BIOBORZ®

BIOSIDUS

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico inhibidor de la proteína quinasa.

Composición.

Bioborz® contiene por comprimido 150 mg de erlotinib (como erlotinib clorhidrato), excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol, dióxido de titanio, c.s.

Farmacología.

Mecanismo de acción: Erlotinib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR, también conocido como HER1). Erlotinib inhibe potentemente la fosforilación intracelular del EGFR. El EGFR se expresa en la superficie de células normales y cancerosas. En modelos no clínicos, la inhibición de la fosfotirosina del EGFR da lugar a que la célula quede en fase de equilibrio y/o conduce a la muerte celular. Las mutaciones del EGFR pueden conducir a la activación constitutiva de rutas de señalización antiapoptóticas y de proliferación. La potente efectividad de erlotinib para bloquear la señal mediada por el EGFR en estos tumores con mutación positiva del EGFR, se atribuye a la estrecha unión de erlotinib al lugar de unión del ATP en el dominio quinasa mutado del EGFR. Debido al bloqueo de la cascada de señales por debajo del receptor, se detiene la proliferación celular y se induce la muerte celular a través de la ruta intrínseca de apoptosis. Se ha observado regresión tumoral en modelos de ratones con marcada expresión de mutaciones activadoras del EGFR. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración oral, los niveles plasmáticos máximos de erlotinib se obtienen a las 4 horas, aproximadamente, tras dicha administración. En un ensayo con voluntarios sanos se pudo estimar que la biodisponibilidad absoluta es del 59%. La exposición tras una dosis oral puede verse incrementada por los alimentos. Distribución: Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 litros y se distribuye dentro del tejido tumoral en humanos. La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente de un 95%. Erlotinib se une a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida alfa1. Biotransformación: En humanos, erlotinib se metaboliza en el hígado por los citocromos hepáticos, principalmente por el CYP3A4 y en menor medida por el CYP1A2. También contribuye potencialmente al aclaramiento metabólico de erlotinib el metabolismo extrahepático por el CYP3A4 en el intestino, por el CYP1A1 en pulmones y por el CYP1B1 en tejido tumoral. Se han identificado tres rutas metabólicas principales: 1) O-demetilación de cualquiera de las cadenas laterales o de ambas, seguida de la oxidación de los ácidos carboxílicos; 2) oxidación del grupo acetileno, seguida del hidrólisis del ácido aril carboxílico y 3) hidroxilación aromática del grupo fenil-acetileno. Los metabolitos principales de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, producidos por la O-demetilación de cualquiera de las cadenas laterales, tuvieron una potencia comparable a erlotinib en ensayos no-clínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Estos metabolitos están presentes en el plasma a niveles < 10% de erlotinib y muestran una farmacocinética similar a la de erlotinib. Eliminación: Erlotinib se excreta predominantemente por las heces en forma de metabolitos ( > 90%) y una pequeña cantidad de una dosis oral se elimina por vía renal (aproximadamente el 9%). Menos del 2% de la dosis administrada oralmente se excreta como sustancia sin alterar. El aclaramiento aparente medio es de 4,47 l/hora con una mediana de semivida de 36,2 horas. Por lo tanto, el tiempo en alcanzar la concentración plasmática en equilibrio se espera que sea de 7-8 días aproximadamente. Farmacocinética en poblaciones especiales: En base a los análisis farmacocinéticos poblacionales, no se ha observado relación clínicamente significativa entre el aclaramiento aparente predicho y la edad, peso, sexo y raza del paciente. Los factores de los pacientes que se correlacionaban con la farmacocinética de erlotinib fueron la bilirrubina total sérica, la glicoproteína ácida alfa1 y fumar en la actualidad. Las concentraciones séricas elevadas de bilirrubina total y las concentraciones de glicoproteína ácida alfa1 se asociaron con una reducción del aclaramiento de erlotinib. No está clara la relevancia clínica de estas diferencias. Fumadores: Los fumadores tuvieron un índice incrementado de aclaramiento de erlotinib. La media geométrica de la Cmáx fue 1056 ng/mL en no fumadores y 689 ng/mL en fumadores con una proporción media de fumadores versus no fumadores del 65,2%. La media geométrica del C0-inf fue 18726 ng•h/mL en los no fumadores y 6718 ng•h/mL en los fumadores con una proporción media del 35.9%. La media geométrica de la C24h fue 288 ng/mL en no fumadores y 34.8 ng/mL en fumadores con una proporción media del 12,1%. En base a los resultados de estudios farmacocinéticos, se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar mientras estén en tratamiento con Bioborz® ya que de lo contrario, las concentraciones plasmáticas podrían verse reducidas. Opioides: En base a los análisis farmacocinéticos poblacionales, la presencia de un opioide incrementó la exposición alrededor de un 11%. Población pediátrica: no se han realizado estudios específicos en pacientes pediátricos. Población anciana: no se han realizado estudios específicos en pacientes ancianos. Insuficiencia hepática: Erlotinib se aclara principalmente en el hígado. En pacientes con tumores sólidos y con insuficiencia hepática moderada (valor Child-Pugh 7- 9) la media geométrica del AUC y la Cmáx de erlotinib fue 27000 ng•h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300 ng•h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con buena función hepática incluyendo pacientes con cáncer de hígado primario o metástasis hepáticas. Aunque la Cmáx fue más baja de forma estadísticamente significativa en pacientes con insuficiencia hepática moderada, se consideró que esta diferencia no era clínicamente relevante. No hay datos disponibles respecto a la influencia de la disfunción hepática grave en la farmacocinética de erlotinib. En análisis farmacocinéticos poblacionales, el aumento de las concentraciones séricas de la bilirrubina total se asoció con un índice de aclaramiento de erlotinib más lento. Insuficiencia renal: Erlotinib y sus metabolitos no se excretan significativamente vía renal ya que menos del 9% de una dosis única es excretada en la orina. En análisis farmacocinéticos poblacionales, no se observó una relación significativa entre el aclaramiento de erlotinib y el aclaramiento de creatinina, pero no hay datos disponibles en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Indicaciones.

Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM): Bioborz® está indicado en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR. Bioborz® también está indicado en monoterapia como tratamiento de mantenimiento en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, con enfermedad estable, tras 4 ciclos de quimioterapia estándar de primera línea, basada en compuestos de platino. Bioborz® también está indicado en el tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico tras fallo, al menos, a un tratamiento quimioterápico anterior. Se deberían considerar los factores asociados con el aumento de la supervivencia cuando se prescriba erlotinib. No se ha demostrado beneficio en la supervivencia u otros efectos clínicamente relevantes del tratamiento en pacientes con tumores que no expresen el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) IHQ negativa.

Dosificación.

El tratamiento con Bioborz® debe ser supervisado por un especialista con experiencia en el empleo de terapias anti-cancerosas. Pacientes con Cáncer de Pulmón No Microcítico: Se debe llevar a cabo el test de la mutación de EGFR antes de iniciar el tratamiento con Bioborz® en pacientes con CPNM avanzado o metastásico, que no han sido tratados previamente con quimioterapia. La dosis diaria recomendada de Bioborz® es 150 mg administrada al menos una hora antes o dos después de la ingestión de alimentos. Pacientes con insuficiencia hepática: Erlotinib se elimina por metabolismo hepático y excreción biliar. Aunque la exposición a erlotinib fue similar en pacientes con insuficiencia hepática moderada (valor Child-Pugh 7-9) en comparación con la de pacientes con buena función hepática, deberá tenerse precaución cuando se administre Bioborz® a pacientes con insuficiencia hepática. Si aparecen reacciones adversas graves, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir la administración de Bioborz®. La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en pacientes con disfunción hepática grave (AST/SGOT y ALT/SGPT > 5x ULN). No se recomienda usar Bioborz® en pacientes con disfunción hepática grave. Pacientes con insuficiencia renal: La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal (concentración sérica de creatinina > 1,5 veces el límite superior normal). En base a los datos farmacocinéticos, no parece necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal media o moderada. No se recomienda el uso de Bioborz® en pacientes con insuficiencia renal grave. Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia de erlotinib en pacientes menores de 18 años. No está recomendado el uso de Bioborz® en pacientes pediátricos. Fumadores: Se ha demostrado que fumar cigarrillos reduce la exposición a erlotinib en un 50-60%. La dosis máxima tolerada de Bioborz® en pacientes fumadores activos con CPNM fue de 300 mg. No se ha establecido la eficacia y seguridad a largo plazo de dosis mayores a las dosis iniciales recomendadas en pacientes que continúan fumando cigarrillos. Por lo tanto se debe recomendar a los fumadores activos que dejen de fumar ya que las concentraciones plasmáticas de erlotinib en fumadores se reducen respecto a las que presentan los no fumadores.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a erlotinib o a alguno de los excipientes. Embarazo.

