BARACLUDE®

BRISTOL-M.S.

Entecavir.

Inmunoterapia para hepatitis B crónica.

Composición.

Comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene: x 0,5 mg: Entecavir (como monohidrato) 0,5 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato 120,5 mg. Celulosa microcristalina 65 mg. Crospovidona 8 mg. Povidona 5 mg. Estearato de magnesio 1 mg. Opadry blanco YS-1-18027-A (dióxido de titanio, hipromelosa, polietilenglicol 400, polisorbato 80) 6 mg. Cada comprimido recubierto contiene: x 1 mg: Entecavir (como monohidrato) 1 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato 241 mg. Celulosa microcristalina 130 mg. Crospovidona 16 mg. Povidona 10 mg. Estearato de magnesio 2 mg. Opadry rosado, 03B14899 (dióxido de titanio, hipromelosa, polietilenglicol 400, óxido de hierro rojo) 12 mg. Solución Oral: Cada mL contiene: Entecavir (como monohidrato) 0,05 mg. Excipientes: Metilparabeno 1,50 mg. Propilparabeno 0,18 mg. Maltilol 380,00 mg. Sabor naranja 0,25 mg. Acido cítrico anhidro 0,37 mg. Citrato de sodio, dihidrato 2,40 mg. Hidróxido de sodio y/o Ácido Clorhídrico c.s.p. pH, Agua purificada c.s.p. 1 ml.

Indicaciones.

BARACLUDE está indicado para el tratamiento de la infección crónica causada por el virus de la hepatitis B en adultos y pacientes pediátricos de 2 años de edad y mayores con evidencia de replicación viral activa y elevación persistente de las aminotransferasas séricas (ALT o AST) o enfermedad histológicamente activa. Los siguientes puntos deben considerarse al iniciar el tratamiento con BARACLUDE: Esta indicación se basa en datos de ensayos clínicos realizados en sujetos sin tratamiento previo con inhibidores de nucleósidos y resistentes a lamivudina con infección por VHB HBeAg positivo o HBeAg negativo y enfermedad hepática compensada. Están disponibles datos virológicos, bioquímicos y serológicos de un estudio controlado en sujetos adultos con infección crónica por VHB y enfermedad hepática descompensada, y en una cantidad más limitada de sujetos con enfermedad hepática descompensada. En pacientes pediátricos de ≥ 2 años de edad, esta indicación se basa en datos de ensayos clínicos realizados en sujetos sin tratamiento previo con inhibidores de nucleósidos y en una cantidad limitada de sujetos que recibieron lamivudina y presentan infección crónica por VHB HBeAg positiva y enfermedad hepática compensada.

Dosificación.

BARACLUDE debe ser administrado con el estómago vacío (al menos 2 horas antes y 2 horas después de comer). Dosis Recomendada en adultos: Enfermedad Hepática Compensada: La dosis recomendada de BARACLUDE para infección crónica por virus de hepatitis B en adultos y adolescentes mayores de 16 años sin tratamiento previo con inhibidores de nucleósidos es de 0,5 mg una vez al día. La dosis recomendada de BARACLUDE en adultos y adolescentes de por lo menos 16 años de edad con historia de viremia por hepatitis B mientras reciben lamivudina o con sustituciones conocidas de resistencia a lamivudina o telbivudina en la posición rtM204I/V con o sin las posiciones rtL180M, rtL80I/V o rtV173L es de 1 mg una vez al día. Enfermedad Hepática Descompensada: La dosis recomendada de BARACLUDE para infección crónica por virus de hepatitis B en adultos con enfermedad hepática descompensada es de 1 mg una vez al día. Solución Oral: La Solución Oral de BARACLUDE contiene 0,05 mg de entecavir por mililitro. Por lo tanto, 10 mL de la solución oral proveen una dosis de 0,5 mg y 20 mL proveen una dosis de 1 mg de entecavir. Dosis recomendada en pacientes pediátricos: La Tabla 1 describe la dosis recomendada de BARACLUDE para pacientes pediátricos de 2 años de edad y mayores, que pesen al menos 10 kg. La solución oral se debe usar para pacientes con un peso corporal de hasta 30 kg.

Deterioro Renal: En sujetos adultos con deterioro renal, el aclaramiento oral aparente de entecavir disminuyó cuando disminuyó el aclaramiento de creatinina. Se recomienda ajustar la dosis para pacientes con clearence de creatinina < 50 mL/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC), como se muestra en la Tabla 2. Se prefieren los regímenes de dosis única diaria.

Aunque no hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis específico de BARACLUDE en pacientes pediátricos con deterioro renal, se debe considerar una reducción de la dosis o un incremento del intervalo de dosis de manera similar a los ajustes realizados en adultos. Deterioro Hepático: No es necesario ajustar la dosis para pacientes con deterioro hepático. Duración del Tratamiento: La duración óptima del tratamiento con BARACLUDE para pacientes con infección crónica causada por el virus de la hepatitis B y la relación entre tratamiento y resultados a largo plazo como cirrosis y carcinoma hepatocelular son aún desconocidas.

