 ms al inicio del tratamiento. Tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de Clase Ia o Clase III. Hipersensibilidad conocida a Fingolimod, o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más serias con la dosis terapéutica recomendada de 0,5 mg fueron las infecciones, el edema macular y los bloqueos auriculoventriculares transitorios al inicio del tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes con la dosis de 0,5 mg fueron: dolor de cabeza, elevaciones de enzimas hepáticas, diarrea, tos, gripe, sinusitis y dolor de espalda. Entre los eventos adversos descriptos con una incidencia superior al 1% que resultaron en la suspensión del tratamiento con la dosis de 0,5 mg figuran elevaciones de ALAT. Resumen tabulado de reacciones adversas procedentes de los ensayos clínicos: Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo con la clasificación por órgano y sistema del MedDRA. Las categorías de frecuencia son las siguientes: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥1/10000 a < 1/1000); muy rara ( < 1/10000).

Reacciones adversas de informes espontáneos y casos de literatura (frecuencia desconocida): Las siguientes reacciones adversas se han obtenido de la experiencia con Fingolimod con posterioridad a su comercialización mediante informes de casos espontáneos y casos de literatura. Debido a que estas reacciones fueron informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo tanto se la clasifica como desconocida. Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órgano y sistema en MedDRA. Reacciones adversas de reportes espontáneos y casos de la literatura (frecuencia desconocida): Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria y angioedema tras el inicio del tratamiento. Alteraciones gastrointestinales: Náuseas. Descripción de aspectos de seguridad de especial interés: Infecciones: En los ensayos clínicos de esclerosis múltiple la incidencia global de infecciones (65,1%) a la dosis de 0,5 mg fue similar a placebo. Sin embargo, en los pacientes tratados con Fingolimod fueron más frecuentes las infecciones del tracto respiratorio inferior, principalmente bronquitis y, en menor grado, infección por herpes y neumonía, comparado con placebo. Se han notificado algunos casos de infección por herpes diseminada, incluyendo casos mortales, incluso a dosis de 0,5 mg. En la experiencia postcomercialización, se han notificado casos de infecciones con patógenos oportunistas, como los virales (p. ej. virus varicela zóster [VVZ], virus John Cunningham [VJC] que causa la Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva, virus herpes simplex [VHS]), fúngicos (p. ej. criptococos incluyendo meningitis criptocócica) o bacterianos (p. ej. micobacteria atípica), algunos de los cuales han sido mortales. Edema macular: En ensayos clínicos de esclerosis múltiple el 0,5% de los pacientes tratados con la dosis recomendada de 0,5 mg y el 1,1% de los pacientes tratados con la dosis alta de 1,25 mg presentaron edema macular. La mayoría de los casos aparecieron dentro de los primeros 3-4 meses de tratamiento. A algunos pacientes se les manifestó con visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero en otros fue asintomática y se les diagnosticó en un control oftalmológico de rutina. Generalmente el edema macular se mejoró o resolvió espontáneamente después de la interrupción del tratamiento con Fingolimod. El riesgo de recurrencia después de la reexposición no ha sido evaluado. La incidencia de edema macular es superior en pacientes con historia de uveítis (17% con historia de uveítis vs. 0,6% sin historia de uveítis). Fingolimod no ha sido estudiado en pacientes de esclerosis múltiple con diabetes mellitus, una enfermedad que está asociada a un riesgo incrementado de edema macular. En estudios clínicos de trasplante renal donde se incluyeron pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento con Fingolimod 2,5 mg y 5 mg incrementó 2 veces la incidencia de edema macular. Bradiarritmia: El inicio del tratamiento con Fingolimod produce una disminución transitoria del ritmo cardiaco y también puede estar asociado con retraso de la conducción auriculoventricular. En ensayos clínicos de esclerosis múltiple la disminución máxima en el ritmo cardiaco apareció durante las 6 primeras horas del inicio del tratamiento, con una disminución media del ritmo cardiaco de 12-13 latidos por minuto en Fingolimod 0,5 mg. El ritmo cardiaco por debajo de 40 latidos por minuto raramente se observó en los pacientes que recibieron tratamiento con Fingolimod 0,5 mg. De media el ritmo cardiaco volvió