BAVENCIO^®

MERCK

Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal.

Descripción.

Avelumab es un anticuerpo dirigido contra el ligando 1 de muerte programada (PD-L1). Avelumab es un anticuerpo monoclonal lambda IgG1 humano producido en células de ovario de hámster chino y tiene un peso molecular de aproximadamente 147 kDa.

Composición.

BAVENCIO^® (avelumab) inyectable para uso intravenoso es una solución estéril, sin conservantes, no pirogénica, transparente, incolora o ligeramente amarilla. Cada vial de dosis única contiene 200 mg de avelumab en 10 ml (20 mg/ml). Cada ml contiene 20 mg de avelumab, D-manitol (51 mg), ácido acético glacial (0,6 mg), polisorbato 20 (0,5 mg), hidróxido de sodio (0,3 mg) y agua para inyección. El rango de pH de la solución es 5.0 5.6.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: PD-L1 puede expresarse en células tumorales y células inmunes infiltrantes de tumores y puede contribuir a la inhibición de la respuesta inmune antitumoral en el microentorno del tumor. La unión de PD-L1 a los receptores PD-1 y B7.1 que se encuentran en las células T y en las células presentadoras de antígenos suprime la actividad de las células T citotóxicas, la proliferación de las células T y la producción de citocinas. Avelumab se une a PD-L1 y bloquea la interacción entre PD- L1 y sus receptores PD-1 y B7.1. Esta interacción elimina los efectos inhibidores de PD-L1 en la respuesta inmune que resulta en la restauración de las respuestas inmunes, incluidas las respuestas inmunes antitumorales. También se ha demostrado que avelumab induce citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) in vitro. En modelos de tumores singénicos de ratón, el bloqueo de la actividad de PD-L1 dio como resultado un crecimiento tumoral disminuido. En función de la eficacia de la exposición y las relaciones de seguridad de la exposición, no se esperan diferencias clínicas significativas en la seguridad o la eficacia de BAVENCIO^® administrado cada 2 semanas a 800 mg o 10 mg/kg en pacientes con carcinoma de células de Merkel metastásico y en pacientes con carcinoma de células renales avanzado. Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética (PK) de avelumab se evaluó utilizando un enfoque de PK poblacional tanto para el agente único BAVENCIO^® como para BAVENCIO^® en combinación con axitinib. No se esperan diferencias clínicamente significativas en la exposición de avelumab administrada cada 2 semanas a 800 mg o 10 mg/kg en ambos entornos. BAVENCIO^® como Agente Único: La farmacocinética de avelumab como agente único se estudió en 1629 pacientes que recibieron dosis de 1 a 20 mg/kg cada 2 semanas. Los datos mostraron que la exposición a avelumab aumentó proporcionalmente a la dosis en el rango de dosis de 10 a 20 mg/kg cada 2 semanas. Las concentraciones en estado estacionario de avelumab se alcanzaron después de aproximadamente 4 a 6 semanas (2 a 3 ciclos) de dosis repetidas, y la acumulación sistémica fue de aproximadamente 1,25 veces. La media geométrica del volumen de distribución en estado estable para un sujeto que recibió 10 mg/kg fue 4.72 L. El mecanismo de eliminación primario de avelumab es la degradación proteolítica. Según los análisis farmacocinéticos de la población en pacientes con tumores sólidos, el aclaramiento sistémico total fue de 0,59 l/día y la vida media terminal fue de 6,1 días en pacientes que recibieron 10 mg/kg. En un análisis post hoc, se encontró que el aclaramiento de avelumab disminuía con el tiempo en pacientes con MCC, con una reducción máxima media (% del coeficiente de variación [CV%]) del valor de referencia de aproximadamente 32.1% (36.2%), que no se considera clínicamente importante. No hubo evidencia que sugiriera un cambio en el aclaramiento de avelumab con el tiempo en pacientes con UC. BAVENCIO^® con Axitinib Cuando se administró BAVENCIO 10 mg/kg en combinación con axitinib 5 mg, las exposiciones respectivas de avelumab y axitinib fueron comparables a los de los agentes individuales. No hubo evidencia para sugerir un cambio clínicamente relevante en el aclaramiento de avelumab a lo largo del tiempo en pacientes con RCC avanzado. Poblaciones especiales: El peso corporal se correlacionó positivamente con el aclaramiento sistémico total en los análisis farmacocinéticos de la población. No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética en el aclaramiento de avelumab en función de la edad; sexo; raza; estado PD-L1; carga tumoral; insuficiencia renal leve [aclaramiento de creatinina calculado (CLcr) 60 a 89 ml/min, n = 623 según la fórmula de Cockcroft- Gault], moderada [CLcr 30 a 59 ml/min, n = 320] o grave [CLcr 15 a 29 mL/min, n = 4]; e insuficiencia hepática leve [bilirrubina menor o igual a ULN y AST mayor que ULN o bilirrubina entre 1 y 1.5 veces el ULN, n = 217] o moderada [bilirrubina entre 1.5 y 3 veces ULN, n = 4]. Hay datos limitados de pacientes con insuficiencia hepática grave [bilirrubina más de 3 veces el ULN, n = 1], y se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de avelumab. En pacientes con RCC avanzado ó UC avanzado, el aclaramiento de BAVENCIO^® en pacientes con resultado positivo para ADA emergente de tratamiento fue aproximadamente 15% mayor en comparación con el aclaramiento en pacientes con resultado negativo para ADA emergente de tratamiento.

