BIABLAN®

FADA PHARMA

Antihipertensivo.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Losartán Potásico 50 mg, Croscarmelosa Sódica 6.4 mg, Avicel PH-200 32 mg, Estearato de Magnesio 3.2 mg, Cellactose 80 56 mg, Aerosil 200 0.4 mg, Almidón de maíz 12 mg, Opadry HP 85 F 28751 5 mg.

Farmacología.

Farmacodinamia: La angiotensina II [formada de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA, Kininasa II)] es un agente vasoconstrictor potente, la hormona vasoactiva principal del sistema renina- angiotensina y un componente importante en la fisiopatología de la hipertensión. También estimula la secreción de aldosterona a través de la corteza adrenal. Losartán y su metabolito activo principal bloquean el efecto vasoconstrictor y el de secreción de aldosterona de la angiotensina II al bloquear selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT1 que se encuentra en varios tejidos (ej. músculo vascular liso, glándula adrenal). Existe también el receptor AT2 que se encuentra en numerosos tejidos pero no es sabido que se asocie con la homeostasis cardiovascular. Tanto el losartán como su metabolito activo principal no exhiben ningún efecto agonista parcial sobre el receptor AT1 y tienen una mayor afinidad (1000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Estudios de unión in vitro indican que losartán es un inhibidor competitivo reversible del receptor AT1. El metabolito activo es 10 a 40 veces más potente en peso que el losartán y parece ser un inhibidor no-competitivo reversible del receptor AT1. Ni el losartán ni su metabolito activo inhiben la ECA; asimismo tampoco se unen o bloquean otros receptores de hormonas o canales iónicos que sean considerados importantes en la regulación cardiovascular. Losartán inhibe el efecto vasopresor de infusiones de angiotensina II (y también las de angiotensina I). Una dosis de 100 mg inhibe el efecto vasopresor en aproximadamente 85% en su pico con una inhibición del 25-40% persistente por 24 horas. La remoción del feedback negativo de la angiotensina II ocasiona un incremento de 2 a 3 veces en la actividad de la renina en plasma con un consecuente incremento en la concentración plasmática de angiotensina II en pacientes hipertensos. Losartán no afecta la respuesta a la bradikinina, mientras que los inhibidores de la ECA aumentan su respuesta frente a la bradikinina. Concentraciones plasmáticas de aldosterona disminuyen luego de la administración de losartán. Un mínimo efecto fue observado en los niveles séricos de potasio a pesar de los efectos del losartán sobre la secreción de aldosterona. Farmacocinética: General: Losartán es un agente activo por vía oral que es metabolizado con un sustancial primer paso por las enzimas del citocromo P450. Es convertido, en parte, a un metabolito activo de ácido carboxílico que es responsable en gran medida del antagonismo del receptor de angiotensina II que ocurre luego del tratamiento con losartán. La vida media terminal de losartán es de aproximadamente 2 horas y la de su metabolito es de aproximadamente 6 a 9 horas. La farmacocinética del losartán y de su metabolito es lineal con dosis de hasta 200 mg de losartan por vía oral que no varía con el tiempo. Ni el losartán ni su metabolito se acumulan en plasma luego de repetidas dosis diarias. Luego de su administración oral, el losartán es bien absorbido (sobre la base de la absorción de losartán radioactivo) y es sustancialmente metabolizado; la biodisponibilidad sistémica de losartán es de aproximadamente 33%. Aproximadamente el 14% de una dosis de losartán administrada por vía oral es convertida a su metabolito. Concentraciones medias pico de losartán y su metabolito activo ocurren a la hora y a las 3-4 horas, respectivamente. Mientras que las concentraciones máximas en plasma de losartán y su metabolito son aproximadamente iguales, el área bajo la curva (AUC) del metabolito es aproximadamente 4 veces mayor que el AUC del losartán. La ingesta de alimentos demora la absorción de losartán y disminuye su concentración máxima pero tiene efectos menores en el AUC de losartán o en el AUC de su metabolito (aproximadamente una disminución del 10%). Tanto el losartán como su metabolito activo se unen en gran proporción a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, con fracciones de plasma libres del 1,3% y del 0,2% respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas es constante por sobre el rango de concentraciones logradas con dosis recomendadas. Estudios en ratas indican que el losartán atraviesa