AZATIOPRINA RONTAG^®

RONTAG

Inmunosupresor. Antirreumático.

Composición.

Cada comprimido contiene: Azatioprina 50 mg; Almidón de maíz; Lactosa; Povidona; Glicolato de almidón sódico; Estearato de magnesio.

Indicaciones.

Se utiliza como un antimetabolito inmunosupresor solo o, más comúnmente, en combinación con otros agentes (habitualmente corticosteroides) y procedimientos que influyen sobre la respuesta inmune. El efecto terapéutico puede ser evidente sólo después de semanas o meses y puede incluir un efecto de ahorro de esteroides, lo que reduce la toxicidad asociada con dosis altas y el uso prolongado de corticosteroides. En combinación con corticosteroides y/u otros agentes inmunosupresores y procedimientos, está indicado para mejorar la supervivencia de trasplantes de órganos, tales como trasplante renal, trasplante cardíaco, y trasplantes hepáticos; y para reducir los requerimientos de corticosteroides de receptores de trasplante renal. La Azatioprina, ya sea sólo o más frecuentemente en combinación con corticosteroides y / u otros fármacos y procedimientos, ha sido usado con beneficio clínico (el cual puede incluir la disminución de la dosis o la discontinuación de los corticosteroides) en una proporción de pacientes que padecen: Artritis reumatoide severa, Lupus eritematoso sistémico; Dermatomiositis y polimiositis; Hepatitis crónica activa autoinmune; Pénfigo vulgar; Poliarteritis nodosa; Anemia hemolítica autoinmune; Púrpura trombocitopénica idiopática crónica refractaria.

Dosificación.

Trasplante - adultos y niños: Dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, se puede administrar una dosificación de hasta 5 mg/kg peso corporal/día en el primer día de terapia, ya sea por vía oral o intravenosa. La dosificación de mantenimiento debe estar en el rango de 1 a 4 mg/kg de peso corporal/día y debe ajustarse de acuerdo con los requerimientos clínicos y la tolerancia hematológica. La evidencia indica que la terapia con Azatioprina debe mantenerse indefinidamente, aun si sólo se requieren dosis bajas, debido al riesgo de rechazo del injerto. Dosificación en otras condiciones - Adultos y Niños: En general, la dosis inicial es de 1 a 3 mg/kg de peso corporal/día, y debe ser ajustado, dentro de estos límites, en función de la respuesta clínica (que puede no ser evidente durante semanas o meses) y la tolerancia hematológica. Cuando la respuesta terapéutica es evidente, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de mantenimiento al nivel más bajo compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si no hay mejoría en la condición del paciente dentro de 3 meses, se debe considerar la posibilidad de retirar AZATIOPRINA RONTAG^®. La dosis de mantenimiento requerida puede variar desde menos de 1 mg/kg peso corporal/día a 3 mg/kg peso corporal/día, dependiendo de la condición clínica tratada y de la respuesta individual del paciente, incluyendo la tolerancia hematológica. En pacientes con insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática, las dosificaciones se deben dar en el extremo inferior del rango normal (ver Advertencias y Precauciones para más detalles).Uso en ancianos (Ver Insuficiencia renal y/o hepática). Hay experiencia limitada de administración de Azatioprina a pacientes de edad avanzada. Aunque los datos disponibles no proporcionan evidencia de que la incidencia de efectos secundarios entre los pacientes de edad avanzada es mayor que entre otros pacientes tratados con Azatioprina, se recomienda que las dosis utilizadas estén en el extremo inferior del rango. Se debe tener cuidado especial para controlar la respuesta hematológica y reducir la dosis de mantenimiento al mínimo requerido para la respuesta clínica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida o sospechada a la Azatioprina o 6-MP. Embarazo.

Reacciones adversas.