Indicaciones.

Carcinoma de células de Merkel (MCC): BAVENCIO^® está indicado para el tratamiento de adultos y pacientes pediátricos de 12 años en adelante con carcinoma de células de Merkel metastásico (mMCC). Carcinoma urotelial (UC): BAVENCIO está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con carcinoma urotelial (UC) localmente avanzado o metastásico que no ha progresado con quimioterapia de primera línea con platino. Carcinoma de células renales (RCC): BAVENCIO^® en combinación con axitinib está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC).

Dosificación.

Premedicación: Los pacientes deben ser medicados previamente con un antihistamínico y con paracetamol antes de las primeras 4 perfusiones de BAVENCIO^®. La premedicación debe administrarse para dosis posteriores de BAVENCIO según el criterio clínico y la presencia/gravedad de las reacciones de infusión anteriores. Posología: Dosis recomendada para carcinoma de células de Merkel (MCC) y carcinoma urotelial (UC): La dosis recomendada de BAVENCIO^® es de 800 mg administrados como una infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Dosis recomendada para RCC: La dosis recomendada de BAVENCIO^® es de 800 mg administrados como una infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas en combinación con axitinib 5 mg oralmente administrados dos veces al día (12 horas de diferencia) con o sin alimentos hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Cuando se utiliza axitinib en combinación con BAVENCIO^®, se puede considerar un aumento de la dosis de axitinib por encima de la dosis inicial de 5 mg a intervalos de dos semanas o más. Revise la Información de prescripción completa para axitinib antes de la iniciación. Modificaciones de la Dosis: En la Tabla 1 se proporcionan las modificaciones de la dosis recomendadas para BAVENCIO^® para las reacciones adversas. La información detallada sobre las guías de monitoreo clínico y de laboratorio para la detección temprana de reacciones adversas de BAVENCIO^® y el manejo recomendado (guías de tratamiento inmunosupresor) se describen en Advertencias y Precauciones Especiales de uso.

