BEMPENAL

RAFFO

Agente modificador de los lípidos.

Composición.

Cada comprimido recubierto de 180mg contiene: Ácido bempedoico 180mg. Excipientes cs.

Farmacología.

Mecanismo de acción: El ácido bempedoico es un inhibidor de la adenosina trifosfato citrato liasa (ACL) que reduce el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) mediante la inhibición de la síntesis de colesterol en el hígado. ACL es una enzima secuencia arriba de la 3-hidroxi-3-metil-glutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa en la ruta de biosíntesis del colesterol. El ácido bempedoico y su metabolito activo, ESP15228, requieren la activación de la coenzima A (CoA) por la acil- CoA sintetasa 1 de cadena muy larga (ACSVL1) a ETC-1002-CoA y ESP15228-CoA, respectivamente. ACSVL1 se expresa principalmente en el hígado. La inhibición de ACL por ETC-1002-CoA da como resultado una disminución de la síntesis de colesterol en el hígado y reduce el LDL-C en sangre mediante la regulación positiva de los receptores de lipoproteínas de baja densidad. Efectos farmacodinámicos: La administración de ácido bempedoico en combinación con las dosis máximas toleradas de estatinas, con o sin otros agentes modificadores de lípidos, disminuye el LDL-C, el colesterol unido a lipoproteínas de no alta densidad (no HDL-C), la apolipoproteína B (apo B) y el colesterol total (CT) en pacientes con hiperlipidemia. Electrofisiología cardíaca: A una dosis de 240 mg (1,3 veces la dosis recomendada aprobada), el ácido bempedoico no prolonga el intervalo QT en ningún grado clínicamente relevante. Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticos del ácido bempedoico se presentan como la media [desviación estándar ± (DE)] a menos que se especifique lo contrario. La concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) después de la administración de dosis múltiples de ácido bempedoico de 180 mg/día fueron 20,6 ± 6,1 mg/ml y 289,0 ± 96,4 mg h/ml, respectivamente. La farmacocinética en estado estacionario fue generalmente lineal en un rango de > 60 mg a 220 mg (aproximadamente del 33% al 122% de la dosis recomendada de 180 mg al día). No hubo cambios dependientes del tiempo en la farmacocinética del ácido bempedoico después de la administración repetida a la dosis recomendada, y el estado estacionario se alcanzó después de 7 días. La tasa de acumulación media fue de aproximadamente 2,3 veces. La Cmáx y el AUC en estado estacionario del metabolito activo del ácido bempedoico (ESP15228) fueron 2,8 ± 0,9 mg/ml y 51,2 ± 17,2 mg h/ml, respectivamente. ESP15228 probablemente tenga una contribución menor a la actividad clínica general del ácido bempedoico en función de la exposición sistémica, la potencia relativa y las propiedades farmacocinéticas. Absorción: Los datos farmacocinéticos indican que el ácido bempedoico se absorbe con una mediana de tiempo hasta la concentración máxima de 3,5 horas cuando se administra como comprimidos de 180 mg. Efecto de la comida: La administración concomitante de alimentos no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad oral del ácido bempedoico. Distribución: El volumen aparente de distribución del ácido bempedoico (V/F) fue de 18 litros. La unión a proteínas plasmáticas del ácido bempedoico, su glucurónido y su metabolito activo, ESP15228, fue del 99,3%, 98,8% y 99,2%, respectivamente. El ácido bempedoico no se divide en las células sanguíneas. Eliminación: El aclaramiento en estado estacionario (CL/F) del ácido bempedoico fue de 11,2 ml/min después de la administración una vez al día. El aclaramiento renal del ácido bempedoico inalterado representó menos del 2% del aclaramiento total. La vida media media ± DE del ácido bempedoico en humanos fue de 21 ± 11 horas en estado estacionario. Metabolismo: La principal vía de eliminación del ácido bempedoico es a través del metabolismo del acil glucurónido. El ácido bempedoico también se convierte de forma reversible en un metabolito activo (ESP15228) basado en la actividad aldo-ceto reductasa observada in vitro en el hígado humano. La relación media de AUC metabolito en plasma/fármaco original para ESP15228 después de la administración de dosis repetidas fue del 18% y se mantuvo constante a lo largo del tiempo. Ambos compuestos se convierten en conjugados glucurónidos inactivos in vitro mediante UGT2B7. El ácido bempedoico, ESP15228 y sus respectivas formas conjugadas se detectaron en plasma, siendo el ácido bempedoico la mayor parte (46%) del AUC0-48h y su glucurónido el siguiente en prevalencia (30%). El ESP15228 y su glucurónido representaron el 10% y el 11% del AUC0-48hplasmático, respectivamente. Excreción: Después de la administración oral única de 240 mg de ácido bempedoico (1,3 veces la dosis recomendada aprobada), aproximadamente el 70% de la dosis total (ácido bempedoico y sus metabolitos) se recuperó en la orina, principalmente como el conjugado de acil glucurónido del ácido bempedoico, y aproximadamente el 30% se recuperó en heces. Menos del 5% de la dosis administrada se excretó como ácido bempedoico inalterado en las heces y la orina combinadas. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética del ácido bempedoico se evaluó en un estudio farmacocinético de dosis única en sujetos con diversos grados de función renal. El AUC medio del ácido bempedoico en sujetos con insuficiencia renal leve fue 1,5 veces mayor en comparación con aquellos con función renal normal. En comparación con aquellos con función renal normal, el AUC medio del ácido bempedoico fue mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave en 2,3 y 2,4 veces, respectivamente. Se realizó un análisis farmacocinético poblacional sobre los datos agrupados de todos los ensayos clínicos para evaluar más a fondo los efectos de la función renal sobre el AUC en estado estacionario del ácido bempedoico. En comparación con los pacientes con función renal normal, la exposición media al ácido bempedoico fue más alta en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en 1,4 veces (IC del 90%: 1,3, 1,4) y 1,9 veces (IC del 90%: 1,7, 2,0), respectivamente. Estas diferencias no fueron clínicamente significativas. Los estudios clínicos con ácido bempedoico no incluyeron pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2) ni pacientes con ESRD en diálisis. Pacientes con insuficiencia hepática: Se estudió la farmacocinética del ácido bempedoico y su metabolito (ESP15228) en pacientes con función hepática normal o insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B) después de una dosis única. En comparación con los pacientes con función hepática normal, la Cmáx y el AUC medias del ácido bempedoico disminuyeron un 11% y un 22%, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática leve y un 14% y 16%, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En comparación con los pacientes con función hepática normal, la Cmáx y el AUC medias de ESP15228 disminuyeron un 13% y un 23%, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática leve y un 24% y 36%, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se espera que esto dé como resultado una menor eficacia. El ácido bempedoico no se estudió en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C). Otras poblaciones específicas: La farmacocinética del ácido bempedoico no se vio afectada por la edad, el sexo, la raza o el peso. Datos preclínicos sobre seguridad: El ácido bempedoico resultó negativo para mutagenicidad en la prueba de Ames in vitro y negativo para clastogenicidad en el ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro. El ácido bempedoico fue negativo tanto en el ensayo de micronúcleo de ratón in vivo como en los ensayos Comet hepático y micronúcleo de médula ósea de rata in vivo. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración, ratas Wistar recibieron dosis orales de ácido bempedoico de 3, 10 y 30 mg/kg/día. Se observó una mayor incidencia de adenomas hepatocelulares hepáticos y adenomas hepatocelulares combinados con carcinomas, adenomas de células foliculares de glándula tiroides y adenomas de células foliculares combinados con carcinomas, y adenomas de células de los islotes pancreáticos combinados con carcinomas en ratas macho a la dosis de 30 mg/kg/día, (exposición equivalente a la dosis humana máxima a la MRHD). Las observaciones de tumores de hígado y tiroides son compatibles con el agonismo PPAR alfa en roedores. Se desconoce la relevancia humana de los hallazgos de tumores de células de los islotes pancreáticos. En un estudio de fertilidad y desarrollo embriofetal temprano en ratas, se administró ácido bempedoico por vía oral a ratas macho y hembra en dosis de 10, 30 y 60 mg/kg/día. Los machos se dosificaron durante 28 días antes del apareamiento y las hembras se dosificaron 14 días antes del apareamiento hasta el día de gestación 7. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en las hembras en ausencia de toxicidad materna. No se observaron efectos sobre los resultados de la fertilidad masculina, pero se observaron disminuciones en el recuento de espermatozoides a 60 mg/kg/día (9 veces la MRHD).