la barrera hematoencefálica muy pobremente. Metabolitos de losartán han sido identificados en plasma humano y en orina. Además del metabolito activo de ácido carboxílico, numerosos metabolitos inactivos son también formados. Luego de la administración oral e intravenosa de losartán potásico radioactivo, la radioactividad del plasma circulante se atribuye principalmente al losartán y a su metabolito activo. Estudios in vitro indican que el citocromo P450 2C9 y 3A4 están involucrados en la biotransformación del losartán a sus metabolitos. Una conversión mínima del losartán a su metabolito activo (menos del 1% de la dosis comparada con el 14% de la dosis en sujetos normales) fue observada en aproximadamente el 1% de los individuos estudiados. El volumen de distribución del losartán es de aproximadamente 34 litros y el de su metabolito activo de aproximadamente 12 litros. El clearance total en plasma de losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 600 ml/ min y 50 ml/ min respectivamente, con un clearance renal de aproximadamente 75 ml/ min y 25 ml/ min respectivamente. Cuando losartán es administrado por vía oral, aproximadamente el 4% de la dosis es excretada sin modificaciones en orina y aproximadamente un 6% es excretado en orina como metabolito activo. La excreción biliar contribuye a la eliminación del losartán y de sus metabolitos. Luego de la administración oral de losartán radioactivo, aproximadamente el 35% de la radioactividad es recuperada en orina y aproximadamente el 60% en las heces. Población pediátrica: La farmacocinética de losartán no fue investigada en pacientes menores de 18 años. Población geriátrica y por sexo: La farmacocinética de losartán fue investigada en ancianos (65-75 años) y en ambos sexos. Concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo son similares en ancianos y jóvenes hipertensos. Concentraciones plasmáticas de losartán fueron aproximadamente el doble en mujeres hipertensas que en hombres hipertensos, pero la concentración del metabolito activo fue similar en hombres y mujeres. Un ajuste de dosis no es necesario (ver Dosificación). Raza: Diferencias farmacocinéticas sobre la base de raza no han sido estudiadas. Insuficiencia renal: Las concentraciones plasmáticas de losartán no son alteradas en pacientes con un clearance de creatinina mayor a 30 ml/ min. En pacientes con un menor clearance de creatinina las AUCs son aproximadamente 50% mayor y son duplicadas en pacientes hemodializados. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no son significativamente alteradas en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes hemodializados. Ni losartán ni su metabolito activo pueden ser removidos por hemodiálisis. Un ajuste de dosis no es necesario en pacientes con insuficiencia renal a menos que tengan una depleción de volumen (ver Precauciones, Hipotensión - Pacientes con depleción de volumen y Dosificación). Insuficiencia hepática: Luego de la administración oral en pacientes con una cirrosis alcohólica del hígado leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo fueron 5 veces y aproximadamente 1,7 veces mayor, respectivamente, que las concentraciones en jóvenes voluntarios masculinos. A comparación con individuos normales, el clearance total de plasma de losartán en pacientes con insuficiencia hepática fue del 50% menor y la biodisponibilidad oral fue aproximadamente 2 veces mayor. Una dosis inicial menor es recomendada en pacientes con una historia de insuficiencia hepática (ver Dosificación). Interacciones medicamentosas: Losartán, administrado por 12 días, no afectó la farmacocinética o farmacodinamia de una única dosis de warfarina. Losartán no afectó la farmacocinética de la digoxina administrada en forma oral o intravenosa. La administración concomitante de losartán y cimetidina ocasionó un incremento de aproximadamente 18% en el AUC de losartán pero no afectó la farmacocinética de su metabolito activo. La biotransformación de losartán a su metabolito activo luego de una administración intravenosa no se ve afectada por el ketoconazol, un inhibidor de la P450 3A4. No hay ninguna interacción farmacocinética entre losartán e hidroclorotiazida.

Indicaciones.

Losartán está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial y para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. Puede ser utilizado solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos. Losartán está también indicado en casos de nefropatía diabética en pacientes con diabetes de tipo 2.

Dosificación.