En pacientes con RCC tratados con BAVENCIO^® en combinación con axitinib: Si es ALT o AST ≥ 3 veces ULN pero < 5 veces ULN o bilirruibina ≥ 1.5 veces ULN pero < 3 veces el ULN, suspender tanto BAVENCIO^® como axitinib hasta que estas reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1. Si es persistente (más de 5 días), considerar la terapia con corticosteroides [dosis inicial de 0.5 a 1 mg/kg/día] prednisona o equivalente seguido de una disminución gradual. Considerar reintroducción de un solo fármaco o reintroducción secuencial de ambos fármacos después de la recuperación. Reducir la dosis según la información completa de Prescripción de axitinib si se vuelve a aplicar con axitinib. Si es ALT o AST ≥ 5 veces ULN o > 3 veces ULN con bilirrubina total concurrente ≥ 2 veces ULN o bilirrubina total ≥ 3 veces ULN, suspender permanentemente BAVENCIO^® y axitinib y considerar la terapia con corticosteroides [dosis inicial 1 a 2 mg/kg/día prednisona o equivalente seguido de una disminución gradual]. Cuando se administre BAVENCIO^® en combinación con axitinib, revisar la Información de prescripción completa de axitinib para conocer las modificaciones de dosis recomendadas para axitinib. Administración: Administrar la solución diluida durante 60 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro estéril en línea, no pirogénico, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0.2 micras). No administrar concomitantemente otros medicamentos a través de la misma vía intravenosa.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se describen en este prospecto: Neumonitis mediadas por inmunidad; Hepatotoxicidad y hepatitis inmunomediada; Colitis inmunomediada; Endocrinopatías inmunomediada; Nefritis y Disfunción Renal mediadas por inmunidad; Otras reacciones adversas mediadas por inmunidad; Reacciones relacionadas con la infusión; Eventos adversos cardiovasculares mayores. Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica. Los datos descritos en esta sección reflejan la exposición a BAVENCIO^® 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas como agente único en 1738 pacientes inscritos en las pruebas de JAVELIN Merkel 200 y JAVELIN Tumor Sólido y a BAVENCIO^® 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con axitinib 5 mg por vía oral dos veces al día en 489 pacientes incluidos en los ensayos JAVELIN Renal 100 y JAVELIN Renal 101. En la población de monoterapia con BAVENCIO^®, el 24% de los pacientes estuvo expuesto durante ≥ 12 meses. Las características poblacionales de BAVENCIO^® en combinación con axitinib se muestran a continuación. Cuando se utilizó BAVENCIO^® en combinación con axitinib, el 70% de los pacientes estuvo expuesto durante ≥ 6 meses y el 31% estuvo expusto durante ≥ 12 meses. Se utilizaron los siguientes criterios para clasificar una reacción adversa como inmunomediada: inicio dentro de los 90 días posteriores a la última dosis de BAVENCIO^®, sin resolución espontánea dentro de los 7 días del inicio, tratamiento con corticosteroides u otros inmunosupresores o terapia de reemplazo hormonal, biopsia compatible con reacción inmunomediada, y ninguna otra etiología clara. Carcinoma Metastásico de Células de Merkel: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a BAVENCIO^® 10 mg/kg por vía intravenosa cada dos semanas en 88 pacientes con MCC metastásico que se enrolaron en el ensayo JAVELIN Merkel 200. Los pacientes con alguna de las siguientes afecciones fueron excluidos: enfermedad autoinmune; condiciones médicas que requieren inmunosupresión sistémica; trasplante previo de células madre o de órganos alogénicos; tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4; metástasis en sistema nervioso central (SNC); infección con VIH, hepatitis B, o hepatitis C, o puntuación del desempeño ECOG ≥ 2. La duración promedio de la exposición a BAVENCIO^® fue de 4 meses (rango 2 semanas a 21 meses). El cuarenta por ciento de los pacientes recibió BAVENCIO^® durante más de 6 meses y el 14% recibió tratamiento durante más de un año. Las características de la población del estudio fueron: edad media de 73 años (rango: 33 a 88), 74% hombres, 92% blancos, puntuación de rendimiento ECOG de 0 (56%) o 1 (44%), y 65% de los pacientes tuvieron una terapia previa contra el cáncer para el MCC metastásico y el 35% tenía dos o más terapias anteriores. BAVENCIO^® se suspendió permanentemente por reacciones adversas en seis (7%) pacientes; Las reacciones adversas que causaron la interrupción permanente fueron íleo, transaminitis de grado 3, elevación de creatinin quinasa grado 3, nefritis tubulointersticial, y efusión pericárdica Grado 3. BAVENCIO^® se suspendió temporalmente en 21 (24%) pacientes por eventos adversos, excluyendo la interrupción temporal de la dosis por reacciones relacionadas con la perfusión en las que la infusión se reinició el mismo día. La reacción adversa más común que requirió la interrupción de la dosis fue la anemia. Las reacciones adversas graves que ocurrieron en más de un paciente fueron lesión renal aguda, anemia, dolor abdominal, íleo, astenia y celulitis. Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, diarrea, náuseas, reacciones relacionadas con la perfusión, erupción cutánea, disminución del apetito y edema periférico. La Tabla 2 y Tabla 3 resumen la incidencia de reacciones adversas y anomalías de laboratorio, respectivamente, que ocurrieron en pacientes que recibieron BAVENCIO^®.



Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico: Tratamiento de mantenimiento de primera línea del carcinoma urotelial: La seguridad de BAVENCIO^® se evaluó en el ensayo JAVELIN Bladder 100 donde los pacientes recibieron BAVENCIO 10 mg / kg cada 2 semanas más el mejor tratamiento paliativo (BSC) (N = 344) o BSC solo (N = 345). Se excluyeron los pacientes con enfermedades o afecciones autoinmunes que requerían inmunosupresión sistémica. En la rama BAVENCIO^® más BSC, el 47% estuvo expuesto a BAVENCIO^® durante > 6 meses y el 28% estuvo expuesto durante > 1 año. La mediana de edad de los pacientes tratados con BAVENCIO^® más BSC fue de 69 años (rango: 37 a 90), el 63% de los pacientes tenían 65 años o más, el 76% eran hombres, el 67% eran blancos y la puntuación de desempeño de ECOG fue 0 (61 %) o 1 (39%). Se produjo una reacción adversa fatal (sepsis) en un paciente (0,3%) que recibió BAVENCIO^® más BSC. Se produjeron reacciones adversas graves en el 28% de los pacientes que recibieron BAVENCIO^® incluyeron infección del tracto urinario (incluida infección renal, pielonefritis y urosepsis) (6,1%), dolor (incluido dolor abdominal, de espalda, huesos, flancos, extremidades y pélvico) (3,2%), lesión renal aguda (1,7%), hematuria (1,5%), sepsis (1,2%) y reacción relacionada con la infusión (1,2%). La interrupción permanente debido a una reacción adversa de BAVENCIO^® más BSC ocurrió en el 12% de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción permanente de BAVENCIO en > 1% de los pacientes fueron infarto de miocardio (incluido infarto agudo de miocardio y aumento de troponina T) (1,5%) y reacciones relacionadas con la perfusión (1,2%). Las interrupciones de la dosis debido a una reacción adversa, excluidas las interrupciones temporales de las perfusiones de BAVENCIO^® debido a reacciones relacionadas con la perfusión, ocurrieron en el 41% de los pacientes que recibieron BAVENCIO^® más BSC. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción de BAVENCIO^® en > 2% de los pacientes fueron infección del tracto urinario (incluida pielonefritis) (4,7%) y aumento de la creatinina en sangre (incluida lesión renal aguda, deterioro renal e insuficiencia renal) (3,8%). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20%) en pacientes que recibieron BAVENCIO^® más BSC fueron fatiga, dolor musculoesquelético, infección del tracto urinario y erupción cutánea. Treinta y un (9%) pacientes tratados con BAVENCIO^® más BSC recibieron una dosis oral de prednisona equivalente a ≥ 40 mg al día para una reacción adversas inmunomediada. La Tabla 4 resume las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10% de los pacientes tratados con BAVENCIO^® más BSC.

