BILETAN^® FORTE

GADOR

Antioxidante. Fármaco destinado al tratamiento de afecciones del tracto alimentario y metabolismo.

Composición.

Cada gragea de BILETAN^® contiene: Acido tióctico 25 mg. Excipientes: Cellactosa, Dioxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, Azúcar, Croscarmelosa sódica, Eritrosina, Polietilenglicol 6000, Amaranto, Povidona, Talco, Celulosa microcristalina, Dióxido de titanio, Hidroxipropilmetilcelulosa, Opaglos GS-2-0700¹⁾ c.s. ¹⁾ Compuesto por: Etanol/Metanol, Goma laca, Cera carnauba, Cera blanca. Cada comprimido revestido de BILETAN^® FORTE contiene: Acido tióctico 50 mg. Excipientes: Cellactosa, Dioxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, Croscarmelosa sódica, Almidón de maíz, Rojo de cochinilla, Amarillo de quinoleina, Opadry YS-1 blanco¹⁾, Polietilglicol 6000, Opaglos AG-7350²⁾ c.s. Compuesto por: Hidroxipropilmetilcelulosa, Dióxido de titanio, Polisorbato 80, Polietilenglicol 400. Compuesto por: Agua purificada, Cera carnauba, Cera de abejas, Polisorbato 20, Ácido sórbico. Cada comprimido recubierto de BILETAN^® FORTE 200 contiene: Acido tióctico 200 mg. Excipientes: Dióxido de silicio coloidal, Lactosa monohidrato, Estearato de magnesio vegetal, Croscarmelosa sódica, Almidón de maíz, Hidroxipropilmetilcelulosa, Celulosa microcristalina, Óxido de hierro rojo, Opadry YS 1-7003 blanco, Opaglos GS-2-0700 c.s.

Farmacología.

El ácido tióctico (ácido a-lipoico; -LA) es un cofactor esencial en los complejos multienzimáticos mitocondriales que catalizan la decarboxilación oxidativa de a-cetoácidos tales como piruvato, a-cetoglutarato y a-cetoácidos de cadena ramificada. El ácido tióctico (ácido a-lipoico) y su forma reducida, el ácido dihidrolipoico (DHLA), conforman principalmente un par redox ácido que actúa como un poderoso antioxidante lipofílico y barredor de los radicales libres que participan en el daño celular y tisular de los órganos comprometidos, tal como puede observarse en afecciones como intoxicaciones, trastornos hepáticos de etiología diversa, y cualquier afección que genere daño celular inducido por radicales libres. En la diabetes mellitus, la actividad de las enzimas piruvato deshidrogenasa y a-cetoglutarato deshidrogenasa que regulan la oxidación de la glucosa, se encuentra reducida. La administración de ácido tióctico (ácido a-lipoico) mejora la actividad de dichas enzimas, estimulando la oxidación de la glucosa. Además, modifica el flujo capilar del músculo esquelético al mejorar la función endotelial por medio de la regeneración de la vitamina E y por si mismo, aumentando la liberación de sustrato al músculo. El ácido tióctico (ácido a-lipoico) redujo los niveles de glucemia durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Estudios controlados muestran que es un fármaco efectivo para el tratamiento de la polineuropatía diabética, especialmente del dolor y de las parestesias, incrementando la microcirculación sanguínea endoneural y reduciendo el estrés oxidativo.

Farmacocinética.