Para este producto no existe documentación clínica moderna que pueda utilizarse como apoyo para determinar la frecuencia de reacciones adversas. Las reacciones adversas pueden variar en su incidencia dependiendo de la indicación. La siguiente convención ha sido utilizada para la clasificación de frecuencia: Muy frecuente, ≥ 1/10; frecuente, ≥ 1/100 y < 1/10; poco frecuente, ≥ 1/1000 y < 1/100; rara, ≥ 1/10000 y < 1/1000; muy rara, < 1/10000. Infecciones e infestaciones: Pacientes trasplantados que reciben Azatioprina en combinación con otros inmunosupresores: Muy frecuente: Infecciones virales, micóticas y bacterianas. Otras indicaciones. Poco frecuente: Infecciones virales, micóticas y bacterianas. Los pacientes que reciben Azatioprina sola o en combinación con inmunosupresores, particularmente corticosteroides, han mostrado una mayor susceptibilidad a infecciones virales, micóticas y bacterianas, incluyendo infección grave o atípica con varicela, herpes zóster y otros agentes infecciosos (ver Advertencias y Precauciones). Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos): Rara: Neoplasias incluyendo linfomas no-Hodgkin, cáncer de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ, leucemia mieloide aguda y mielodisplasia (ver Advertencias y Precauciones). El riesgo de desarrollar linfomas no-Hodgkin y otros tumores malignos, especialmente cáncer de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas, (Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ, es mayor en pacientes que reciben fármacos inmunosupresores, en particular en receptores de trasplantes que reciben tratamiento agresivo y dicho tratamiento debe mantenerse en los niveles más bajos que sean eficaces. El mayor riesgo de desarrollar linfomas no-Hodgkin en pacientes inmunosuprimidos con artritis reumatoidea en comparación con la población en general parece estar relacionado, al menos en parte, con la propia enfermedad. Ha habido reportes raros de leucemia mieloide aguda y mielodisplasia (algunos en asociación con anormalidades cromosómicas). Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuente: Depresión de función de la médula ósea, leucopenia. Frecuente: Trombocitopenia. Poco frecuente: Anemia. Agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica, hipoplasia eritroide. Azatioprina puede asociarse con una depresión de la función de la médula ósea dependiente de la dosis, generalmente reversible, más frecuentemente expresada como leucopenia, pero también a veces como anemia y trombocitopenia y raramente como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Esto ocurre especialmente en pacientes predispuestos a mielotoxicidad, tales como aquellos con deficiencia de TPMT e insuficiencia renal o hepática y en pacientes que no reducen la dosis de Azatioprina cuando reciben tratamiento concurrente con alopurinol. Se han producido aumentos reversibles, dependientes de la dosis, en el volumen corpuscular medio y contenido de hemoglobina de glóbulos rojos en asociación con el tratamiento con Azatioprina. También se han observado cambios megaloblásticos en la médula ósea, pero la anemia megaloblástica severa e hipoplasia eritroide son raras. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raras: Neumonitis reversible. La neumonitis reversible ha sido descrita en muy raras ocasiones. Trastornos gastrointestinales: Poco frecuente: Pancreatitis. Rara: Colitis, diverticulitis y perforación intestinal reportados en la población de trasplante, diarrea severa en la población de enfermedad intestinal inflamatoria. Una minoría de los pacientes experimentan náuseas cuando se administra por primera vez AZATIOPRINA RONTAG^®. Esto parece ser aliviado mediante la administración de los comprimidos después de las comidas. Se han descrito complicaciones graves, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal, en receptores de trasplantes que reciben tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida y puede implicar dosis altas de corticosteroides. Se ha informado diarrea severa, recurrente en la reexposición, en pacientes tratados con Azatioprina por enfermedad intestinal inflamatoria. La posibilidad de que la exacerbación de los síntomas pueda estar relacionada con el fármaco debe tenerse en cuenta al tratar a estos pacientes. Se ha informado pancreatitis en un pequeño porcentaje de pacientes en terapia con Azatioprina, particularmente en pacientes con trasplante renal y aquellos con diagnóstico de enfermedad intestinal inflamatoria. Hay dificultades para relacionar la pancreatitis con la administración de un fármaco en particular, a pesar de que la re-exposición ha confirmado una asociación con Azatioprina en algunas ocasiones. Trastornos hepato-biliares: Poco frecuentes: Colestasis y alteración de pruebas de función hepática. Raras: Daño hepático potencialmente mortal. En ocasiones han sido reportados colestasis y deterioro de la función hepática en asociación con el tratamiento con Azatioprina y suelen ser reversibles tras la retirada de la terapia. Esto puede estar asociado con síntomas de una reacción de hipersensibilidad (ver Reacciones de hipersensibilidad). Se ha descripto daño hepático raro, pero potencialmente mortal asociado con la administración crónica de Azatioprina principalmente en pacientes trasplantados. Los hallazgos histológicos incluyen dilatación sinusoidal, peliosis hepática, enfermedad veno- oclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos la retirada de Azatioprina dio como resultado una mejora temporal o permanente en la histología hepática y los síntomas. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Raras: Alopecia, fotosensibilidad. La pérdida de cabello se ha descrito en varias ocasiones en pacientes que reciben Azatioprina y otros agentes inmunosupresores. En muchos casos, el cuadro se resolvió espontáneamente a pesar de continuar el tratamiento. La relación entre la alopecia y el tratamiento con Azatioprina es incierta. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuente: Reacciones de hipersensibilidad. Muy rara: Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Ocasionalmente se han descrito varios síndromes clínicos diferentes, que parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad tras la administración de Azatioprina. Las características clínicas incluyen malestar general, mareos, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, escalofríos, exantema, rash, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (ver Trastornos hepatobiliares). En muchos casos, la reexposición ha confirmado una asociación con Azatioprina. En la mayoría de los casos, el retiro inmediato de Azatioprina y la institución de apoyo circulatorio según el caso, llevaron a la recuperación. Otra patología subyacente marcada ha contribuido a las poco frecuentes muertes informadas. Después de una reacción de hipersensibilidad a Azatioprina, la necesidad de continuar la administración de AZATIOPRINA RONTAG^® debe ser cuidadosamente considerada en forma individual.