Los pacientes recibieron medicación previa con un antihistamínico y paracetamol antes de cada infusión. Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 10% (Grado 3: 0,9%) de los pacientes tratados con BAVENCIO^® más BSC.

Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en < 10% de los pacientes que recibieron avelumab (N = 344) más BSC en el estudio B9991001. Estas reacciones adversas se han incluido debido a su gravedad o importancia clínica en función de la evaluación médica de la posible relación causal. Las reacciones adversas inmunomediadas basadas en una revisión médica están marcadas con un asterisco (*). Trastornos gastrointestinales: pancreatitis autoinmune *, enteritis *, proctitis * Trastornos hepatobiliares: hepatotoxicidad *. Anomalías de laboratorio: aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre*, disminución de tiroxina libre *. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperglucemia *. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artritis *, poliartritis *, oligoartritis *, artritis reumatoide *. Trastornos del sistema nervioso: síndrome de Miller Fisher *. Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal *, nefritis *. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: enfermedad pulmonar intersticial *. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: psoriasis *, dermatitis psoriasiforme *, erupción farmacológica *, liquen plano *, púrpura *, vitíligo *. Carcinoma Avanzado de Células Renales: La seguridad de BAVENCIO^® se evaluó en JAVELIN Renal 101. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune distinta de la diabetes mellitus tipo I, el vitíligo, la psoriasis o los trastornos de la tiroides que no requieren tratamiento inmunosupresor. Pacientes que recibieron BAVENCIO^® 10 mg/kg cada 2 semanas administradas en combinación con axitinib 5 mg dos veces al día (N = 434) o sunitinib 50 mg una vez al día durante 4 semanas seguidas de 2 semanas de descanso (N = 439). En la rama de BAVENCIO^® plus axitinib, el 70% estuvo expuesto a BAVENCIO^® durante ≥ 6 meses y el 29% estuvo durante ≥ 1 año en JAVELIN Renal 101. La edad media de los pacientes tratados con BAVENCIO^® en combinación con axitinib fue de 62 años (rango: 29 a 83), el 38% de los pacientes tenía 65 años o más, el 71% eran hombres, el 75% eran blancos, y la puntuación del desempeño ECOG fue 0 (64%) o 1 (36%). Se produjeron reacciones adversas fatales en el 1.8% de los pacientes que recibieron BAVENCIO^® en combinación con axitinib. Estos incluyeron muerte cardíaca súbita (1.2%), accidente cerebrovascular (0.2%), miocarditis (0.2%) y pancreatitis necrotizante (0.2%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 35% de los pacientes que recibieron BAVENCIO^® en combinación con axitinib. Las reacciones adversas graves en ≥ 1% de los pacientes incluyeron diarrea (2.5%), disnea (1.8%), hepatotoxicidad (1.8%), enfermedad tromboembólica venosa (1.6%), injuria renal aguda (1.4%) y neumonía (1.2%). La interrupción permanente debida a una reacción adversa de BAVENCIO^® o axitinib ocurrió en el 22% de los pacientes: 19% solo BAVENCIO^®, 13% solo axitinib, y 8% ambos fármacos. Las reacciones adversas más comunes ( > 1%) que resultaron en la interrupción permanente de BAVENCIO o la combinación fueron hepatotoxicidad (6%) y reacción relacionada con la infusión (1,8%). Las interrupciones o reducciones de las dosis debidas a una reacción adversa, excluidas las interrupciones temporales de las infusiones de BAVENCIO^® debidas a reacciones relacionadas con la perfusión, se produjeron en el 76% de los pacientes que recibieron BAVENCIO^® en combinación con axitinib. Esto incluye la interrupción de BAVENCIO^® en el 50% de pacientes. Axitinib se interrumpió en el 66% y se redujo la dosis en el 19% de los pacientes. La reacción adversa más común ( > 10%) que resultó en la interrupción de BAVENCIO^® fue diarrea (10%) y las reacciones adversas más comunes que resultaron en interrupción o reducción de la dosis de axitinib fueron diarrea (19%), hipertensión (18%), Eritrodisestesia palmo-plantar (18%), y hepatotoxicidad (10%). Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) en pacientes que recibieron BAVENCIO^® en combinación con axitinib fueron diarrea, fatiga, hipertensión, dolor musculoesquelético, náuseas, mucositis, eritrodisestesia palmo-plantar, disfonía, disminución del apetito, hipotiroidismo, erupción, hepatotoxicidad, tos, disnea, dolor abdominal y cefalea. Cuarenta y ocho (11%) de los pacientes tratados con BAVENCIO^® en combinación con axitinib recibieron una dosis oral de prednisona equivalente a ≥ 40 mg diarios debido a una reacción adversa inmunitaria. La Tabla 6 resume las reacciones adversas que ocurrieron con ≥ 20% de los pacientes tratados con BAVENCIO^® en combinación con axitinib.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes que ocurrieron en menos del 20% de los pacientes en JAVELIN Renal 101 incluyeron artralgia, disminución de peso y escalofríos. Se incluyeron estas reacciones adversas debido a su intensidad o a su importancia clínica con base en la evaluación médica de la posible relación causal. Las reacciones adversas inmunomediadas basadas en la revisión médica están marcadas con un asterisco (*). Trastornos endócrinos: hiperglucemia*, hipofisitis*. Trastornos gastrointestinales: pancreatitis necrotizante*, pancreatitis autoinmunitaria*. Trastornos hepatobiliares: función hepática anormal*, hepatotoxicidad *, hepatitis inmunomediada*, trastornos hepáticos*. Anomalías de laboratorio: aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre*, disminución de la hormona estimulante de la tiroides en sangre*, prueba de la función hepática aumentada*. Trastornos renales y urinarios: lesión renal aguda*. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantemas medicamentosos*. Los pacientes recibieron medicación previa con un antihistamínico y paracetamol antes de cada infusión. Las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en el 12% (Grado 3: 1.6%; no en el Grado 4) de los pacientes tratados con BAVENCIO^® en combinación con axitinib. La Tabla 7 resume las anomalías de laboratorio que ocurrieron en ≥ 20% de los pacientes tratados con BAVENCIO^® en combinación con axitinib.