El ácido tióctico (ácido a-lipoico) consiste en una mezcla racémica de sus 2 enantiomeros R(+) y S(-) -a-LA.
Es absorbida rápidamente cuando es administrada por vía oral. Su biodisponibilidad por esta vía es aproximadamente del 30%. Presenta un efecto inactivador de primer paso hepático. La presencia de alimentos disminuye su biodisponibilidad. Su concentración plasmática pico se produce a los 40 minutos de su administración por vía oral. Su volumen aparente de distribución es aproximadamente de 400 ml/kg. El área bajo la curva (ABC) es de aproximadamente 0,40 mcg/hora/ml. Su vida media de eliminación es de aproximadamente 40 minutos. Se elimina por biotransformación hepática. Su excreción es renal, siendo un pequeño porcentaje excretado sin modificar. Su principal metabolito es el S-metil-dihidro-bisnor-LA. Su eliminación depende del flujo plasmático hepático. No se acumula durante su administración por períodos prolongados. No induce ni inhibe a las enzimas hepáticas. El vaciado gástrico prolongado en la diabetes mellitus no afecta en forma sustancial la velocidad y la extensión de la absorción del ácido tióctico (ácido a-lipoico). La neuropatía autónoma gastrointestinal concomitante no requiere ajustes de la dosis. El ácido tióctico (ácido a-lipoico) no deteriora las funciónes hepática y renal. Por el contrario las mismas pueden mejorar cuando se hallan alteradas por estrés oxidativo. En caso de disfunción importante, la posología deberá adecuarse al cuadro clínico.

Indicaciones.

Trastornos de la sensibilidad debido a polineuropatía diabética. Fármaco destinado al tratamiento de afecciones del tracto alimentario y metabolismo.

Dosificación.

La dosis depende del cuadro clínico y criterio del médico. Dosis mínima: 25 mg/día. Dosis máxima: 1200 mg/día. Ingerir la dosis a administrar, en una o dos tomas, sin masticar, con un poco de líquido (preferentemente agua), media hora antes de cualquier ingesta. En polineuropatía diabética como posología orientativa se recomienda de 200 mg a 600 mg diarios.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes.

Reacciones adversas.

Ocasionalmente se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad como erupciones de la piel, urticaria, prurito, rash cutáneo, eczema. Trastornos gastrointestinales como náuseas, anorexia, y pérdida temporal del sentido del gusto, se pueden presentar raramente. Vómitos, dolor abdominal y diarrea se pueden presentar aisladamente, al igual que los descensos en el nivel de glucemia y los síntomas de hipoglucemia como mareos, sudoración, cefalea, alteraciones visuales.

Precauciones.

Controlar la glucemia antes y durante el tratamiento, pues podría eventualmente ocurrir un descenso de la misma. Interacciones con otras drogas: Dadas las propiedades quelantes y reductoras, no se recomienda su administración conjunta con otros medicamentos. La administración conjunta con cisplatino ocasiona la perdida de la acción terapéutica de este último. El alcohol reduce el efecto terapéutico del ácido tióctico (ácido a-lipoico). La administración de ácido tióctico (ácido a-lipoico) en pacientes diabéticos tratados con insulina o antidiabéticos orales, puede eventualmente originar hipoglucemia, circunstancia que requiere el control de la misma, pudiendo ser necesaria la disminución de la insulina o de los antidiabéticos orales. Carcinogénesis, tumorogénesis, mutagénesis: No se dispone aún de información respecto a la acción del ácido tióctico (ácido a-lipoico) sobre el feto. Embarazo y reproducción: No existe aún suficiente experiencia clínica en mujeres embarazadas. En estos casos deberá evaluarse la relación beneficio-riesgo. Lactancia: Por no ser conocido aún si el ácido tióctico (ácido a-lipoico) pasa a la leche materna, no se recomienda su administración durante la lactancia. Empleo en pediatría: No se dispone de información sobre la administración de ácido tióctico (ácido a-lipoico) en los niños.

Advertencias.

Por disminuir el efecto terapéutico del ácido tióctico (ácido a-lipoico) no deben ingerirse durante el tratamiento, bebidas alcohólicas o medicamentos que contengan alcohol.

Conservación.

BILETAN^® FORTE 200: Conservar a temperatura entre 15°C y 25°C, protegido de la luz. BILETAN^® y BILETAN^® FORTE: Conservar en su envase original en lugar seco a temperatura inferior a 30°C. Protegido de la luz.