hacia los valores basales en aproximadamente 1 mes de tratamiento crónico. La bradicardia fue generalmente asintomática pero algunos pacientes experimentaron síntomas leves a moderados, incluyendo hipotensión, mareo, fatiga y/o palpitaciones, que se resolvieron durante las primeras 24 horas del inicio del tratamiento. En ensayos clínicos de esclerosis múltiple, en el 4,7% de los pacientes que recibían tratamiento con Fingolimod 0,5 mg, en el 2,8% de los pacientes que recibían interferón beta-1a intramuscular, y en el 1,6% de los pacientes que recibieron placebo, se detectó bloqueo auriculoventricular de primer grado (prolongación del intervalo PR en el ECG). En menos del 0,2% de los pacientes con tratamiento con Fingolimod 0,5 mg se detectó bloqueo auriculoventricular de segundo grado. En la experiencia postcomercialización, durante el periodo de monitorización de 6 horas después de la primera dosis con Fingolimod se han observado casos aislados de bloqueo AV total y transitorio y que se resolvieron espontáneamente. Los pacientes se recuperaron espontáneamente. Las anormalidades en la conducción observadas tanto en los ensayos clínicos como durante la post-comercialización fueron típicamente transitorias, asintomáticas y se resolvieron durante las primeras 24 horas después del inicio del tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes no requirieron intervención médica, a un paciente que recibía tratamiento con Fingolimod 0,5 mg se le administró isoprenalina por un bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Mobitz I asintomático. Durante la experiencia post-comercialización, ha habido casos aislados de aparición tardía dentro de las 24 horas de la primera dosis, incluyendo asístole transitoria y muerte por causa desconocida. Estos casos han sido confundidos por medicamentos concomitantes y/o enfermedad preexistente. La relación de estos casos con Fingolimod es desconocida. Presión arterial: En ensayos clínicos de esclerosis múltiple, Fingolimod 0,5 mg se asoció con un incremento promedio de aproximadamente 3 mm de Hg de la presión sistólica y de aproximadamente 1 mm de Hg de la presión diastólica manifestada aproximadamente 1 mes después del inicio del tratamiento. Este incremento persistía con la continuación del tratamiento. En el 6,5% de los pacientes que recibían Fingolimod 0,5 mg y en el 3,3% de los pacientes que recibían placebo se notificó hipertensión. En la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hipertensión durante el primer mes del inicio del tratamiento y en el primer día de tratamiento, que pueden requerir tratamiento con agentes antihipertensivos o la interrupción de Fingolimod. Función hepática: En pacientes con esclerosis múltiple tratados con Fingolimod, se ha descrito incremento de las enzimas hepáticas. En ensayos clínicos el 8,0% y 1,8% de los pacientes tratados con Fingolimod 0,5 mg presentaron una elevación asintomática en los niveles séricos de ALT de ≥3x ULN (límite superior de la normalidad) y de ≥5x ULN, respectivamente. Después de la reexposición, algunos pacientes experimentaron recurrencia en la elevación de las transaminasas hepáticas, que podría estar relacionada con el medicamento. En los ensayos clínicos las elevaciones de transaminasas ocurrieron en cualquier momento durante el tratamiento, aunque mayoritariamente durante los primeros 12 meses. El nivel de ALT volvió a los valores normales aproximadamente 2 meses después de la interrupción del tratamiento con Fingolimod. En un pequeño número de pacientes (N=10 en 1,25 mg, N=2 en 0,5 mg) que experimentaron elevaciones de ALT de ≥5x ULN y que continuaron el tratamiento con Fingolimod, los niveles de ALT volvieron a los valores normales en aproximadamente 5 meses. Trastornos del sistema nervioso: En los estudios clínicos, raramente se notificaron acontecimientos relacionados con el sistema nervioso, en pacientes tratados con las dosis más altas de Fingolimod (1,25 ó 5,0 mg) incluyendo accidentes cerebrovasculares isquémicos y trastornos neurológicos atípicos, tales como casos parecidos a encefalomielitis aguda diseminada (EMAD). Eventos vasculares: Raramente se han notificado casos de enfermedad oclusiva arterial que ocurrieron en pacientes tratados con las dosis más altas de Fingolimod (1,25 mg). Sistema respiratorio: Con el tratamiento con Fingolimod, en el Mes 1 se observaron disminuciones dosis dependiente leves en los valores del volumen espiratorio forzado (FEV1) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), que después permanecieron estables. En el Mes 24, la disminución de los valores basales