Las pautas de manejo para estas reacciones adversas se describen en Advertencias y Precauciones especiales de uso. Aplica a todas las indicaciones del BAVENCIO^®: Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en < 10% de los pacientes que recibieron BAVENCIO^® en los estudios clínicos o en las experiencias posteriores a la comercialización. Se incluyeron estas reacciones adversas debido a su intensidad o a su importancia clínica con base en la evaluación médica de la posible relación causal. Las reacciones adversas inmunomediadas basadas en la revisión médica están marcadas con un asterisco (*). Trastornos cardíacos: Miocarditis* Trastornos endócrinos: hipotiroidismo*,insuficiencia suprarrenal*, hipertiroidismo*, tiroiditis*, tiroiditis autoinmunitaria*, insuficiencia adrenocortical aguda*, hipotiroidismo autoinmunitario*, hipopituitarismo* Trastornos de la visión: Uveítis* Trastornos gastrointestinales: Colitis*, colitis autoinmunitaria*, enterocolitis*, pancreatitis* Trastornos generales y afecciones del sitio de administración: escalofríos, fiebre Trastornos hepatobiliares: Hepatitis autoinmunitaria*, insuficiencia hepática aguda*, insuficiencia hepática * hepatitis* Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad al fármaco, hipersensibilidad, reacción anafiláctica, hipersensibilidad de tipo I Anomalías de laboratorio: valores elevados de la aspartato transaminasa (AST)*, de la alanina transaminasa (ALT)*, de la creatina cinasa en sangre*, de las transaminasas* y de la lipasa Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Diabetes*, diabetes de tipo 1* Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Miositis* Trastornos del sistema nervioso: Miastenia grave, síndrome miasténico, síndrome de Guillain Barré* Trastornos renales y urinarios: Nefritis tubulointersticial* Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea, neumonitis* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción*, prurito*, erupción maculopapular*, erupción pruriginosa*, eritema*, erupción generalizada*, erupción eritematosa*, erupción macular*, erupción papular*, dermatitis exfoliativa*, eritema multiforme*, penfigoide ampolloso*, prurito generalizado* Inmunogenicidad Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de la positividad del anticuerpo (incluido el anticuerpo neutralizante) en un ensayo puede verse influida por varios factores, incluida la metodología del análisis, el manejo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra avelumab en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios u otros productos puede ser engañosa. Aplica solo para la indicación de BAVENCIO^® en MCC: De los 1738 pacientes tratados con 10 mg/kg de avelumab como una perfusión intravenosa cada 2 semanas, se evaluaron 1558 en relación a anticuerpos antimedicamentos (ADA) surgidos durante el tratamiento y 64 (4,1 %) dieron positivo. El desarrollo de ADA contra avelumab no pareció alterar el perfil farmacocinético ni el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión. Aplica solo a la indicación de mantenimiento BAVENCIO^® en UC: En el estudio B9991001 se utilizó un nuevo método de anticuerpos antimedicamentos (ADA) con una sensibilidad mejorada para evaluar el ADA emergente del tratamiento en pacientes tratados con avelumab como agente único. De los 344 pacientes tratados con BAVENCIO^® 10 mg / kg como infusión intravenosa cada 2 semanas más BSC, 325 fueron evaluables para anticuerpos antimedicamentos emergentes del tratamiento (ADA) y 62 (19,1%) dieron positivo en el ensayo JAVELIN Bladder 100. Aplica solo para BAVENCIO en combinación con axitinib: De los 480 pacientes tratados con BAVENCIO 10 mg / kg como una infusión intravenosa cada 2 semanas en combinación con 5 mg de axitinib dos veces al día, 453 fueron evaluables para el tratamiento de ADA emergente y en 66 pacientes (15 %) dio positivo. Se utilizó un nuevo método de ADA con sensibilidad mejorada en la población de RCC. Los pacientes que dieron positivo para ADA emergente tuvieron una exposición sistémica a BAVENCIO disminuida.. En los análisis exploratorios, el efecto ADA sobre la eficacia o la seguridad no se pudo determinar debido al número insuficiente de pacientes en el subgrupo ADA positivo y las variables de confusión. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante la notificación de sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Esto permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento Se les solicita a los profesionales de la salud que notifiquen sobre cualquier sospecha de reacción adversa.