Sobredosificación.

No se han informado aún casos tratados de sobredosis. Pueden esperarse síntomas de hipoglucemia, excitación psicomotriz y aceleramiento del transito gastrointestinal. No se conocen antídotos específicos. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatria Dr. Ricardo Gutierrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Dr. Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros centros de intoxicaciones". Tratamiento orientativo inicial de la sobredosis: luego de la cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valorización del tiempo transcurrido desde la ingesta o administración, de la cantidad de tóxicos ingeridos y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate: vómito provocado o lavado gástrico. Carbón activado. Purgante salino (45 a 60 minutos luego del carbón activado). A la fecha, los beneficios de la hemodiálisis, hemoperfusión o técnicas de hemofiltración a fin de acelerar la eliminación del ácido tióctico no han sido confirmados.

Presentación.

BILETAN^®: Envases conteniendo 40 grageas. BILETAN^® FORTE: Envases conteniendo 20, 30, 40 y 60 comprimidos revestidos. BILETAN^® FORTE 200: Envases conteniendo 20 comprimidos recubiertos.

Revisión.

06/12.

BILETAN^® FORTE

GADOR

Inyectable

Antioxidante, antineurítico. Fármaco destinado al tratamiento de afecciones del tracto alimentario y metabolismo.

Composición.

Cada ampolla de BILETAN^® FORTE INYECTABLE 2 ml contiene: Ácido tióctico 50 mg. Excipientes: Alcohol bencílico, Bicarbonato de sodio, Fosfato disódico dihidrato, Edetato disódico, Bisulfito de sodio, Fosfato monosódico, Agua destilada esterilizada c.s.p.

Farmacología.

