AVANDAMET®

GLAXOSMITHKLINE

Hipoglucemiante oral.

Composición.

Cada comprimido recubierto de Avandamet® 2 mg/500 mg contiene: Maleato de Rosiglitazona 2,65 mg (equivalente a 2 mg de Rosiglitazona); Clorhidrato de Metformina 500,00 mg; Glicolato sódico de almidón 1,00 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 21,00 mg; Celulosa microcristalina 33,10 mg; Lactosa monohidratada 11,35 mg; Povidona 29-32 15,00 mg; Estearato de magnesio 2,90 mg; Opadry I rosa (03B24658) 17,00 mg. Cada comprimido recubierto de Avandamet® 4 mg/500 mg contiene: Maleato de Rosiglitazona 5,30 mg (equivalente a 4 mg de Rosiglitazona); Clorhidrato de Metformina 500,00 mg; Glicolato sódico de almidón 2,00 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 22,00 mg; Celulosa microcristalina 34,00 mg; Lactosa monohidratada 22,70 mg; Povidona 29-32 15,00 mg; Estearato de magnesio 3,00 mg; Opadry I naranja (03B23197) 18,00 mg. Cada comprimido recubierto de Avandamet® 2 mg/1.000 mg contiene: Maleato de Rosiglitazona 2,65 mg (equivalente a 2 mg de Rosiglitazona); Clorhidrato de Metformina 1.000,00 mg; Glicolato sódico de almidón 1,00 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 41,00 mg; Celulosa microcristalina 64,00 mg; Lactosa monohidratada 11,35 mg; Povidona 29-32 30,00 mg; Estearato de magnesio 6,00 mg; Opadry I amarillo (03B22239) 35,00 mg. Cada comprimido recubierto de Avandamet® 4 mg/1.000 mg contiene: Maleato de Rosiglitazona 5,30 mg (equivalente a 4 mg de Rosiglitazona); Clorhidrato de Metformina 1.000,00 mg; Glicolato sódico de almidón 2,00 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 42,00 mg; Celulosa microcristalina 66,20 mg; Lactosa monohidratada 22,70 mg; Povidona 29-32 30,00 mg; Estearato de magnesio 5,80 mg; Opadry I rosa (03B24309) 35,00 mg.

Indicaciones.

Avandamet® se indica como un adjunto a la dieta y el ejercicio, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, en pacientes en quienes no se logran alcanzar niveles adecuados de glucemia con tratamientos específicos de primera línea, y en los cuales está contraindicada o no pueden tolerar pioglitazona. Avandamet® es un agente antidiabético combinado, que contiene una tiazolidinadiona y una biguanida. Está indicado en combinación con una dieta y ejercicios para controlar mejor la glucemia en adultos con tipo 2 de diabetes mellitus, cuando el tratamiento con la combinación de rosiglitazona y metformina sea apropiado. Avandamet® también se indica para lograr un control glucémico en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya se encuentren bajo tratamiento con alguna combinación de rosiglitazona y metformina, o que no han sido controlados adecuadamente con alguna monoterapia de metformina. Avandamet® también se indica en terapia de combinación con alguna sulfonilurea (terapia oral de triple combinación), para lograr un control glucémico. El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe incluir un control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio físico son factores esenciales para poder instituir un tratamiento adecuado de los pacientes diabéticos, ya que ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no sólo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la eficacia del tratamiento medicamentoso. Antes de iniciar el tratamiento con agentes antidiabéticos orales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o, si éstos se encuentran bajo alguno, antes de realizar una titulación ascendente en el mismo, se deben investigar y tratar las causas secundarias de la deficiencia en el control glucémico, por ejemplo, por una infección. Importantes limitaciones de uso: Avandamet® no debería ser usado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o en el tratamiento de la cetoacidosis diabética. No se recomienda la coadministración de Avandamet® con insulina.

Dosificación.

El tratamiento con Avandamet® debe individualizarse para cada paciente. Se deben emplear concentraciones plasmáticas de glucosa en estado de ayunas (GPA) para determinar la respuesta terapéutica a Avandamet® Avandamet® puede tomarse con o sin alimentos. Cuando Avandamet® se toma con alimentos o después de los mismos, es posible reducir la incidencia de los síntomas gastrointestinales asociados con la metformina. Poblaciones: Adultos: Se debería individualizar la dosis de inicio, de acuerdo a la medicación que ya esté recibiendo el paciente. Los incrementos de dosis deben ser acompañados de un monitoreo cuidadoso para observar posibles eventos adversos relacionados con la retención de líquido. Se recomienda indicar Avandamet® en dosis divididas con las comidas, con un incremento de dosis gradual, para reducir la posibilidad de aparición de eventos gastrointestinales. No exceder la dosis recomendada máxima diaria de 8 mg de rosiglitazona y 2.000 mg de metformina. No inicie el tratamiento con Avandamet® si el paciente tiene evidencia clínica de enfermedad hepática activa o un incremento de transaminasas séricas. Avandamet® como Terapia de Segunda Línea: La selección de dosis de Avandamet® como terapia de segunda línea debe basarse en la dosis de medicación que reciba actualmente el paciente. En los pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia de metformina: La dosis inicial usual de Avandamet® consiste en 4 mg de rosiglitazona (dosis diaria total), más la dosis de metformina que ya se esté tomando (Ver Tabla 4).