Advertencias.

Neumonitis inmunomediada: BAVENCIO^® puede causar neumonitis inmunomediada, incluidos casos fatales. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis y evaluar a los pacientes con sospecha de neumonitis con imágenes radiográficas. Administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida de una reducción gradual de los corticosteroides) para neumonitis de grado 2 o mayor. Suspender BAVENCIO^® para neumonitis moderada (Grado 2) e interrumpir permanentemente para neumonitis grave (Grado 3), potencialmente mortal (Grado 4) o moderada recurrente (Grado 2). BAVENCIO^® como Agente Único: Se produjo neumonitis en el 1.2% de los pacientes que recibieron BAVENCIO como única terapia, incluido un paciente (0.1%) con neumonitis fatal, uno (0.1%) con Grado 4 y cinco (0.3%) con Grado 3. La neumonitis inmunomediada llevó a la interrupción permanente de BAVENCIO^® en el 0.3% de los pacientes. Entre los 21 pacientes con neumonitis inmunomediada, el tiempo medio de inicio fue 2.5 meses (rango: 3 días a 11 meses) y la duración media de la neumonitis fue de 7 semanas (rango: 4 días a 4 meses). Los 21 pacientes fueron tratados con corticosteroides sistémicos; 17 (81%) de los 21 pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides durante una mediana de 8 días (rango: 1 día a 2.3 meses). La resolución de la neumonitis se produjo en 12 (57%) de los 21 pacientes al momento del corte de datos. BAVENCIO^® con Axitinib: El 0.6% (3/489) de los pacientes tratados con BAVENCIO en combinación con axitinib desarrollaron una neumonitis inmunomediada. De estos pacientes, ninguno La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis inmunomediada fue de 3.7 meses (rango: 2.7 meses a 8.6 meses). La mediana de la duración fue de 2.6 meses (rango: 3.3 semanas a más de 7.9 meses). La neumonitis inmunomediada no llevó a suspender el tratamiento con BAVENCIO en ningún paciente. Los 3 pacientes con neumonitis inmunomediada se trataron con dosis elevadas de corticoesteroides durante una mediana de 3.3 meses (rango: 3 semanas a 22.3 meses). La neumonitis inmunomediada se resolvió en 2 (66.7%) de los 3 pacientes en el momento del cierre de la base de datos. Hepatotoxicidad y Hepatitis inmunomediada BAVENCIO^® puede provocar hepatitis inmunomediada incluyendo casos mortales. Supervisar a los pacientes para detectar pruebas hepáticas anormales antes y periódicamente durante el tratamiento. Administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida de una reducción gradual de los corticosteroides) en cado de hepatitis de grado 2 o mayor. Suspender BAVENCIO^® en caso de la hepatitis inmunomediada moderada (Grado 2) hasta su resolución e interrumpir permanente para la hepatitis inmunomediada grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). BAVENCIO^® como Agente Único: La hepatitis inmunomediada ocurrió en el 0.9% de los pacientes que recibieron BAVENCIO^®, incluidos dos (0.1%) pacientes con hepatitis inmunomediada fataly 11 (0.6%) pacientes con hepatitis inmunomediada grado 3. La hepatitis inmunomediada llevó a la interrupción permanente de BAVENCIO^® en el 0.5% de los pacientes. Entre los 16 pacientes con hepatitis inmunomediada, el tiempo medio de inicio fue 3.2 meses (rango: 1 semana a 15 meses) y la duración media de la hepatitis fue de 2.5 meses (rango: 1 día a 7.4+ meses). Los 16 pacientes fueron tratados con corticosteroides; 15 (94%) de los 16 pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides durante una mediana de 14 días (rango: 1 día a 2.5 meses). La resolución de la hepatitis se produjo en nueve (56%) de los 16 pacientes en el momento del corte de datos. BAVENCIO^® con Axitinib: BAVENCIO^® en combinación con axitinib puede causar hepatotoxicidad con frecuencias superiores a las esperadas de grado 3 y 4 y elevación de ALT y AST. Considerar un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación a cuando los medicamentos se usan como monoterapia. Suspender BAVENCIO^® y axitinib en caso de hepatotoxicidad moderada (Grado 2) e interrumpir permanentemente la combinación en caso de hepatotoxicidad severa o potencialmente letal (Grado 3 o 4). Administrar corticoesteroides conforme sea necesario. En pacientes tratados con BAVENCIO^® en combinación con axitinib en los ensayos avanzados de CCR, se reportaron aumentos Grados 3 y 4 en la ALT y en la AST en el 9% y el 7% de los pacientes, respectivamente. En pacientes con ALT ≥ veces ULN (Grados 2-4, n = 82), ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 92%. Entre los 73 pacientes que se volvieron a exponer con monoterapia de BAVENCIO^® (59%) o axitinib (85%) o ambos (55%), 66% no tuvieron recurrencia de ALT ≥ 3 times ULN. Se reportó hepatitis inmunomediada en el 7% de los pacientes, incluido el 4.9% con hepatitis inmunomediada grado 3 o 4. La hepatotoxicidad condujo a la discontinuación permanente en el 6.5% y la hepatitis inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de BAVENCIO^® o axitinib en el 5.3% de los pacientes. Entre los 35 pacientes con hepatitis inmunomediada, el tiempo medio de inicio fue de 2,8 meses (rango: 2.1 semanas a 14.5 meses) y la duración media de la hepatitis fue de 15 días (rango: 2 días a 9 meses). Treinta y cuatro pacientes fueron tratados con corticosteroides y un paciente fue tratado con un inmunosupresor no esteroideo; 33 pacientes recibieron corticosteroides en dosis altas