El ácido tióctico (ácido a-lipoico; ALA) es un cofactor esencial en los complejos multienzimáticos mitocondriales que catalizan la decarboxilación oxidativa de a-cetoácidos tales como piruvato, a-cetoglutarato y a-cetoácidos de cadena ramificada. El ácido tióctico y su forma reducida, el ácido dihidrolipoico (DHLA), conforman principalmente un par redox ácido que actúa como un poderoso antioxidante lipofílico y barredor de los radicales libres que participan en el daño celular y tisular de los órganos comprometidos, tal como puede observarse en afecciones como intoxicaciones, trastornos hepáticos de etiología diversas, y cualquier afección que genere daño celular inducido por radicales libres. El ácido tióctico interviene en los procesos del metabolismo celular dañado, como una sustancia biológica activa que se presenta naturalmente. El ácido tióctico debe ser absorbido y captado por las células para luego experimentar una reducción intracelular a ácido dihidrolipoico. Estas formas, oxidada y reducida, serán los responsables de ejercer los efectos antioxidantes. Estudios controlados muestran que es un fármaco efectivo para el tratamiento de la polineuropatía diabética, especialmente del dolor y de las parestesias, incrementando la microcirculación sanguínea endoneural y reduciendo el estrés oxidativo. Estudios recientes avalan la acción regulatoria del ácido tióctico en las señales de traducción que están implicadas en el proceso de la injuria por isquemia-reperfusión (IIR) en el trasplante hepático, así como en la protección contra este síndrome. Estudios clínicos en trasplante hepático alogénico con donante cadavérico: En un estudio piloto controlado, aleatorizado y doble ciego se comparó la seguridad y la eficacia del ácido tióctico (ALA) en el trasplante hepático en pacientes adultos. Los injertos fueron aleatorizados para recibir ALA o placebo antes de la isquemia fría. Además, los pacientes trasplantados con el injerto perfundido con ALA recibieron 600 mg de ALA intravenoso, mientras que los pacientes que recibieron el injerto no perfundido recibieron placebo justo antes de la reperfusión del injerto. Se efectuaron biopsias hepáticas 2 horas luego de la reperfusión. Se recogieron muestras de sangre antes, durante, y después de 1 y 2 días tras la reperfusión. Se efectuaron estudios de PCR (reacción de la cadena de la polimerasa) cuantitativa en las biopsias hepáticas, a fin de evaluar la expresión de genes involucrados en la respuesta a la hipoxia, apoptosis, crecimiento celular, sobrevida y proliferación, producción de citocinas y protección contra daños tisulares. Los hallazgos sugieren que los injertos tratados con ALA son menos inflamatorios que los injertos sin tratar. Los resultados del estudio mostraron que el empleo de ALA en trasplante hepático alogénico de donante cadavérico induce cambios genéticos que protegen contra la hipoxia y el estrés oxidativo, reduce la ocurrencia del síndrome de IIR y tiene un perfil de seguridad acorde a la información conocida del producto. Otro estudio posterior evaluó la seguridad y la eficacia de ALA comparado con placebo en la reducción de la IIR del injerto con donante marginal versus óptimo en trasplante hepático, en pacientes mayores de 18 años. Se evaluaron parámetros clínicos y de laboratorio, así como datos sobre la evolución (incidencia de fibrinólisis, requerimiento transfusional, incidencia de infección y de rechazo, duración de la ventilación mecánica, complicaciones renales en el período postrasplante y sobrevida del paciente y del injerto). Además, se realizaron determinaciones de algunos transcriptos en las biopsias hepáticas, como PHD2, HIF-1a y Birc2. También se obtuvieron muestras de sangre y plasma para el análisis de diferentes marcadores inflamatorios, como por ejemplo Reg3/PAP, SLPI, IL-6, y adiponectinas. Del análisis de los datos se vuelve a confirmar que el tratamiento con ALA reduce de manera significativa la aparición del síndrome IIR. También se pudo observar una reducción significativa en la creatinina sérica medida al 2° día postrasplante y una tendencia a un menor requerimiento de diálisis al 6° mes en el grupo tratado. Los efectos beneficiosos se observaron particularmente en los pacientes que reciben órganos de donantes con criterio extendido -subóptimos y particularmente susceptibles a la IIR, provenientes de donantes ancianos, órganos con esteatosis o con prolongados períodos de isquemia-, tomando en consideración la incidencia de IIR y la presencia de rechazo al mes de efectuado el trasplante. El análisis de los marcadores de inflamación periférica permite especular que el tratamiento con ALA genera un microambiente que beneficia al órgano trasplantado, creando las condiciones necesarias para incrementar los niveles de adiponectina en sangre, la cual exhibe actividad anti-inflamatoria, anti-aterogénica, de reducción de la insulinoresistencia y promoción de la función endotelial.

Farmacocinética.

Absorción: Los experimentos realizados con el ácido tióctico marcado radiactivamente indican que el compuesto es bien absorbido luego de la administración endovenosa o intramuscular, o después de la administración oral. La administración endovenosa del compuesto presenta biodisponibilidad del 100%. Distribución: El 80% de la radiactividad administrada se excreta o se encuentra en los tejidos. En el ser humano, los niveles plasmáticos de ácido tióctico que se logran tras la administración endovenosa (u oral de 600 mg) oscilan alrededor de 25 ng/ml para ácido tióctico y hasta 145 ng/ml para ácido dihidrolipoico (producto de la reducción del ácido tióctico administrado). Metabolismo: Conversión intracelular del ácido tióctico a ácido dihidrolipoico: El ácido tióctico administrado a una variedad de células y tejidos aparece en el medio como ácido dihidrolipoico. En un estudio reciente, se agregó ácido tióctico al medio de cultivo de fibroblastos humanos o de linfocitos T Jurkat en concentraciones de 1 a 4 mM. Las concentraciones tanto de ácido tióctico como de ácido dihidrolipoico en las células y en el medio de cultivo se determinaron con HPLC con detección electroquímica hasta las 2 horas. La concentración intracelular de ácido tióctico en los linfocitos T llegó a 1,5 mM en 10 minutos. Las células también liberaban el ácido dihidrolipoico (DHLA) en el medio. Los resultados indican que las células normales de mamíferos son capaces de captar el ácido tióctico, de reducirlo a DHLA y de liberarlo posteriormente. De esta forma, los efectos tanto del ácido tióctico como del DHLA estarán presentes tanto intracelular como extracelularmente cuando se suministra ácido tióctico solamente. Eliminación: El ácido tióctico administrado exógenamente se elimina sin cambios o en forma de metabolitos por vía biliar y principalmente por vía urinaria. No hay evidencia de acumulación del producto a dosis de hasta 80 mg/kg.