La dosis debe ser individualizada. La dosis inicial usual de losartán es de 50 mg una vez al día, mientras que en pacientes con posible depleción de volumen intravascular (ej. pacientes tratados con diuréticos) y en pacientes con historia de insuficiencia hepática, la dosis utilizada es de 25 mg (ver Precauciones). Losartán puede ser administrado una o dos veces al día con una dosis diaria total entre 25 mg y 100 mg. Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la dosis de losartán es de 12,5 mg una vez al día. La dosis generalmente puede titularse a intervalos semanales (es decir 12,5 mg diarios, 25 mg diarios, 50 mg diarios), hasta la dosis habitual de mantenimiento de 50 mg una vez al día. Si el efecto antihipertensivo medido en el pico máximo de descenso de la presión arterial es inadecuado (utilizando una dosis diaria única), una respuesta más satisfactoria puede ser lograda con un incremento en dosis o con un régimen de 2 dosis diarias a la misma dosis diaria total. El efecto de losartán es sustancialmente presente a la semana de iniciado el tratamiento aunque en algunos estudios el efecto máximo ocurrió a las 3-6 semanas de iniciado el tratamiento con losartán. Una dosis baja de diuréticos puede ser agregada si la presión sanguínea no es controlada solamente con losartán. Un ajuste de la dosis inicial no es necesario en pacientes ancianos o en pacientes con insuficiencia renal, incluidos los pacientes que se encuentren bajo hemodiálisis. En pacientes con diabetes de tipo 2 e insuficiencia renal, la posología habitual es de 50 mg una vez al día. La dosis puede ser aumentada a 100 mg una vez al día de acuerdo a la respuesta antihipertensiva. Losartán puede ser administrado con otros agentes antihipertensivos. Losartán puede ser administrado en presencia o ausencia de alimentos.

Contraindicaciones.

Losartán está contraindicado en aquellos pacientes que sean hipersensibles a algunos de los componentes de este medicamento.

Reacciones adversas.

Cuerpo en general: Edema facial, efectos ortostáticos, fiebre, síncope. Metabólico: Gota. Piel: Alopecia, dermatitis, enrojecimiento, equimosis, eritema, fotosensibilidad, prurito, rash, sequedad de piel, sudoración, urticaria. Sentidos Especiales: Conjuntivitis, disminución de la agudeza visual, alteraciones del gusto, sensación de ardor y picazón en el ojo, tinnitus, visión borrosa. Sistema Cardiovascular: Accidente cerebrovascular, angina de pecho, arritmias incluyendo fibrilación auricular, bloqueo AV de segundo grado, bradicardia sinusal, fibrilación ventricular, hipotensión, infarto de miocardio, palpitación, taquicardia, taquicardia ventricular. Sistema Digestivo: Anorexia, constipación, dolor dental, flatulencia, gastritis, sequedad de boca, vómitos. Sistema Hematopoyético: Anemia. Sistema Musculoesquelético: Artralgia, artritis, debilidad muscular, dolor de brazo, dolor de cadera, dolor de hombro, dolor musculoesquelético, dolor de rodilla, fibromialgia, inflamación de las articulaciones, rigidez. Sistema Nervioso / Trastornos psiquiátricos: Anomalías del sueño, ansiedad, ataxia, confusión, depresión, deterioro de la memoria, hiperestesia, libido disminuida, migraña, nerviosismo, neuropatía periférica, parestesia, trastornos de la ansiedad, trastornos de pánico, trastornos del sueño, somnolencia, temblor, vértigo. Sistema Respiratorio: Bronquitis, congestión respiratoria, disnea, epistaxis, rinitis, sensación displacentera de la faringe. Sistema Urogenital: Impotencia, infección del tracto urinario, nocturia.

Precauciones.