durante una mediana de 21 días (rango: 4 días a 3 meses). La resolución de la hepatitis se produjo en 31 de los 35 pacientes al momento del corte de datos. Colitis inmunomediada: BAVENCIO^® como Agente Único: BAVENCIO^® puede provocar colitis inmunomediada. Vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis. Administrar corticosteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida de una reducción gradual de los corticosteroides) en caso de colitis de grado 2 o mayor. Suspender BAVENCIO^® en caso de la colitis moderada o grave (Grados 2 o 3) hasta su resolución. Interrumpir permanentemente BAVENCIO^® en caso de colitis potencialmente letal (Grado 4) o recurrente (Grado 3) luego del re-inicio de BAVENCIO^®. La colitis inmunomediada ocurrió en el 1.5% de los pacientes que recibieron BAVENCIO^®, incluidos siete (0.4%) pacientes con colitis de grado 3. La colitis inmunomediada llevó a la interrupción permanente de BAVENCIO^® en el 0.5% de los pacientes. Entre los 26 pacientes con colitis inmunomediada, el tiempo medio de inicio fue de 2.1 meses (rango: 2 días a 11 meses) y la duración media de la colitis fue de 6 semanas (rango: 1 día a 14+ meses). Los 26 pacientes fueron tratados con corticosteroides; 15 (58%) de los 26 pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides durante una mediana de 19 días (rango: 1 día a 2.3 meses). La resolución de la colitis se produjo en 18 (70%) de los pacientes al momento del corte de datos. BAVENCIO^® con Axitinib: El 2.7% (13/489) de los pacientes tratados con BAVENCIO en combinación con axitinib desarrollaron una colitis inmunomediada. De estos pacientes, hubo 9 (1.8%) con colitis de grado 3 inmunomediada. La mediana del tiempo hasta el inicio de la colitis inmunomediada fue de 5.1 meses (rango: 2.3 semanas a 14 meses). La mediana de la duración fue de 1.6 semanas (rango: 1 día a más de 9 meses). Se suspendió BAVENCIO en el 0.4% (2/489) de los pacientes debido a una colitis inmunomediada. Los 13 pacientes con una colitis inmunomediada se trataron con corticoesteroides y 12 (92.3%) de los 13 pacientes recibieron dosis elevadas de corticoesteroides durante una mediana de 2.3 semanas (rango: 5 días a 4.6 meses). La colitis inmunomediada se resolvió en 10 (76.9%) de los 13 pacientes en el momento del cierre de la base de datos. Endocrinopatías mediadas por inmunidad: BAVENCIO^® puede provocar endocrinopatías mediadas por inmunidad. Insuficiencia suprarrenal: BAVENCIO^® como Agente Único: Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal durante y después del tratamiento. Administrar corticosteroides según sea apropiado para la insuficiencia suprarrenal. Suspender BAVENCIO por insuficiencia suprarrenal severa (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4). Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 0.5% de los pacientes que recibieron BAVENCIO^®, incluido un paciente (0.1%) con insuficiencia suprarrenal de grado 3. La insuficiencia suprarrenal inmunomediada llevó a la interrupción permanente de BAVENCIO^® en el 0.1% de los pacientes. Entre los 8 pacientes con insuficiencia suprarrenal inmunomediada, el tiempo medio de inicio fue de 2.5 meses (rango: 1 día a 8 meses). Los ocho pacientes fueron tratados con corticosteroides; cuatro (50%) de los ocho pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides durante una mediana de 1 día (rango: 1 día a 24 días). BAVENCIO^® con Axitinib: El 1.8% (9/489) de los pacientes tratados con BAVENCIO en combinación con axitinib desarrollaron insuficiencia suprarrenal inmunomediada. De estos pacientes, hubo 2 (0.4%) con insuficiencia suprarrenal inmunomediada de grado 3. La mediana del tiempo hasta el inicio de la insuficiencia suprarrenal inmunomediada fue de 5.5 meses (rango: 3.6 semanas a 8.7 meses). La mediana de la duración fue de 2.8 meses (rango: 3 días a más de 15.5 meses). La insuficiencia suprarrenal inmunomediada no hizo que sea necesario retirar el tratamiento con BAVENCIO en ningún paciente. Ocho (88.9%) pacientes con insuficiencia suprarrenal inmunomediada se trataron con corticoesteroides y 2 (25%) de los 8 pacientes recibieron dosis elevadas de corticosteroires (≥ 40 mg prednisona u otro equivalente) durante una mediana de 8 días (rango: 5 días a 11 días). La insuficiencia suprarrenal se resolvió en 4 (44.4%) de los 9 pacientes en el momento del cierre de la base de datos. Trastornos de la Tiroides (Hipotiroidismo/Hipertiroidismo): BAVENCIO^® puede provocar trastornos tiroideos mediados por inmunidad. Los trastornos de la tiroides pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado conforme a la evaluación clínica. Manejar el hipotiroidismo con terapia de reemplazo hormonal. Iniciar el tratamiento médico para el control del hipertiroidismo. Suspender BAVENCIO^® en caso de trastornos tiroideos severos (grado 3) o potencialmente mortales (grado 4). BAVENCIO^® como Agente Único: Se produjeron trastornos de la tiroides mediados por el sistema inmunitario en el 6% de los pacientes que recibieron BAVENCIO^®, incluidos 3 (0.2%) trastornos de la tiroides mediados por el sistema inmunitario de grado 3 Los trastornos de la tiroides mediados por el sistema inmunitario llevaron a la interrupción de BAVENCIO^® en el 0.1% de los pacientes. Se produjo hipotiroidismo en 90 pacientes (5%); hipertiroidismo en siete (0.4%) pacientes; y tiroiditis en cuatro (0.2%) pacientes tratados c