Contraindicaciones.

BARACLUDE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a entecavir o a cualquier componente del producto.

Reacciones adversas.

Enfermedad Hepática Compensada: Los perfiles de seguridad de BARACLUDE y lamivudina fueron comparables en los estudios clínicos. Las reacciones adversas más comunes de cualquier severidad (3%) con al menos una relación posible con el fármaco de estudio para sujetos tratados con BARACLUDE fueron dolor de cabeza, fatiga, mareos y náusea. Las reacciones adversas más comunes entre los sujetos tratados con lamivudina fueron dolor de cabeza, fatiga y mareos. El uno por ciento de los sujetos tratados con BARACLUDE en estos cuatro estudios comparado con el 4% de los sujetos tratados con lamivudina discontinuaron el tratamiento por eventos adversos o por resultados de pruebas de laboratorio anormales. Reacciones adversas clínicas de intensidad entre moderada a severa y consideradas al menos como posiblemente relacionadas con el tratamiento en cuatro estudios clínicos en los cuales se comparó a BARACLUDE con lamivudina son presentadas en la Tabla 3.

Anormalidades de Laboratorio: Entre los sujetos tratados con BARACLUDE en los estudios clínicos, las elevaciones de ALT durante el tratamiento mayores que 10 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y mayores que 2 veces el nivel basal generalmente se resolvieron con la continuación del tratamiento. La mayoría de estas exacerbaciones estuvo asociada con una reducción ≥2 log10/mL en la carga viral que precedió o coincidió con la elevación de ALT. Se recomienda monitorización periódica de la función hepática durante el tratamiento. Exacerbaciones de la Hepatitis después de Discontinuar el Tratamiento: La exacerbación de la hepatitis o el aumento de la ALT se definió como un nivel ALT > 10 X LSN y > 2 X el nivel de referencia del sujeto (valor mínimo de la medición basal o de la última medición al finalizar la dosis). La Tabla 4 presenta la proporción de sujetos en cada estudio que experimentaron aumentos de ALT posteriores al tratamiento de todos los sujetos que discontinuaron el tratamiento (independientemente del motivo). En estos estudios, a un subgrupo de sujetos se les permitió que discontinuaran el tratamiento en la semana 52 o posteriormente si habían alcanzado la respuesta al tratamiento definida por el protocolo. Si se discontinúa BARACLUDE sin tener en cuenta la respuesta al tratamiento, el índice de exacerbaciones post-tratamiento podría ser mayor.

Enfermedad Hepática Descompensada: El estudio AI463048 fue un estudio randomizado, abierto, de BARACLUDE 1 mg una vez al día en comparación con adefovir dipivoxil 10 mg una vez al día administrados, durante un máximo de 48 semanas, a sujetos adultos con infección crónica por el VHB y evidencia de descompensación hepática, definida con un puntaje de Child-Turcotte-Pugh de 7 o mayor. Entre los 102 sujetos tratados con BARACLUDE, los eventos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes y de cualquier gravedad, independientemente de la causalidad, que se produjeron hasta la Semana 48, fueron edema periférico (16%), ascitis (15%), pirexia (14%), encefalopatía hepática (10%), e infección respiratoria alta (10%). Las reacciones adversas clínicas no enumeradas en la Tabla 3 y observadas hasta la Semana 48 incluyen disminución del bicarbonato en sangre (2%) e insuficiencia renal ( < 1%). Dieciocho de los 102 (18%) sujetos tratados con BARACLUDE y 18 de los 89 (20%) sujetos tratados con adefovir dipivoxil murieron durante las primeras 48 semanas de tratamiento. La mayoría de las muertes (11 en el grupo que recibió BARACLUDE y 16 en el grupo que recibió adefovir dipivoxil) se debieron a causas hepáticas, como insuficiencia hepática, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal y hemorragia digestiva alta. El índice de carcinoma hepatocelular (CHC) hasta la Semana 48 fue del 6% (6/102) en los sujetos que recibieron tratamiento con BARACLUDE y del 8% (7/89) en los sujetos que recibieron tratamiento con adefovir dipivoxil. El 5% de los sujetos en ambos grupos de tratamiento interrumpió el tratamiento debido a un evento adverso en la Semana 48. En ambos grupos de tratamiento, ninguno de los sujetos presentó exacerbación hepática durante el tratamiento (ALT > 2 X nivel basal y > 10 X LSN) hasta la Semana 48. Once de 102 (11%) de los sujetos que recibieron tratamiento con BARACLUDE y 11/89 (13%) de los sujetos tratados con adefovir dipivoxil tuvieron un aumento confirmado en la creatinina sérica de 0,5 mg/dl hasta la Semana 48. Coinfección por el VHB/VIH: El perfil de seguridad de BARACLUDE 1 mg administrado en sujetos coinfectados por el VHB/VIH enrolados en el estudio AI463038 fue similar al del placebo durante 24 semanas de tratamiento ciego, y fue similar al registrado en los sujetos sin infección por el VIH. Receptores de Trasplante de Hígado: Entre los 65 pacientes que recibieron BARACLUDE en un ensayo abierto post-trasplante de hígado, la frecuencia y la naturaleza de los eventos adversos fueron consistentes con lo esperado en pacientes que han recibido un trasplante hepático y con el perfil de seguridad conocido de BARACLUDE. Experiencia Durante la Etapa Posterior a la Comercialización: Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafiláctica. Trastornos metabólicos y nutricionales: Acidosis láctica. Trastornos hepatobiliares: Aumento de las transaminasas. Trastornos en la piel y el tejido subcutáneo: Alopecia, erupción. Uso en poblaciones específicas: Embarazo Categoría C: No hay estudios adecuados y bien controlados de BARACLUDE en mujeres embarazadas. BARACLUDE debe ser usado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Trabajo de Parto y Parto: No hay datos sobre el efecto de BARACLUDE en la transmisión del VHB de la madre al infante. Se deben adoptar las medidas necesarias para prevenir el contagio neonatal con VHB. Madres Lactantes: No se conoce si BARACLUDE es excretado en la leche materna; sin embargo, entecavir es excretado en la leche de ratas. Uso Pediátrico: No se han establecido la seguridad ni la efectividad de entecavir en pacientes pediátricos menores de 16 años de edad. Uso Geriátrico: Los estudios clínicos de BARACLUDE no incluyeron números suficientes de sujetos de 65 años o más como para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. Entecavir es sustancialmente excretado por el riñón. Debido a que los pacientes geriátricos están más predispuestos a tener la función renal disminuida, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis, y sería útil monitorear la función renal. Grupos Raciales/Étnicos: No hay diferencias raciales significativas en cuanto a la farmacocinética de entecavir. Receptores de Trasplante Hepático: Se dispone de datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de BARACLUDE en receptores de trasplante hepático. Las interacciones farmacocinéticas potenciales entre entecavir y ciclosporina A o tacrolimus no han sido formalmente evaluadas. Si se determina como necesario el tratamiento con BARACLUDE para un receptor de trasplante hepático que ha recibido o que está recibiendo inmunosupresores que puedan afectar la función renal, esta debe ser cuidadosamente monitorizada antes y durante el tratamiento con BARACLUDE.