Precauciones.

Pueden ocurrir reacciones de sensibilidad gastrointestinal caracterizadas por náuseas y vómitos severos. Estos síntomas pueden acompañarse de diarreas, rash, hipotensión, fiebre, mialgias, y elevación de las enzimas hepáticas. Los síntomas de toxicidad gastrointestinal se desarrollan más frecuentemente en las primeras semanas de tratamiento y son reversibles con la discontinuación de la droga. Los efectos depresores de la médula ósea pueden producir una mayor frecuencia de infecciones microbianas, demora en las cicatrizaciones y hemorragias gingivales. Los procedimientos odontológicos, siempre que sea posible, deben completarse antes de comenzar el tratamiento o postergarse hasta que los valores hematológicos retornen al valor normal. Los pacientes se deben instruir en una correcta higiene oral durante el tratamiento, incluyendo precaución en el uso de cepillos e hilos dentales y escarbadientes. Además, la Azatioprina, algunas veces, puede causar úlceras en la boca o sobre los labios.

Advertencias.

Severa leucopenia, trombocitopenia, anemia macrocítica y/o pancitopenia pueden ocurrir en pacientes bajo tratamiento con AZATIOPRINA RONTAG. Depresión severa de la médula ósea también se ha descrito. Los pacientes que presentan actividad disminuida o ausente de tiopurina-metil-transferasa, tienen un riesgo mayor de desarrollar mielotoxicidad. La toxicidad hematológica es dosis-dependiente y puede ser más severa en pacientes con transplante renal cuyo homotransplante se encuentra en proceso de rechazo. Los pacientes bajo tratamiento con AZATIOPRINA RONTAG deben ser monitorizados semanalmente durante el primer mes mediante hemogramas completos con plaquetas y cada 15 días durante el segundo y tercer mes de tratamiento. Posteriormente el control será mensual o con mayor frecuencia si la dosis es modificada. Una supresión hematológica retardada puede ocurrir y será necesario una reducción en la dosis o la suspensión temporaria de la droga, si se constata un recuento de leucocitos bajo o cualquier evidencia de depresión de la médula ósea. La leucopenia no se correlaciona con el efecto terapéutico y en consecuencia la dosis no debe ser incrementada intencionalmente para disminuir los recuentos de glóbulos blancos. Los procesos infecciosos severos son frecuentes en pacientes que reciben inmunosupresión crónica, en especial los que reciben transplante de órganos. Infecciones por hongos, virus, bacterias o protozoarios pueden ser fatales y deben ser tratadas vigorosamente. En estos casos la reducción de la dosis de Azatioprina y/o el uso de otras drogas debe ser considerada. AZATIOPRINA RONTAG es mutagénica en animales y humanos, carcinogénica en animales y puede incrementar en los pacientes el riesgo de desarrollar cáncer. Los pacientes bajo transplante renal que reciben Azatioprina deberán ser informados sobre el riesgo incrementado de neoplasias, en especial cáncer de piel o linfomas. La relación riesgo-beneficio debe ser considerada cuando se utiliza Azatioprina y existen los siguientes problemas médicos: exposición reciente a Varicela, Herpes Zóster (se corre el riesgo de enfermedad severa generalizada), Gota (debido a la interacción con el Allopurinol), insuficiencia hepática, infección, pancreatitis, insuficiencia renal (el riesgo de toxicidad hematológica está incrementado, en pacientes con deterioro de la función renal), deficiencia severa de la xantina oxidasa (el metabolismo reducido puede incrementar la actividad y la toxicidad de la Azatioprina). Este medicamento debe ser usado con precaución en aquellos pacientes que han recibido previamente terapia con drogas citostáticas y/o radioterapia.