Conservación.

Conservar en heladera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar en el envase original para proteger de la luz. Instrucciones de Uso Preparación y administración: Preparación: Inspeccionar visualmente el vial para detectar partículas y decoloración. BAVENCIO^® es una solución transparente, incolora o ligeramente amarilla. Desechar el vial si la solución está turbia, descolorida o contiene partículas. Extraer el volumen requerido de BAVENCIO^® del vial e inyectar en una bolsa de infusión de 250 ml que contenga solución para inyección de cloruro de sodio al 0.9% o solución para inyección de cloruro de sodio al 0.45%. Invertir suavemente la bolsa para mezclar la solución diluida y evitar la formación de espuma o el fraccionamiento excesivo de la solución. Inspeccionar la solución para asegurarse de que sea clara, incolora y libre de partículas visibles. Desechar cualquier vial utilizado parcialmente o vacío. Almacenamiento de solución diluido de BAVENCIO^®: Proteger de la luz. A temperatura ambiente, hasta 25°C durante no más de 4 horas desde el momento de la dilución. o En refrigeración entre 2°C a 8°C durante no más de 24 horas desde el momento de la dilución. Si está refrigerada, dejar que la solución diluida alcance la temperatura ambiente antes de la administración. No congele ni agite la solución diluida Administración: Administrar la solución diluida durante 60 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro estéril en línea, no pirogénico, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0.2 micras). No administrar concomitantemente otros medicamentos a través de la misma vía intravenosa.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas. El tratamiento debe dirigirse al tratamiento de los síntomas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

10 mL de concentrado en un vial (vidrio tipo I) con un tapón de goma de halobutilo y un sello de aluminio provisto de una tapa de plástico extraíble. Envases de 1 vial.