en porcentaje del valor de referencia previsto de FEV1 fue de 2,7% para Fingolimod 0,5 mg, y 1,2% para placebo, una diferencia que se resolvió después de la interrupción del tratamiento. Para la DLCO las disminuciones en el Mes 24 fueron de 3,3% para Fingolimod 0,5 mg y 2,7% para placebo. Linfomas: Ha habido casos de linfoma de tipos heterogéneos, tanto en estudios clínicos como durante la experiencia postcomercialización, incluyendo un caso mortal de linfoma de células B positivo a virus Epstein-Barr (EBV). La incidencia de casos de linfoma (por células B y células T) fue mayor en los ensayos clínicos que lo esperado en la población general. También se notificaron algunos casos de linfoma de células T en la experiencia post-comercialización. Síndrome hemofagocítico: Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (SHF) con desenlace mortal asociado a pacientes tratados con Fingolimod en el curso de una infección. El SHF es una enfermedad rara que se ha descrito asociada a infecciones, inmunosupresión y a diferentes enfermedades autoinmunes.

Precauciones.

Vacunas: Fingolimod reduce la respuesta inmune a la vacuna. Las vacunas pueden resultar menos eficaces durante el tratamiento con Fingolimod y hasta dos meses después de la suspensión del mismo. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas durante y por dos meses después del tratamiento con Fingolimod debido al riesgo de infección. Función hepática: Se ha informado el aumento de las enzimas hepáticas, principalmente elevación de alanina aminotransaminasa (ALAT), en pacientes con esclerosis múltiple tratados con Fingolimod. Los niveles de transaminasa y bilirrubina recientes (es decir, de los últimos 6 meses) deben estar disponibles antes del inicio del tratamiento con Fingolimod. En aquellos pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de disfunción hepática como náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, o ictericia y/u orina oscura durante el tratamiento, deben analizarse las enzimas hepáticas y discontinuarse Fingolimod si se confirma la presencia de una lesión hepática significativa. La exposición de Fingolimod es doble en pacientes con insuficiencia hepática severa, por lo tanto, se deberá monitorear a los pacientes ya que el riego de reacciones adversas es mayor. Se deberá actuar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática significativa. Función renal: El nivel sanguíneo de algunos metabolitos de Fingolimod en sangre aumentó en pacientes con insuficiencia renal severa. No se exploró en su totalidad la toxicidad de estos metabolitos. No se evaluó el nivel sanguíneo de estos metabolitos en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Síndrome de encefalopatía posterior reversible: Se han informado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) con dosis de 0,5 mg, en estudios clínicos publicados y en el contexto posterior a la comercialización. Los síntomas informados incluyen dolor de cabeza severo de inicio repentino, náuseas, vómitos, alteración del estado mental, trastornos visuales y convulsiones. Los síntomas del PRES suelen ser reversibles, pero pueden evolucionar hacia isquemia cerebrovascular o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede dar lugar a secuelas neurológicas permanentes. Fingolimod debe interrumpirse si se sospecha de un PRES. Tratamiento previo con terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras: Cuando se sustituyen otras terapias modificadoras de la enfermedad por Fingolimod, deberá considerarse la vida media y el modo de acción de la otra terapia con el fin de evitar un efecto inmune aditivo, mientras al mismo tiempo se minimiza el riesgo de reactivación de la enfermedad. Antes de iniciar el tratamiento con Fingolimod, se deberá contar con un análisis de sangre completo reciente (es decir después de la discontinuación del tratamiento previo) para garantizar que cualquier efecto inmune de tales terapias (por ejemplo, las citopenias) haya sido resuelto. Interferón beta, acetato de glatiramer o dimetil fumarato: En general, se puede iniciar el tratamiento con Fingolimod inmediatamente después de la discontinuación del interferón beta, del acetato de glatiramer o del dimetil fumarato. Natalizumab o teriflunomida: Debido a la vida media prolongada de natalizumab o teriflunomida, se requiere cautela cuando se les sustituye a los pacientes estas terapias por Fingolimod por los potenciales efectos inmunes aditivos. Se recomienda evaluar cuidadosamente el momento adecuado para iniciar la terapia con Fingolimod, evaluando caso por caso, cuando natalizumab se