Reacciones adversas.

Cáncer de pulmón no microcítico (Bioborz® administrado en monoterapia): Las reacciones adversas al medicamento observadas más frecuentemente fueron rash y diarrea. La mayoría fueron de gravedad grado medio y no necesitaron intervención. Se observaron rash y diarrea en pacientes tratados con erlotinib. Generalmente, la aparición de rash se manifiesta en forma de una erupción eritematosa y papulopustular leve o moderada, que puede producirse o empeorar en las zonas expuestas al sol. Sería aconsejable que los pacientes expuestos al sol usen ropa para protegerse y/o protección solar (por ejemplo que contenga minerales). Los efectos adversos que se pueden dar muy frecuentemente (es decir, se dan en más de 1 de cada 10 pacientes) son: sarpullido y diarrea, así como picores, sequedad de piel, pérdida de pelo, irritación de los ojos debido a conjuntivitis/queratoconjuntivitis, pérdida de apetito, pérdida de peso, náuseas, vómitos, irritación de la boca, dolor de estómago, indigestión, flatulencia, cansancio, fiebre, escalofríos, dificultad para respirar, tos, infección, dolor de cabeza, sensibilidad de la piel alterada o parálisis en las extremidades, depresión y resultados anormales en los análisis de sangre realizados para comprobar la función del hígado. La diarrea grave o persistente puede hacer que se disminuya el potasio en sangre y que falle el riñón, especialmente si usted esta siendo tratado con otros tratamientos quimioterápicos al mismo tiempo. Los efectos adversos que se pueden dar frecuentemente (se dan en menos de 1 de cada 10 pacientes) son: hemorragias en el estómago o en el intestino y sangrado de nariz e irritación de los ojos debido a queratitis. Se puede dar un efecto adverso poco frecuente (se dan en menos de 1 de cada 100 pacientes) que es una forma rara de irritación de los pulmones llamada enfermedad pulmonar intersticial, la cual puede también estar relacionada con el avance natural de su enfermedad y, en algunos casos, puede ser mortal. Resumen de Reacciones Adversas por grupo de frecuencia y por sistema corporal: Muy frecuente (≥1/10). Frecuente (≥1/100 a < 1/10). Poco frecuente (≥1/1000 a < 1/100). Raros (≥1/10000 a < 1/1000). Muy raros ( < 1/10000). Trastornos oculares: Frecuentes: Queratitis. Conjuntivitis. Poco frecuentes: Cambios en las pestañas. Muy raros: Perforación de la córnea. Ulceración de la córnea. Uveítis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Epistaxis. Enfermedad pulmonar intersticial grave (EPI). Trastornos gastrointestinales: Muy frecuente: Diarrea. Frecuente: Hemorragias gastrointestinales. Poco frecuente: Perforación gastrointestinal. Trastornos hepatobiliares: Muy frecuente: Anormalidades en la función hepática. Raro: Fallo hepático. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Frecuente: Alopecia. Piel seca. Paroniquia. Foliculitis. Acné/Dermatitis acneiforme. Grietas en la piel. Poco frecuente: Hirsutismo. Cambios en las cejas. Uñas quebradizas y sueltas. Reacciones cutáneas leves como hiperpigmentación: Raro: Síndrome Eritro-disestesia palmo-plantar. Muy raro: Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica. Datos preclínicos sobre seguridad: Los efectos debidos a dosis crónicas observados en al menos una especie animal o estudio incluyeron efectos en la córnea (atrofia, ulceración), piel (degeneración folicular e inflamación, enrojecimiento y alopecia), ovarios (atrofia), hígado (necrosis hepática), riñón (necrosis papilar renal y dilatación tubular), y tracto gastrointestinal (vaciado gástrico retardado y diarrea). Los parámetros de las células rojas sanguíneas disminuyeron y las células blancas sanguíneas, principalmente neutrófilos, aumentaron. Hubo aumentos en ALT, AST y bilirrubina relacionados con el tratamiento. Estos hallazgos se observaron para exposiciones muy por debajo de exposiciones clínicamente relevantes. En base al mecanismo de acción, erlotinib puede ser potencialmente teratógeno. Los datos obtenidos en pruebas de toxicidad reproductiva realizadas a ratas y conejos a dosis cercanas a la dosis máxima tolerada y/o maternalmente tóxicas mostraron toxicidad reproductiva (embriotoxicidad en ratas, reabsorción del embrión y toxicidad fetal en conejos) y de desarrollo (disminución en el crecimiento de las crías y en la supervivencia en ratas) pero no resultó teratogénico y no dañó la fertilidad. Estos hallazgos fueron observados a exposiciones clínicamente relevantes. El resultado de estudios de genotoxicidad convencionales con erlotinib fue negativo. Los resultados de carcinogenicidad realizados con erlotinib durante dos años en ratas y ratones expuestos hasta dosis superiores a la exposición terapéutica en humanos (hasta 2 veces y 10 veces más altas, respectivamente, basado en la Cmáx y/o AUC) fueron negativos. En ratas se ha observado una reacción fototóxica media en la piel tras irradiación UV.