Indicaciones.

BEMPENAL está indicado como complemento de la dieta y la terapia con la dosis máxima tolerada de una estatina, para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica o enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida que requieren una reducción adicional del colesterol LDL. Limitaciones de uso: No se ha determinado el efecto de ácido bempedoico sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Dosificación.

Posología: La dosis recomendada de BEMPENAL, en combinación con la terapia con estatinas a la dosis máxima tolerada, es de 180 mg una vez al día. Después de iniciar el tratamiento con BEMPENAL, se deben evaluar los niveles de lípidos dentro de las 8 a 12 semanas. Forma de administración: Vía oral. BEMPENAL se puede tomar con o sin alimentos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ácido bempedoico a a cualquiera de los excipientes del producto.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otra parte de la información para prescribir: Hiperuricemia. Ruptura tendinosa. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a ácido bempedoico en estudios controlados con placebo con una duración media del tratamiento de 52 semanas. Todos los pacientes recibieron 180 mg de ácido bempedoico por vía oral una vez al día más tratamiento con estatinas a la dosis máxima tolerada, solos o en combinación con otros tratamientos para reducir los lípidos. Al inicio del estudio, el 97% de los pacientes tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica (ASCVD) y aproximadamente el 4% tenía un diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH). Las razones más comunes para la interrupción del tratamiento con ácido bempedoico fueron espasmos musculares, diarrea y dolor en las extremidades. Las reacciones adversas notificadas en al menos el 2% de los pacientes tratados con ácido bempedoico y con más frecuencia que en los pacientes tratados con placebo fueron: Infección del tracto respiratorio superior. Espasmos musculares. Hiperuricemia (incluye hiperuricemia y aumento del ácido úrico en sangre). Dolor de espalda. Dolor o malestar abdominal (incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior y malestar abdominal). Bronquitis. Dolor en una extremidad. Anemia. Enzimas hepáticas elevadas (incluyen aumento de AST, aumento de ALT, aumento de enzimas hepáticas y aumento de la prueba de función hepática). Hiperplasia prostática benigna: El ácido bempedoico se asoció con un mayor riesgo de hiperplasia prostática benigna (HPB) o prostatomegalia en hombres sin antecedentes informados de HPB, (1,3% de los pacientes tratados con ácido bempedoico frente al 0,1% de los pacientes tratados con placebo). Se desconoce la importancia clínica. Fibrilación auricular: El ácido bempedoico se asoció con un desequilibrio en la fibrilación auricular (1,7% de los pacientes tratados con ácido bempedoico frente al 1,1% de los pacientes tratados con placebo). Pruebas de laboratorio: El ácido bempedoico se asoció con cambios persistentes en múltiples pruebas de laboratorio durante las primeras 4 semanas de tratamiento. Los valores de las pruebas de laboratorio volvieron a los valores iniciales tras la interrupción del tratamiento. Aumento de creatinina y nitrógeno ureico: en general, hubo un aumento medio en la creatinina sérica de 0,05 mg/dl en comparación con el valor inicial en la semana 12. Aproximadamente el 3,8% de los pacientes tratados con ácido bempedoico tenían valores de nitrógeno ureico en sangre que se duplicaron (frente a 1,5 % placebo), y aproximadamente el 2,2% de los pacientes tenían valores de creatinina que aumentaron en 0,5 mg/dl (frente al 1,1% de placebo). Disminución de la hemoglobina y los leucocitos: Aproximadamente el 5,1% de los pacientes (frente al 2,3% con placebo) presentaron disminuciones en los niveles de hemoglobina de 2 o más g/dl y por debajo del límite inferior de lo normal en una o más ocasiones. Se notificó anemia en el 2,8% de los pacientes tratados con ácido bempedoico y en el 1,9% de los pacientes tratados con placebo. La disminución de la hemoglobina fue generalmente asintomática y no requirió intervención médica. También se observó una disminución del recuento de leucocitos. Aproximadamente el 9,0% de los pacientes tratados con ácido bempedoico con recuento de leucocitos basal normal tuvo una disminución a menos del límite inferior de lo normal en una o más ocasiones (frente al 6,7% de placebo). La disminución de leucocitos fue generalmente asintomática