sustituya por Fingolimod. La eliminación de natalizumab por lo general tarda hasta dos o tres meses después de la discontinuación. Teriflunomida también se elimina lentamente del plasma. Sin un procedimiento de eliminación acelerada, la depuración de teriflunomida del plasma puede tardar varios meses y hasta dos años. Un procedimiento de eliminación acelerada se describe en la información del producto teriflunomida. Alemtuzumab: Debido a las características y duración de los efectos inmunosupresores de alemtuzumab descriptos en la información de este producto, el inicio de tratamiento con Fingolimod luego del tratamiento con alemtuzumab no se recomienda a menos que los beneficios del tratamiento con Fingolimod claramente superen los riesgos para cada paciente individual. Carcinoma de células basales y otras neoplasias cutáneas: El carcinoma de células basales (CCB) y otras neoplasias cutáneas han sido informados en pacientes que reciben Fingolimod. Se justifica la vigilancia del CCB y de otras neoplasias cutáneas. Interacciones: Medicamentos que prolongan el intervalo QT: Fingolimod no ha sido estudiado en pacientes tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QT. Los medicamentos que prolongan el intervalo QT han sido asociados con casos de torsades de pointes en pacientes con bradicardia. Debido a que el inicio del tratamiento con Fingolimod ocasiona una disminución en la frecuencia cardiaca y puede prolongar el intervalo QT, los pacientes tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QT con un riesgo conocido de torsades de pointes (por ejemplo, citalopram, clorpromazina, haloperidol, metadona, eritromicina) deben ser monitoreados con ECG continuos durante la noche en un centro médico. Terapias antineoplásicas, inmunosupresoras o inmunomoduladoras: Se espera que las terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras (incluyendo los corticosteroides) incrementen el riesgo de inmunosupresión por lo que deberán coadministrarse con cautela debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunitario. Las decisiones específicas en cuanto a la dosis y duración del tratamiento concomitante con corticosteroides deben basarse en el criterio clínico. La administración concomitante de un tratamiento breve con corticosteroides (de hasta 5 días de duración de acuerdo con los protocolos de los estudios) no aumentó la tasa global de infección en los pacientes tratados con Fingolimod en los estudios clínicos de fase III, en comparación con placebo. Asimismo, se debe tener precaución a la hora de sustituir un tratamiento a base de sustancias de acción prolongada que afectan el sistema inmunitario, como natalizumab, teriflunomida o mitoxantrona, por Fingolimod. Medicamentos que retardan la frecuencia cardiaca o la conducción auriculoventricular (por ejemplo, betabloqueantes o diltiazem): La experiencia con Fingolimod es limitada en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que disminuyen la frecuencia cardiaca o la conducción auriculoventricular (por ejemplo, betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardiaca como diltiazem o verapamilo o digoxina o ivabradina). Debido a que el inicio del tratamiento con Fingolimod está también asociado con una disminución de la frecuencia cardiaca, el uso concomitante de estos medicamentos durante el inicio del tratamiento con Fingolimod puede asociarse con bradicardia severa o bloqueo del corazón. Si se considera el tratamiento con Fingolimod, se deberá obtener asesoramiento de un cardiólogo respecto a la posibilidad de cambiar a medicamentos que no disminuyan la frecuencia cardiaca o un monitoreo adecuado para el inicio del tratamiento, que incluya el monitoreo continuo durante las 24 horas después de administrarse la primera dosis. Fingolimod es eliminado principalmente a través del citocromo P450 4F2 (CYP4F2) y posiblemente de otras isoenzimas CYP4F. Los estudios in vitro en hepatocitos indicaron que CYP3A4 puede contribuir al metabolismo de Fingolimod en el caso de una fuerte inducción del CYP3A4. Capacidad de Fingolimod y de Fingolimod-fosfato para inhibir el metabolismo de medicamentos concomitantes: Los estudios in vitro de inhibición que utilizan microsomas hepáticos humanos con sustratos metabólicos específicos indicaron que Fingolimod y Fingolimod-fosfato tienen poca capacidad, o ninguna en absoluto, para inhibir la actividad de las enzimas del CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11 [Fingolimod solo]). Así pues, es poco probable que Fingolimod y Fingolimod-fosfato reduzcan la depuración de fármacos que son sustratos metabólicos