Advertencias.

Advertencias: Casos raros de neuropatía intersticial (ILD) algunos con desenlace fatal han sido reportados en pacientes tratados con Erlotinib por cáncer pulmonar a células no pequeñas. Dentro de estos episodios se incluyen neumonitis, neumonitis por radiación, por hipersensibilidad, neumonía intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de insuficiencia respiratorio aguda e infiltración pulmonar. En los casos de cáncer pulmonar, los episodios de iLD se asociaban a factores que confundían el diagnóstico tal con quimioterapia anterior o concomitante, radioterapia previa, neuropatía del parénquima pulmonar preexistente, neuropatía metastásica o infecciones pulmonares. En el caso que se produzca la aparición de nuevos síntomas respiratorios agudos o el mejoramiento inexplicable de estos síntomas, tales como disnea, tos y fiebre se debe interrumpir el tratamiento hasta que se defina el diagnóstico con precisión. De diagnosticarse una neumopatía intersticial debe suspenderse la administración de este medicamento. Evaluación del estado mutacional del EGFR: Cuando se evalúa el estado mutacional del EGFR de un paciente, es importante elegir una metodología validada y robusta para evitar la obtención de falsos negativos o falsos positivos. Fumadores: Se deberá recomendar a los fumadores dejar de fumar ya que las concentraciones plasmáticas de erlotinib se reducen en fumadores en comparación con no fumadores. Es probable que el grado de reducción sea clínicamente significativo. Enfermedad pulmonar intersticial: Se han observado casos poco frecuentes de reacciones semejantes a enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo fallecimientos, en pacientes que fueron tratados con Erlotinib para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Los diagnósticos realizados en los pacientes en los que hubo sospecha de que tuvieran reacciones semejantes a EPI incluyeron: neumonitis, neumonitis causada por radiación, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS), alveolitis e infiltración pulmonar. Los síntomas se presentaron en un intervalo que fue desde unos pocos días tras iniciar la terapia con erlotinib hasta varios meses desde el inicio de ésta. Se dieron frecuentemente factores que pudieron contribuir o confundir el diagnóstico como pueden ser la quimioterapia concomitante o previa, radioterapia previa, enfermedad parenquimal pulmonar preexistente, enfermedad pulmonar metastásica o infecciones pulmonares. Se observó una mayor incidencia de EPI entre los pacientes de origen japonés (aproximadamente el 5% con una tasa de mortalidad del 1,5%). En pacientes que presenten un comienzo agudo de síntomas pulmonares inexplicables, nuevos y/o progresivos, tales como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir la terapia hasta que se realice una evaluación diagnóstica. Los pacientes tratados con erlotinib y gemcitabina en combinación deberían ser monitorizados cuidadosamente por la posibilidad de desarrollar toxicidad semejante a Enfermedad pulmonar intersticial: Si se diagnostica, se debe suspender el tratamiento e iniciar el tratamiento apropiado necesario. Diarrea, deshidratación, desequilibrio hidroelectrolítico e insuficiencia renal: Se ha observado diarrea (incluyendo casos muy raros con resultado de muerte) en aproximadamente el 50% de los pacientes en tratamiento con Bioborz®. La diarrea moderada o grave debe ser tratada con, por ejemplo, loperamida. En algunos casos, puede ser necesaria una reducción de la dosis. En el caso de presentarse diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos asociados a deshidratación, el tratamiento con Bioborz® debe ser interrumpido y deben tomarse las medidas apropiadas para tratar la deshidratación. En raros casos, se ha observado hipopotasemia y fallo renal (incluidos fallecimientos). Algunos casos fueron secundarios a deshidratación grave debida a diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que otros fueron confundidos con la quimioterapia concomitante. La terapia con Bioborz® deberá interrumpirse y se deberán adoptar medidas apropiadas para rehidratar por vía intravenosa a los pacientes en muchos casos de diarrea grave o persistente, o en casos que provoquen deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo agravantes (especialmente quimioterapia y otra medicación concomitante, síntomas o enfermedades u otras situaciones que pudieran predisponer, incluyendo la edad avanzada). Además, en los pacientes con riesgo de deshidratación, se deberá monitorizar la función renal y la determinación de electrolitos en suero, incluyendo el potasio. Hepatitis, fallo hepático: Durante el uso de erlotinib se han notificado casos raros de fallo hepático (incluidos fallecimientos). Entre los factores de confusión se ha incluido la existencia previa de enfermedad hepática o medicación concomitante hepatotóxica. Por lo tanto, en estos pacientes se debe considerar la realización de un examen de la función hepática de forma periódica. El tratamiento con Bioborz® debe interrumpirse si hay cambios graves en la función hepática. No se recomienda el uso de Bioborz® en pacientes con disfunción hepática grave. Perforación gastrointestinal: Se ha observado con poca frecuencia que los pacientes en tratamiento con erlotinib tienen un mayor riesgo de aparición de perforación gastrointestinal (incluyendo algunos casos con resultado de muerte). El riesgo es mayor en, los pacientes que reciben de forma concomitante agentes antiangiogénicos, corticosteroides, AINEs y/o quimioterapia basada en taxanos, o que tengan antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. El tratamiento con Bioborz® debe suspenderse permanentemente en aquellos pacientes en los que aparezca perforación gastrointestinal. Trastornos vesiculares y exfoliativos de la piel: Se han notificado casos de alteraciones vesiculares, ampollosas y exfoliativas en la piel, incluyendo casos muy raros indicativos del síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron mortales. El tratamiento con Bioborz® debe interrumpirse o suspenderse si en el paciente aparecen vesículas, ampollas o exfoliación de carácter grave. Los pacientes con trastornos vesiculares y exfoliativos de la piel, se deben hacer la prueba de infecciones de la piel y ser tratados de acuerdo con las directrices locales. Trastornos oculares: Los pacientes que presenten signos y síntomas indicadores de queratitis, como una agudización o empeoramiento de: inflamación ocular, lagrimeo, fotosensibilidad ocular, visión borrosa, dolor ocular y/o ojos enrojecidos, deben ser remitidos inmediatamente a un especialista en oftalmología. Si el diagnóstico de queratitis ulcerativa se confirma, el tratamiento con erlotinib debe ser interrumpido o suspendido. Si se diagnostica queratitis, se deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos de continuar con el tratamiento. Bioborz® debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerativa u ojo seco grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para la queratitis y ulceración. Durante el uso de erlotinib se han notificado casos muy raros de ulceración o perforación de la córnea.