y no requirió intervención médica. En los ensayos clínicos, hubo un pequeño desequilibrio en las infecciones de la piel o los tejidos blandos, incluyendo celulitis (0,8% frente a 0,4%), pero no hubo desequilibrio en otras infecciones. Aumento del recuento de plaquetas: Aproximadamente el 10,1% de los pacientes (frente al 4,7% de placebo) tuvieron aumentos en el recuento de plaquetas de 100 × 109/l o más en una o más ocasiones. El aumento del recuento de plaquetas fue asintomático, no resultó en un mayor riesgo de eventos tromboembólicos y no requirió intervención médica. Aumento de las enzimas hepáticas: se observaron aumentos en las transaminasas hepáticas (AST y/o ALT) con ácido bempedoico. En la mayoría de los casos, las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron o mejoraron con la continuación de la terapia o después de la interrupción de la terapia. Se produjeron aumentos de más de 3 veces el límite superior de normalidad (LSN) en AST en el 1,4% de los pacientes tratados con ácido bempedoico frente al 0,4% de los pacientes con placebo, y se produjeron aumentos de más de 5 veces el LSN en el 0,4% de los pacientes tratados con ácido bempedoico frente a 0,2 % de pacientes tratados con placebo. Los aumentos de ALT se produjeron con una incidencia similar entre los pacientes tratados con ácido bempedoico y los tratados con placebo. Las elevaciones de las transaminasas fueron generalmente asintomáticas y no se asociaron con elevaciones ≥ 2 × LSN en bilirrubina o con colestasis. Aumento de la creatina quinasa: Aproximadamente el 1,0% de los pacientes (frente al 0,6% con placebo) presentaron elevaciones de los niveles de CK de 5 o más veces el valor normal en una o más ocasiones, y el 0,4% de los pacientes (frente al 0,2% con placebo) presentaron elevaciones de la CK niveles de 10 o más veces. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Departamento de Farmacovigilancia del laboratorio vía email: fvigilancia@raffo.com.ar o a través de los teléfonos (011) 4509-7100/7127, y/o del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html

Precauciones.

Interacciones:

Embarazo: Suspenda el uso del ácido bempedoico cuando se diagnostique embarazo, a menos que los beneficios de la terapia para la madre superen los riesgos potenciales para el feto. No hay datos disponibles sobre el uso de ácido bempedoico en mujeres embarazadas, para evaluar el riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales. En estudios de reproducción animal, el ácido bempedoico no fue teratogénico en ratas y conejos cuando se administró en dosis que dieron como resultado exposiciones de hasta 11 y 12 veces, respectivamente, las exposiciones en humanos a la dosis clínica máxima, según el AUC. El ácido bempedoico disminuye la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol; por lo tanto, el ácido bempedoico puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas según el mecanismo de acción. Además, el tratamiento de la hiperlipidemia generalmente no es necesario durante el embarazo. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hiperlipidemia primaria para la mayoría de las pacientes. Lactancia: No hay información sobre la presencia de ácido bempedoico en la leche humana o animal, los efectos del fármaco en el lactante o los efectos del fármaco en la producción de leche. El ácido bempedoico disminuye la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol y puede causar daño al lactante. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en un lactante amamantado, según el mecanismo de acción, advierta a los pacientes que no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con ácido bempedoico. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido bempedoico en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: De los pacientes que participaron en los ensayos clínicos del ácido bempedoico, 58% tenían 65 años o más, mientras que 16% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes. Sin embargo, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Existe una experiencia limitada con ácido bempedoico en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2) y no se ha estudiado el uso de ácido bempedoico en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que reciben diálisis. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child- Pugh A o B). Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) no se han estudiado. Excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Advertencias.