de las principales isoformas del CYP. Capacidad de Fingolimod y Fingolimod-fosfato para inducir su propio metabolismo y/o el metabolismo de medicamentos concomitantes: Se examinó el potencial del Fingolimod para inducir el mRNA del CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 y de la ABCB1 (P-gp) o la actividad del CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y del CYP4F2 en hepatocitos humanos primarios. Fingolimod no indujo el mRNA, ni la actividad de las diferentes enzimas del CYP y ni de la ABCB1 con respecto al control de vehículo. De modo que no cabe esperar ninguna inducción clínicamente importante de las enzimas estudiadas del CYP o de la ABCB1 (P- gp) por parte de Fingolimod a las concentraciones terapéuticas. Los experimentos in vitro no proporcionaron indicios de inducción de CYP por parte de Fingolimod-fosfato. Capacidad de Fingolimod y de Fingolimod-fosfato para inhibir el transporte activo de medicamentos concomitantes: En base a los datos in vitro, no se espera que Fingolimod o Fingolimod-fosfato inhiban la absorción de medicamentos concomitantes y/o de productos biológicos transportados por los transportadores de aniones orgánicos 1B1 y 1B3 (polipéptidos OATP1B1, OATP1B3), o el polipéptido taurocolato de sodio de co- transporte (NTCP). Tampoco se espera que inhiban la expulsión de medicamentos concomitantes y/o de productos biológicos transportados por la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), la bomba de secreción de sales biliares (BSEP) o la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2), o la P- glicoproteína (Pgp) a concentraciones terapéuticas. Anticonceptivos orales: La administración diaria de 0,5 mg de Fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) no alteró la exposición a estos últimos. La exposición a Fingolimod y a Fingolimod-fosfato concordaba con las registradas en estudios previos. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contienen otros progestágenos; sin embargo, no se espera que Fingolimod altere la exposición a los mismos. Ciclosporina: La farmacocinética de Fingolimod en dosis únicas permaneció invariable durante la coadministración de ciclosporina en el estado estacionario, y la farmacocinética de la ciclosporina en el estado estacionario tampoco se vio alterada por la administración de Fingolimod en dosis únicas o repetidas (durante 28 días). Estos datos indican que es improbable que Fingolimod vaya a reducir, o incrementar la depuración de algún fármaco que se elimine principalmente a través del CYP3A4, y es improbable que la inhibición de CYP3A4 reduzca la depuración de Fingolimod. La inhibición potente de los transportadores P-gp, MRP2 y OATP1B1 no afecta la disposición de Fingolimod. Ketoconazol: Los niveles en sangre de Fingolimod y Fingolimod-fosfato se incrementaron en 1,7 veces cuando se los utiliza con ketoconazol en forma concomitante. Los pacientes que utilizan Fingolimod y ketoconazol sistémico de forma concomitante deben ser monitoreados ya que el riesgo de reacciones adversas es mayor. Isoproterenol, atropina, atenolol y diltiazem: La administración concomitante de isoproterenol o de atropina no alteró la exposición al Fingolimod o al Fingolimod-fosfato administrado en dosis únicas. Asimismo, la farmacocinética de dosis únicas de Fingolimod y de Fingolimod-fosfato y la farmacocinética en el estado estacionario del atenolol y de diltiazem permanecieron invariables cuando los dos últimos fármacos se administraron con Fingolimod. Carbamazepina: La administración concomitante de carbamazepina (un inductor fuerte de la enzima CYP450) 600 mg dos veces al día en el estado estacionario, y una dosis única de 2 mg de Fingolimod, tuvieron un efecto débil en el AUC de Fingolimod y de Fingolimod-fosfato, disminuyendo ambos en un 40% aproximadamente. Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución. Otros inductores fuertes de la enzima CYP450, por ejemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan, pueden reducir el AUC de Fingolimod y de Fingolimod-fosfato. Se desconoce el impacto clínico de esta potencial disminución. Análisis farmacocinético poblacional de posibles interacciones farmacológicas: No existen pruebas de que fluoxetina y paroxetina (como inhibidores potentes del CYP2D6) afecten de forma significativa las concentraciones de Fingolimod o de Fingolimod-fosfato. Además, las sustancias de prescripción usual que se indican a continuación carecieron de efectos clínicamente importantes (≤20%) sobre las concentraciones de Fingolimod o de Fingolimod-fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina, corticoides