General: Hipersensibilidad Angioedema (ver Reacciones adversas). Disfunción hepática: En base a la información farmacocinética que demuestra un incremento significativo en la concentración plasmática de losartán en pacientes cirróticos, una dosis menor debe ser considerada en pacientes con disfunción hepática (ver Dosificación). Disfunción renal: Cambios en la función renal fueron reportados en pacientes susceptibles tratados con losartán como consecuencia de la inhibición de losartán sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. En algunos pacientes, estos cambios en la función renal fueron reversibles luego de la discontinuación de la terapia con losartán. En pacientes cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva), el tratamiento con inhibidores de la ECA fue asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Consecuencias similares han sido reportadas con el uso de losartán. Incrementos en los niveles séricos de creatinina o nitrógeno de urea en sangre fueron reportados en estudios con inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal. Efectos similares han sido reportados con el uso de losartán; en algunos pacientes estos efectos fueron reversibles luego de la discontinuación de la terapia con losartán. Interacciones medicamentosas: En estudios de interacción entre losartán e hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina y fenobarbital ninguna interacción farmacocinética significativa entre losartán y las otras drogas fue encontrada (ver Farmacología). Inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 y 2C9 no fueron estudiados clínicamente pero estudios in vitro muestran una inhibición significativa de la formación del metabolito activo por los inhibidores de P450 3A4 (ketoconazol, troleandomicina, gestodeno), o P450 2C9 (sulfafenazol) y una casi completa inhibición a través de la combinación de sulfafenazol y ketoconazol. En humanos, el ketoconazol, un inhibidor de la P450 3A4, no afectó la conversión de losartán a su metabolito activo luego de la administración intravenosa de losartán. Los inhibidores del citocromo P450 2C9 no han sido estudiados clínicamente. Las consecuencias farmacodinámicas del uso concomitante de losartán con los inhibidores de la P450 2C9 no han sido examinadas. Al igual que con otras drogas que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio, o sustitutos de sal conteniendo potasio pueden llevar al incremento de los niveles séricos de potasio. Al igual que con otros agentes antihipertensivos, el efecto antihipertensivo de losartán puede ser mitigado por la indometacina, un antiinflamatorio no esteroide (AINE). Carcinogénesis, Mutagénesis, Trastornos de la Fertilidad: Losartán no resultó carcinogénico cuando fue administrado en dosis máximas toleradas a ratas y ratones por 105 y 92 semanas, respectivamente. Ratas hembras a las cuales se les suministró la dosis más alta (270 mg/kg/ día) tuvieron una incidencia levemente mayor de desarrollar un adenoma pancreático acinar. Tanto losartán como su metabolito activo resultaron negativos en los ensayos de mutagénesis microbiana y mutagénesis celular mamífera V-79, elusión alcalina in vitro, y en los ensayos de aberración cromosómica in vitro e in vivo. La fertilidad y la performance reproductiva no se vieron afectadas en estudios con ratas macho a los cuales se les suministraron dosis orales de losartán de hasta 150 mg/kg/ día. La administración de niveles tóxicos de dosis en las ratas hembras (300/200 mg/kg/ día) fue asociada con una disminución significativa (p < 0.05) en el número de cuerpos lúteos/ hembra, implantes/ hembra y fetos vivos/ hembra durante la cesárea. A una dosis de 100 mg/kg/ día se observó solamente una disminución en el número de cuerpos lúteos/ hembra. Embarazo: Categoría de embarazo C (primer trimestre) y D (segundo y tercer trimestre). Ver Morbilidad y Mortalidad Fetal/ Neonatal. Lactancia: No es sabido si losartán es excretado en la leche materna humana, pero niveles significativos de losartán y de su metabolito activo han sido encontrados en la leche materna en ratas. Dado el potencial riesgo de efectos adversos en el lactante, una decisión debe ser tomada con respecto a si discontinuar el amamantamiento o discontinuar la terapia con losartán, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso en pediatría: La seguridad y efectividad de la droga en pacientes pediátricos no ha sido establecida. Uso en geriatría: Hay que tener en cuenta que los pacientes ancianos pueden tener mayor sensibilidad a la droga que los pacientes más jóvenes. Morbilidad y Mortalidad Fetal/ Neonatal: Drogas que actúan directamente sobre el sistema renina- angiotensina pueden ocasionar morbilidad