Indicaciones.

Polineuropatía diabética. Prevención de la injuria por isquemia/reperfusión (IIR) del injerto en trasplante hepático, en pacientes adultos con donante cadavérico.

Dosificación.

Empleo en neuropatía diabética: Posología: La dosis a administrar de BILETAN^® FORTE INYECTABLE dependerá del criterio médico y del cuadro clínico del paciente, tomando en consideración una dosis mínima de 50 mg/día y una dosis máxima de 1.200 mg/día. Como posología orientativa, se recomienda administrar 200 mg de BILETAN^® FORTE INYECTABLE, tres veces al día por vía endovenosa. Dosis de mantenimiento: 100 mg de BILETAN^® FORTE INYECTABLE, 3 veces al día por vía intravenosa o intramuscular. Modo de administración: La inyección intramuscular debe efectuarse lentamente, sin diluir, mediante aplicación intramuscular profunda. Evitar la administración intramuscular en lugares repetidos. La inyección intravenosa debe efectuarse lentamente, en un tiempo de infusión no menor a 30 minutos, diluyendo la dosis a administrar en 250 ml de solución fisiológica. La solución debe protegerse de la luz. De esta manera, permanece estable por 6 horas aproximadamente. La duración del tratamiento será establecida por el médico. Empleo en trasplante hepático: Posología: La dosis total a emplear durante el proceso de trasplante es de 1.200 mg de ácido tióctico (el equivalente a 48 ml de la solución de BILETAN^® FORTE INYECTABLE) en infusión endovenosa. La dosis total se administra dividida en partes iguales al donante cadavérico y al receptor (600 mg - el equivalente a 24 ml de la solución de BILETAN^® FORTE INYECTABLE - al donante cadavérico, y 600 mg - el equivalente a 24 ml de la solución de BILETAN^® FORTE INYECTABLE - al receptor, respectivamente). Modo de preparación y administración: La infusión será preparada en el momento de la ablación, y efectuada durante el operativo de trasplante. La solución debe protegerse de la luz. Donante cadavérico: En un recipiente estéril apto para perfusión, con capacidad mínima de 75 ml y conteniendo 50 ml de solución fisiológica para infusión, se incorporan 600 mg de ácido tióctico (el equivalente a 24 ml de BILETAN^® FORTE INYECTABLE); infundir en un lapso de 5 minutos antes del inicio de la isquemia fría. La infusión se debe realizar por la vena porta del injerto. Receptor: En un recipiente estéril apto para perfusión, con capacidad mínima de 75 ml y conteniendo 50 ml de solución fisiológica para infusión, se incorporan 600 mg de ácido tióctico (el equivalente a 24 ml de BILETAN^® FORTE INYECTABLE). Realizado el trasplante y previo a la reperfusión, se realizará la infusión en un lapso de 5 minutos por la vena porta; a continuación, se debe proceder al desclampeo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a algunos de los componentes del producto.

Reacciones adversas.