y anticonceptivos orales. Pruebas de laboratorio: Dado que Fingolimod reduce el recuento de linfocitos en sangre mediante su redistribución entre órganos linfoides secundarios, no es posible utilizar el recuento de linfocitos de la sangre periférica para evaluar el estado de los subgrupos de linfocitos de un paciente tratado con Fingolimod. Las pruebas de laboratorio que exigen el uso de células mononucleares circulantes (linfocitos) requieren un volumen mayor de sangre a causa del menor número de linfocitos circulantes. Embarazo, lactancia, mujeres y hombres en edad reproductiva: Embarazo - Resumen de riesgos: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios sobre la función reproductora en ratas han demostrado que Fingolimod fue teratógeno a partir de dosis correspondientes al doble de la exposición que se alcanza en el ser humano con la dosis recomendada de 0,5 mg. Los estudios publicados en animales han revelado efectos tóxicos en la reproducción, como pérdidas fetales o defectos orgánicos, tronco arterioso notablemente persistente y comunicación interventricular. Además, el receptor afectado por Fingolimod (receptor de la esfingosina-1-fosfato) participa en la formación de vasos sanguíneos durante la embriogénesis. Debe evitarse el uso de Fingolimod en la mujer que está embarazada o que puede quedar embarazada, salvo si los posibles beneficios justifican el riesgo para el feto. El riesgo de anomalías congénitas en la población con esclerosis múltiple (EM) es similar al de la población general. En cuanto a los abortos espontáneos y las muertes fetales, el riesgo específico en la población con EM parece ser similar al de la población general de este país. Consideraciones clínicas: Parto: No se dispone de datos sobre los efectos de Fingolimod en el parto. Datos en el ser humano: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La proporción de malformaciones congénitas significativas es similar a la prevalencia en la población general. Datos en animales: El Fingolimod fue teratógeno en ratas cuando se administró en dosis de 0,1 mg/kg o mayores. Una dosis de 0,1 mg/kg en ratas corresponde al doble de la exposición que se alcanza en humanos con la dosis recomendada de 0,5 mg. Las malformaciones viscerales más frecuentes en los fetos fueron el tronco arterial persistente y defectos del tabique ventricular. Con dosis de 1 mg/kg o mayores se apreció un aumento de pérdidas post-implantacionales en las ratas, y con la dosis de 3 mg/kg hubo una disminución de fetos viables. El Fingolimod no fue teratógeno en conejos; no obstante, se observó una mayor mortalidad embriofetal con dosis de 1,5 mg/kg o mayores, así como una disminución de fetos viables y un retraso del crecimiento fetal con la dosis de 5 mg/kg. Una dosis de 1,5 mg/kg en conejos corresponde a la exposición que se alcanza en humanos con la dosis recomendada de 0,5 mg. Los datos disponibles no indican que Fingolimod se asocie a un mayor riesgo de toxicidad fetal mediada por el varón. En las ratas, la supervivencia de las crías de la primera generación (F1) se redujo en el período puerperal temprano cuando se administraron dosis que no eran tóxicas para la progenitora. Sin embargo, la administración de Fingolimod no afectó el peso corporal, ni el desarrollo, el comportamiento o la fecundidad de los animales de la generación F1. Lactancia: Resumen de riesgos: Fingolimod se excreta en la leche de los animales tratados durante la lactancia. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna. No se dispone de datos de los efectos de Fingolimod sobre el lactante ni sobre la producción de leche. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y al potencial de producir reacciones adversas serias al Fingolimod en lactantes, se debe tomar una decisión respecto a si discontinuar el amamantamiento o discontinuar el medicamento teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Mujeres y hombres en edad reproductiva: Anticoncepción: Antes de iniciar el tratamiento con Fingolimod, se debe comunicar a las mujeres en edad fértil sobre los riesgos serios para el feto y la necesidad de adoptar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Fingolimod. Después del tratamiento, el compuesto puede tardar hasta 2 meses aproximadamente en eliminarse del organismo, de modo que el riesgo para el feto puede persistir y es necesario adoptar métodos anticonceptivos durante este período. Infertilidad: Los datos de los estudios preclínicos publicados no indican que Fingolimod se asocie a un mayor riesgo de fertilidad reducida (subfertilidad).