Hiperuricemia: El ácido bempedoico inhibe la OAT2 tubular renal y puede aumentar los niveles de ácido úrico en sangre. En los ensayos clínicos, el 26% de los pacientes tratados con ácido bempedoico con valores de ácido úrico basales normales (frente al 9,5% con placebo) experimentaron hiperuricemia una o más veces, y el 3,5% de los pacientes experimentaron hiperuricemia clínicamente significativa notificada como reacción adversa (frente al 1,1% con placebo). Los aumentos en los niveles de ácido úrico generalmente ocurrieron dentro de las primeras 4 semanas de inicio del tratamiento y persistieron durante todo el tratamiento. Después de 12 semanas de tratamiento, el aumento medio de ácido úrico ajustado al placebo en comparación con el valor inicial fue de 0,8 mg/dl para los pacientes tratados con ácido bempedoico. El ácido úrico en sangre elevado puede provocar el desarrollo de gota. Se notificó gota en el 1,5% de los pacientes tratados con ácido bempedoico y en el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. El riesgo de episodios de gota fue mayor en pacientes con antecedentes de gota (11,2% con ácido bempedoico frente a 1,7% con placebo), aunque la gota también se produjo con más frecuencia que el placebo en pacientes tratados con ácido bempedoico que no tenían antecedentes de gota (1,0% con ácido bempedoico frente a 0,3% con placebo). Aconseje a los pacientes que se comuniquen con su médico si presentan síntomas de hiperuricemia. Realice un control del ácido úrico sérico cuando esté clínicamente indicado. Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de hiperuricemia e inicie el tratamiento con fármacos reductores de urato, según corresponda. Ruptura tendinosa: El ácido bempedoico se asocia con un mayor riesgo de rotura o lesión del tendón. En los ensayos clínicos, la rotura del tendón se produjo en el 0,5% de los pacientes tratados con ácido bempedoico frente al 0% de los pacientes tratados con placebo y afectó el manguito rotador (el hombro), el tendón del bíceps o el tendón de Aquiles. La rotura del tendón ocurrió semanas o meses después de comenzar el tratamiento con el ácido bempedoico. La rotura del tendón puede ocurrir con mayor frecuencia en pacientes mayores de 60 años, en aquellos que toman corticoides o fluoroquinolonas, en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con trastornos tendinosos previos. Suspenda el ácido bempedoico inmediatamente si el paciente experimenta la rotura de un tendón. Considere suspender el ácido bempedoico si el paciente experimenta dolor, hinchazón o inflamación en las articulaciones. Aconseje a los pacientes que descansen ante el primer signo de tendinitis o ruptura del tendón y que se comuniquen con su médico si se presentan síntomas de tendinitis o ruptura del tendón. Considere una terapia alternativa en pacientes con antecedentes de trastornos o rotura de tendones.

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente preferentemente entre 15° y 30°C.

Sobredosificación.

No hay experiencia clínica con la sobredosis de ácido bempedoico. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital Más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777. Centro De Asistencia Toxicológica De La Plata: teléfono: (0221) 451-5555.

Presentación.

Envases conteniendo 30 y 60 comprimidos recubiertos.

Revisión.

Septiembre 2022.