fetal y neonatal y muerte si son administrados a mujeres embarazadas. Numerosos casos fueron reportados en la literatura mundial de pacientes que estaban bajo el tratamiento de inhibidores de la ECA. Cuando se detecta el embarazo, el tratamiento con losartán debe ser discontinuado lo antes posible. El uso de drogas que actúan directamente sobre el sistema renina- angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo han sido asociados con daños en fetos y neonatos, incluyendo hipotensión, hipoplasia del cráneo neonatal, anuria, deterioro renal reversible o irreversible, y muerte. Oligohidramnios también fue reportado, presumiblemente como resultado de una disminución en la función renal del feto; oligohidramnios en esta situación ha sido asociado con contracturas de los miembros del feto, deformación craneofacial, y desarrollo de pulmón hipoplásico. Prematuridad, retardo del crecimiento intrauterino, y ductus arterioso también fueron reportados, aunque no es claro si estas ocurrencias se deben a la exposición a la droga. Estos efectos adversos no parecen haber sido un resultado de la exposición a la droga en forma intrauterina la cual ha sido limitada al primer trimestre. Las madres cuyos embriones y fetos son expuestos a un antagonista del receptor de angiotensina II solamente durante el primer trimestre del embarazo deberían ser informadas. Sin embargo, cuando las pacientes quedan embarazadas, los médicos deberían discontinuar el uso de losartán lo antes posible. Raramente (probablemente con menos frecuencia que uno de cada mil embarazos) ninguna alternativa a un antagonista del receptor de angiotensina II será encontrada. En estos casos aislados, las madres deberían ser advertidas del potencial riesgo para sus fetos y exámenes con ecografías seriadas deberían ser performados para evaluar el ambiente intraamniótico. Si se observa oligohidramnios, losartán debe ser discontinuado a menos que sea considerado un tratamiento de vida o muerte para la madre. Un monitoreo fetal puede ser apropiado dependiendo de la semana en la cual se encuentre el embarazo. Los pacientes y los médicos deberán tener en cuenta, sin embargo, que el oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto haya sido expuesto a un daño irreversible. Niños con historia de exposición intrauterina a un antagonista del receptor de angiotensina II deben ser observados cuidadosamente para hipotensión, oliguria e hipercalemia. Si la oliguria ocurre, la atención debe ser dirigida al soporte de la presión sanguínea y de la perfusión renal. Una transfusión o diálisis puede ser requerida como método para revertir una hipotensión y/o para sustituir la disfunción renal. Losartán ha sido encontrado de producir efectos adversos en fetos y neonatos en ratas, incluyendo disminución del peso corporal, desarrollo físico y de conducta retardada, mortalidad y toxicidad renal. Con la excepción del incremento de peso en neonatos (que fue afectado por dosis bajas de hasta 10 mg/kg/ día), dosis asociadas con estos efectos excedieron los 25 mg/kg/ día (aproximadamente tres veces la dosis humana máxima recomendada de 100 mg medidos en mg/m2). Estos resultados se atribuyen a la exposición a la droga en la gestación tardía y durante la lactancia. Niveles significativos de losartán y de su metabolito activo han sido encontrados en el plasma fetal en ratas durante la gestación tardía asimismo como en la leche materna en ratas. Hipotensión - Pacientes con depleción de volumen: En pacientes con depleción de volumen intravascular (ej. aquellos tratados con diuréticos), una hipotensión sintomática puede ocurrir después de la iniciación de la terapia con losartán. Estas condiciones deben ser corregidas previa administración de losartán, o una dosis inicial menor debería ser empleada (ver Dosificación).

Conservación.

Conservar en ambiente seco y temperatura entre 15 y 30°C.

Sobredosificación.

Una mortalidad significativa fue observada en ratones y ratas luego de la administración de losartán por vía oral de 1000 mg/kg y 2000 mg/kg, respectivamente, aproximadamente 44 y 170 veces la dosis máxima recomendada medida en mg/m2. Con relación a la sobredosis en humanos hay información limitada al respecto. Las manifestaciones más comunes de una sobredosis son, la hipotensión y taquicardia; bradicardia puede ocurrir por la estimulación parasimpática (vagal). Un tratamiento de soporte debería ser instruido en caso de una hipotensión sintomática. Ni el losartán ni su metabolito activo son removidos por hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/ 4658-7777.

Presentación.

BIABLAN® 50 mg: Envase con 30 comprimidos recubiertos.

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