Advertencias.

Infecciones: Un efecto farmacodinámico central de Fingolimod es la reducción dosis dependiente del recuento de linfocitos periféricos a un 20 -30% de los valores basales. Esto se debe al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfáticos. Antes de iniciar el tratamiento con Fingolimod, debe estar disponible un recuento sanguíneo completo reciente (dentro de un período de 6 meses previo al inicio de la terapia o después de la discontinuación del tratamiento previo). Los efectos de Fingolimod sobre el sistema inmune pueden incrementar el riesgo de infecciones, alguna de ellas serias e infecciones oportunistas. Deberá considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con Fingolimod si un paciente desarrolla una infección seria, y se evaluarán los riesgos y beneficios antes de reiniciar el tratamiento. El inicio del tratamiento con Fingolimod deberá ser demorado en pacientes con infecciones activas severas o crónicas hasta su resolución. Se deberán utilizar estrategias diagnósticas y terapéuticas efectivas en los pacientes con síntomas de infección durante el tratamiento. Debido a que la eliminación de Fingolimod puede tardar hasta dos meses después de la discontinuación definitiva del tratamiento, se deberá continuar el monitoreo para detectar signos de infección durante dicho período. Se deberá instruir a los pacientes que reciben Fingolimod para que informen los síntomas de infecciones a un médico, siendo las más frecuentemente observadas la bronquitis, el herpes zoster, la gripe, la sinusitis y la neumonía. Los pacientes con síntomas y signos de meningitis criptocóccica deberán someterse a una evaluación diagnóstica inmediata y en caso de que la meningitis criptocóccica sea diagnosticada, deberá iniciarse el tratamiento apropiado. Se deberá instruir a los pacientes que reciben Fingolimod para que informen los síntomas de infecciones a sus médicos tratantes. Si el paciente contrae una infección severa se debe considerar la posibilidad de discontinuar el tratamiento con Fingolimod, y antes de reanudarlo se deberán evaluar los riesgos y los beneficios. Antes de iniciar el tratamiento con Fingolimod debe hacerse una determinación de anticuerpos para el virus varicela zoster (VVZ) en los pacientes que no han padecido varicela o que no estén vacunados contra VVZ. Antes de iniciar el tratamiento con Fingolimod debe considerarse la vacunación de los pacientes sin anticuerpos contra la varicela, en quienes el inicio del tratamiento con Fingolimod debe ser aplazado 1 mes para permitir el efecto protector pleno de la vacunación. Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (

Conservación.

A temperatura ambiente hasta 30°C.

Sobredosificación.

Fingolimod puede inducir a la bradicardia. La disminución de la frecuencia cardiaca suele comenzar durante la hora siguiente a la administración de la primera dosis y alcanza su valor máximo en un plazo de 6 horas después de la administración. Ha habido informes de conducción auriculoventricular lenta con bloqueo AV completo, de carácter transitorio, que se resolvió de forma espontánea (véase "Advertencias", "Precauciones" y "Reacciones adversas"). En caso de sobredosis en un paciente que recibe Fingolimod por primera vez, es importante vigilar la aparición de signos y síntomas de bradicardia, lo cual puede incluir el monitoreo nocturno del paciente. Es necesario determinar periódicamente la frecuencia del pulso y la presión arterial y realizar electrocardiogramas (véase "Dosificación", "Advertencias" y "Precauciones"). Ni la diálisis ni la plasmaféresis eliminarán al Fingolimod del organismo de forma significativa. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666; Hospital Posadas (011) 4654-6648.

Presentación.

Envase conteniendo 28 cápsulas duras.