Interacciones.

Los inductores potentes del citocromo CYP3A4 pueden reducir la eficacia de erlotinib mientras que los inhibidores potentes del CYP3A4 pueden producir un aumento de la toxicidad. Debe evitarse el tratamiento concomitante con estos tipos de agentes. Otras formas de interacción: Erlotinib se caracteriza por una disminución de su solubilidad a un pH superior a 5. Los medicamentos que modifican el pH del tracto gastrointestinal (GI) superior, como los inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2 y antiácidos, pueden alterar la solubilidad de erlotinib y por lo tanto, su biodisponibilidad. No es probable que un aumento de la dosis de Bioborz® cuando se co-administre con tales agentes compense la pérdida de exposición. Deberá evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Se desconocen los efectos de la administración concomitante de erlotinib con antagonistas H2 y antiácidos; no obstante, es probable que se reduzca su biodisponibilidad. Por consiguiente, deberá evitarse la administración concomitante de estas combinaciones. Si se considera necesario el uso de antiácidos durante el tratamiento con Bioborz®, deberían tomarse al menos 4 horas antes ó 2 horas después de la dosis diaria de Bioborz®. Intolerancia a la Lactosa: Los comprimidos contienen lactosa y no deben ser administrados a pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Erlotinib y otros sustratos del CYP: Erlotinib es un inhibidor potente del citocromo CYP1A1 y un inhibidor moderado del CYP3A4 y CYP2C8, y es también un inhibidor fuerte de la glucuronidación por UGT1A1 in vitro. Se desconoce la relevancia fisiológica de la fuerte inhibición del CYP1A1 debido a que la expresión de CYP1A1 es muy limitada en tejidos humanos. Ciprofloxacina: Cuando erlotinib se coadministró con ciprofloxacina, un inhibidor moderado del CYP1A2, la exposición a erlotinib [AUC] aumentó significativamente un 39%, aunque no produjo ningún cambio estadísticamente significativo en Cmáx. Del mismo modo, la exposición al metabolito activo aumentó alrededor de un 60% y un 48% para AUC y Cmáx, respectivamente. No se ha determinado la relevancia clínica de este aumento. Debe tenerse precaución cuando ciprofloxacina o inhibidores potentes del CYP1A2 (por ej. fluvoxamina) se combinen con erlotinib. Si se observan reacciones adversas relacionadas con erlotinib, la dosis de erlotinib puede reducirse. Sustratos prototípicos del CYP3A4: El tratamiento previo o la co-administración de erlotinib no altera el aclaramiento de midazolam y eritromicina, sustratos prototípicos del CYP3A4, pero parece que disminuyó la biodisponibilidad oral del midazolam hasta el 24%. Erlotinib no afecta la farmacocinética de paclitaxel, sustrato del CYP3A4/2C8, al ser administrado concomitantemente. Por tanto, las interacciones significativas con el aclaramiento de otros sustratos del CYP3A4 son improbables. La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratos de UGT1A1 y que sólo se eliminan por esta vía. Los pacientes con bajos niveles de expresión de UGT1A1 o alteraciones genéticas de la glucuronidación (por ej. enfermedad de Gilbert) pueden tener un aumento de la concentración de bilirrubina en suero y deben ser tratados con precaución. En humanos, erlotinib es metabolizado en el hígado por los citocromos hepáticos, principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP1A2. También contribuye potencialmente al aclaramiento metabólico de erlotinib, el metabolismo extrahepático por CYP3A4 en el intestino, CYP1A1 en pulmones y CYP1B1 en tejido tumoral. Pueden darse interacciones potenciales con sustancias activas que se metabolicen por esas enzimas o sean inhibidores o inductores de dichas enzimas. Inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4: Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 disminuyen el metabolismo de erlotinib y aumentan la concentración plasmática de erlotinib. El uso concomitante de erlotinib con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, conduce a un aumento de la exposición a erlotinib. Debe tenerse precaución cuando se combine erlotinib con un inhibidor potente del CYP3A4, como por ej. antifúngicos azoles (como ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina o claritromicina. Si es necesario se deberá reducir la dosis de erlotinib, particularmente si se observa toxicidad. Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo de erlotinib y disminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de erlotinib. El uso concomitante de erlotinib y rifamicina, un inductor potente del CYP3A4, produce una disminución de la mediana del AUC de erlotinib. Por lo tanto, debe evitarse la coadministración de Bioborz® con inductores del CYP3A4. Se debe considerar un aumento en la dosis hasta 300 mg en pacientes que requieren tratamiento concomitante de erlotinib con inductores potentes del CYP3A4 tales como rifampicina, siempre que su seguridad sea monitorizada estrechamente (incluyendo la función renal y hepática y los electrolitos séricos), y si ésta se tolera bien durante más de dos semanas, se podría considerar un aumento a 450 mg con una monitorización estrecha de seguridad. También puede darse una exposición reducida con otros inductores como por ej. fenitoína, carbamazepina, barbitúricos o Hipérico (Hypericum perforatum, hierba de San Juan). Debe tenerse precaución cuando estas sustancias activas se combinen con erlotinib. Cuando sea posible, se deben considerar tratamientos alternativos evitando los inductores potentes de la actividad del CYP3A4. Erlotinib y anticoagulantes derivados de la cumarina: En pacientes tratados con erlotinib se han notificado casos de interacción con anticoagulantes derivados de la cumarina, incluyendo la warfarina, que produjeron aumentos en la Razón Internacional Normalizada (RIN) y hemorragias, que en algunos casos fueron mortales. Los pacientes a los que se les administre anticoagulantes derivados de la cumarina deben ser monitorizados regularmente para detectar cualquier cambio en el tiempo de protrombina o en el INR. Erlotinib y estatinas: La combinación de Bioborz® y una estatina puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis, que fue observada de forma rara. Erlotinib y fumadores: Los resultados de un estudio de interacción farmacocinética indicaron que existe una reducción significativa en el AUC0-inf, Cmáx y en la concentración plasmática a las 24 horas de 2,8, 1,5 y 9 veces, respectivamente, tras la administración de Bioborz® en fumadores en comparación con no fumadores. Por tanto, se debería aconsejar a los pacientes fumadores que dejen de fumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con Bioborz®, puesto que, de lo contrario, la concentración plasmática de erlotinib será más reducida. El efecto clínico de la disminución de dicha exposición no ha sido evaluado de forma determinante pero es probable que sea clínicamente significativo. Erlotinib e inhibidores de la P-glicoproteína: Erlotinib es sustrato de la P-glicoproteína (transportador de sustancias activas). La administración concomitante de inhibidores de la P-glicoproteína, como p. ej. ciclosporina y verapamilo, puede producir una alteración en la distribución y/o eliminación de erlotinib. No se ha establecido las consecuencias de esta interacción para, p. ej., la toxicidad a nivel del SNC. Deberá tenerse precaución en dichas situaciones. Erlotinib y medicamentos que alteran el pH: Erlotinib se caracteriza por una disminución de su solubilidad a un pH superior a 5. Los medicamentos que alteran el pH del tracto gastrointestinal (GI) superior pueden alterar la solubilidad de erlotinib y por lo tanto su biodisponibilidad. La coadministración de erlotinib con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones (IBP), disminuyó la exposición [AUC] y la concentración máxima (Cmáx) de erlotinib. No hubo cambio alguno del Tmáx o de la vida media. La administración concomitante de Erlotinib con 300 mg de ranitidina, un antagonista de los receptores H2, disminuye la exposición de erlotinib [AUC] y las concentraciones máximas [Cmáx]. No es probable que un aumento de la dosis de Erlotinib cuando se coadministre con tales agentes compense esta pérdida de exposición. No se ha investigado el efecto de antiácidos sobre la absorción de erlotinib pero la absorción puede verse afectada produciendo una disminución de los niveles plasmáticos. En resumen, deberá evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Si se considera necesario el uso de antiácidos durante el tratamiento con Bioborz®, deberían tomarse al menos 4 horas