Advertencias.

Exacerbaciones Agudas Severas de la Hepatitis B: Exacerbaciones agudas severas de la hepatitis B han sido reportadas en pacientes que han discontinuado el tratamiento antihepatitis B, incluyendo BARACLUDE. La función hepática debe ser estrechamente monitorizada con seguimiento clínico y de laboratorio al menos por unos meses después de discontinuar el tratamiento antihepatitis B. Si es apropiado, la reanudación del tratamiento antihepatitis B puede ser garantizada. Pacientes Coinfectados con VIH y VHB: BARACLUDE no ha sido evaluado en pacientes coinfectados con VIH/VHB que no estaban tratados simultáneamente con un tratamiento efectivo frente al VIH. La experiencia clínica limitada sugiere que existe una posibilidad para el desarrollo de la resistencia del VIH a los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa si BARACLUDE es utilizado para tratar la infección crónica por el virus de la hepatitis B en pacientes con infección por el VIH que no están siendo tratados. Por lo tanto, el tratamiento con BARACLUDE no está recomendado en los pacientes coinfectados por VIH/VHB que no estén recibiendo al mismo tiempo una terapia antirretroviral altamente activa (HAART). Antes de iniciar el tratamiento con BARACLUDE, se ofrecerá, a todos los pacientes, realizar el análisis de anticuerpos frente al VIH. BARACLUDE no ha sido estudiado como tratamiento de la infección por VIH y no está recomendado para este uso. Acidosis Láctica y Hepatomegalia Severa con Esteatosis: Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportadas con el uso de inhibidores análogos nucleósidos, incluyendo BARACLUDE, solos o en combinación con antirretrovirales. La mayoría de estos casos se han reportado en mujeres. La obesidad y la prolongada exposición a los inhibidores de nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Se debe tener especial precaución cuando se administren inhibidores análogos nucleósidos a pacientes con factores conocidos de riesgo para enfermedad hepática; sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos. Se han informado casos de acidosis láctica con el uso de BARACLUDE, a menudo asociados con descompensación hepática, otras afecciones médicas graves o exposiciones a fármacos. Es posible que los pacientes con enfermedad hepática descompensada tengan un mayor riesgo de sufrir acidosis láctica. El tratamiento con BARACLUDE debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle problemas clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de una marcada elevación de las transaminasas).

Presentación.

BARACLUDE® Tabletas/Comprimidos Recubiertos de 0,5 mg: Envase conteniendo 30 tabletas/comprimidos recubiertos. BARACLUDE® Tabletas/Comprimidos Recubiertos de 1 mg: Envase conteniendo 30 tabletas/comprimidos recubiertos. BARACLUDE® Solución Oral de 0,05 mg/mL: Frasco conteniendo 210 ml de solución, acompañado de una cuchara dosificadora calibrada en incrementos de 0,5 mL hasta 10 mL

Revisión.

16-sept-14. Disp. N° 6633/14.

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