A continuación se enumeran las reacciones adversas aparecidas con el uso de ácido tióctico, tanto en estudios clínicos como durante la experiencia poscomercialización. Las mismas se agrupan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: frecuentes (mayor del 10%); ocasionales (1% al 10%); raras (menor del 1%). Debido a que los estudios clínicos se conducen bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de eventos adversos observados en los estudios clínicos de un fármaco no son directamente comparables con las tasas de los estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Asimismo, las reacciones adversas identificadas luego de la aprobación del uso del ácido tióctico son reportadas voluntariamente a partir de una población de tamaño desconocido, por lo que no siempre es posible estimar en forma confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento. Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Raras: púrpura, trombocitopenia, coagulopatías. Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Ocasionales: hipoglucemia provocada por un aprovechamiento mejorado de la glucosa, incluso sintomática. Trastornos del sistema nervioso. Ocasionales: mareos, cefaleas. Raras: crisis convulsivas. Trastornos oculares. Raras: diplopía. Trastornos cardíacos. Ocasionales: palpitaciones. Trastornos gastrointestinales. Ocasionales: anorexia, diarrea, náuseas y vómitos, dolor abdominal. Raras: alteración en el sentido del gusto. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo. Ocasionales: alergia cutánea, erupción cutánea, eczema, urticaria, prurito. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo. Raras: calambres. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración. Ocasionales: oleadas de calor. Raras: reacciones en el sitio de inyección. La inyección intravenosa rápida puede provocar síntomas tales como: sensación de presión en la cabeza y sofocos, que se resuelven en forma espontánea. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273(CARE).

Advertencias.

BILETAN^® FORTE INYECTABLE debe ser diluido exclusivamente en solución fisiológica para su infusión intravenosa. Recomendaciones para el monitoreo: Controlar la glucemia antes y durante el tratamiento, dado que podría ocurrir un descenso de la misma. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: Se recomienda concluyentemente no ingerir alcohol, dado que es posible que ocurra un debilitamiento del efecto terapéutico del ácido tióctico a causa del alcohol y/o sus metabolitos. Con la administración concomitante de cisplatino y ácido tióctico, se observa disminución de la actividad del cisplatino. El efecto de la insulina o de los antidiabéticos orales, que reducen el nivel de glucosa en sangre, puede verse intensificado con la administración concurrente de ácido tióctico. Por este motivo, y particularmente al comienzo de la terapia, se recomienda realizar un estricto control de los niveles de glucemia. Para evitar los síntomas de hipoglucemia puede ser indispensable, en casos aislados, reducir la dosis de insulina o bien la dosis de los antidiabéticos orales. Empleo durante el embarazo: Los datos disponibles a partir de los estudios de toxicidad reproductiva en animales no son concluyentes en relación a la acción del ácido tióctico sobre el feto. Debido a que no hay suficiente experiencia clínica en mujeres embarazadas, deberán evaluarse el potencial beneficio para la madre y los posibles riesgos para el feto al considerar el empleo de BILETAN^® FORTE INYECTABLE durante el embarazo. Empleo durante la lactancia: No se dispone de datos sobre el pasaje del ácido tióctico a la leche materna. Se recomienda prescindir de la administración del BILETAN^® FORTE INYECTABLE durante la lactancia. Poblaciones especiales: Empleo en población pediátrica: No se dispone a la fecha de datos sobre la seguridad y eficacia del ácido tióctico en esta población, por lo que no se recomienda su uso en menores de 12 años de edad.

Conservación.

Conservar en su envase original, entre 15° C y 25° C y al abrigo de la luz.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis pueden presentarse náuseas, vómitos y cefaleas. Con una ingesta de 10 g de ácido tióctico, especialmente con el consumo concomitante de alcohol, se han observado casos aislados de serias intoxicaciones. Aún no se han reportado casos en que haya habido sobredosis no tratada. Luego de la cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valoración del tiempo transcurrido desde la sobredosificación, de la cantidad de tóxicos ingeridos y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, se decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas (011)4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

BILETAN^® FORTE INYECTABLE: se presenta en envases conteniendo 5 ampollas de 2 ml cada una.

Revisión.

09/2020. G00134402-03.