antes ó 2 horas después de la dosis diaria de Bioborz®. Si se considera necesario el uso de ranitidina, ésta debe administrarse de forma escalonada, es decir, se debe tomar Bioborz® al menos 2 horas antes ó 10 horas después de la dosis de ranitidina. Erlotinib y Carboplatino/Paclitaxel: Erlotinib incrementa las concentraciones de platino. Aunque es estadísticamente significativa, la magnitud de esta diferencia no se considera que sea clínicamente relevante. En la práctica clínica puede haber otros factores que produzcan un aumento en la exposición al carboplatino como el trastorno renal. No hubo efectos significativos de carboplatino o placlitaxel en la farmacocinética de erlotinib. Erlotinib y Capecitabina: Capecitabina puede incrementar la concentración de erlotinib. Al administrar erlotinib en combinación con capecitabina, se produjo un aumento estadísticamente significativo en la AUC de erlotinib y un aumento incierto en la Cmáx en comparación con los valores observados en otro estudio en el cual se administró erlotinib como único agente. No hubo efectos significativos de erlotinib en la farmacocinética de capecitabina. Erlotinib e inhibidores del proteasoma: Por su mecanismo de acción, los inhibidores del proteasoma, incluyendo el bortezomib pueden influir en el efecto de los inhibidores del EGFR, incluyendo el erlotinib. Esta influencia se apoya en datos clínicos limitados y en estudios preclínicos que muestran la degradación del EGFR mediante el proteasoma. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No hay datos relativos al uso de erlotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad o parto anormal. Sin embargo, no se puede excluir un efecto adverso en el embarazo, ya que los estudios llevados a cabo en ratas y conejos han mostrado un incremento de la letalidad embrio-fetal. El riesgo potencial en humanos se desconoce. Mujeres en edad fértil: Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con Bioborz®. Deberán emplearse métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante al menos las 2 semanas siguientes a su terminación. Sólo se continuará el tratamiento en mujeres embarazadas si el beneficio potencial para la madre supera al riesgo para el feto. Lactancia: Se desconoce si erlotinib se excreta en la leche humana. Se debe desaconsejar a las madres la lactancia materna mientras sean tratadas con Bioborz® por el daño potencial que se pueda causar al niño. Fertilidad: Los estudios en animales no han mostrado evidencia de alteración de la fertilidad. Sin embargo, no se puede excluir un efecto adverso en la fertilidad, ya que los estudios con animales han mostrado efectos sobre los parámetros reproductivos. No se conoce el riesgo potencial en humanos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, no hay asociación entre erlotinib y la alteración de la habilidad mental.

Conservación.

Conservar entre 15°C y 30 °C en su estuche original. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el embalaje.

Sobredosificación.

Síntomas: Se han administrado dosis orales únicas de Erlotinib de hasta 1.000 mg en sujetos sanos y hasta 1.600 mg en pacientes con cáncer y éstas se toleraron bien. Las dosis repetidas de 200 mg dos veces al día administradas a sujetos sanos fueron mal toleradas tras sólo unos pocos días de tratamiento. En base a los datos derivados de estos ensayos, por encima de la dosis recomendada podrían darse reacciones adversas graves tales como diarrea, rash y un posible aumento de la actividad de las aminotransferasas hepáticas. Tratamiento: En caso de que exista sospecha de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con Bioborz® e iniciar un tratamiento sintomático. Ante la eventualidad de una sobredosificación accidental, de inmediato concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: Tel. (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: Tel. (011) 4654-6648 / 4658-7777 - 0800-333-0160. Comunicación de efectos adversos Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha que está disponible en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde 0800-333-1234. Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Presentación.

Envases con 30 comprimidos recubiertos.

Revisión.

Marzo 2015.

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