Cuando se cambia de un tratamiento de combinación de rosiglitazona más metformina en comprimidos separados: La dosis inicial usual de Avandamet® es la dosis de rosiglitazona y metformina que ya se esté tomando. Si se requiere un control glucémico adicional: La dosis diaria de Avandamet® puede aumentarse en incrementos de 4 mg de rosiglitazona y/o 500 mg de metformina, hasta la dosis total diaria máxima recomendada de 8 mg/2.000 mg. Para notar el efecto completo del ajuste en la dosificación, podría ser necesario que transcurran de 8 a 12 semanas para el componente rosiglitazona, y de 1 a 2 semanas para el componente metformina. Avandamet® en Terapia Oral de Triple Combinación (Avandamet® y alguna sulfonilurea): En los pacientes que se encuentren bajo tratamiento con Avandamet®, se podría contemplar la adición de un tratamiento con alguna sulfonilurea, administrada a su dosis inicial recomendada. En aquellos pacientes que se encuentren bajo tratamiento con metformina y alguna sulfonilurea, se podría iniciar el tratamiento con Avandamet® a una dosis de 4 mg/día de rosiglitazona, donde la dosis de metformina sustituya la que ya se esté tomando. En aquellos pacientes ya establecidos bajo una terapia oral de triple combinación: Avandamet® podría sustituir las dosis de rosiglitazona y metformina que ya se estén tomando. En aquellos pacientes que se encuentren bajo terapia con alguna sulfonilurea, la dosis inicial recomendada de Avandamet® consistirá en 2 mg/500 mg, administrados dos veces al día, particularmente en pacientes con HbA1c > 11% o GPA > 270 mg/dl. Sin embargo, en algunos pacientes se podría contemplar la administración de una dosis inicial de 2 mg/500 mg una vez al día. En aquellos pacientes que reciban un tratamiento concomitante con Avandamet® y alguna sulfonilurea, se deberá aumentar cuidadosamente la dosificación del componente rosiglitazona, a 8 mg/día, después de practicar una evaluación clínica adecuada que cuantifique el riesgo de que el paciente desarrolle reacciones adversas relacionadas con retención de líquidos. No se han llevado a cabo estudios para examinar específicamente la seguridad y eficacia de Avandamet® en pacientes tratados previamente con otros agentes hipoglucemiantes orales, cuyo tratamiento fue cambiado por uno con Avandamet®. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cautela, practicando una vigilancia adecuada en vista de que pueden presentarse cambios en el control glucémico. Al coadministrar Avandamet® con algunos otros fármacos, es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación de los componentes rosiglitazona o metformina (Ver Advertencias, Interacciones). Niños: No existen datos disponibles que respalden el uso de Avandamet® en niños menores de 18 años de edad. Por lo tanto, su uso no se recomienda en este grupo de edad. Pacientes de edad avanzada: La dosis inicial y de mantenimiento de Avandamet® debe ser conservadora en los pacientes de edad avanzada, debido a la disminución potencial de la función renal en esta población. Cualquier ajuste en la dosificación deberá basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal. Por lo general, la dosis de Avandamet® no debe titularse a la dosis máxima en los pacientes de edad avanzada, debilitados y mal alimentados. Es necesario vigilar la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con la metformina, particularmente en los pacientes de edad avanzada (Ver Advertencias). Insuficiencia renal: Ver Contraindicaciones y Advertencias. Insuficiencia hepática: En aquellos pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Child-Pugh A, calificaciones de 6 o menos), no es necesario realizar ajustes en la dosificación de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de metformina, no se recomienda el uso de Avandamet® en pacientes que padezcan insuficiencia hepática.

Contraindicaciones.

Avandamet® se contraindica en aquellos pacientes con: Algún historial de hipersensibilidad a la rosiglitazona, metformina o a cualquier otro ingrediente de la preparación (Ver Composición). Una establecida insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la clasificación NYHA. Enfermedad renal significativa o insuficiencia renal (por ejemplo, concentraciones séricas de creatinina > 135 mmol/l en varones y > 110 mmol/l en mujeres). Acidosis metabólica aguda o crónica. Que deban realizarse estudios radiológicos que involucren una administración intravascular de materiales de contraste yodados.

Embarazo y lactancia.

Fertilidad: El tratamiento con rosiglitazona, al igual que otras tiazolidinadionas, es capaz de ocasionar ovulación en algunas mujeres anovulatorias pre menopáusicas. Como consecuencia de su mejor sensibilidad a la insulina, estas pacientes podrían estar en mayor riesgo de embarazo mientras toman Avandamet®. Por lo tanto, se debe recomendar a las mujeres pre menopáusicas que utilicen métodos anticonceptivos adecuados. En los estudios clínicos no se ha investigado este posible efecto de manera específica, por lo que se desconoce su frecuencia de ocurrencia. Aunque se ha observado un desequilibrio hormonal en estudios preclínicos, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se presenta alguna disfunción menstrual inesperada, deben analizarse los beneficios que se obtendrían al continuar el tratamiento con Avandamet®. Embarazo: Se ha comunicado que rosiglitazona atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No existen datos adecuados que respalden el uso de Avandamet® durante el embarazo humano. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante el embarazo de los pacientes que padecen diabetes. Avandamet® sólo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Trabajo de parto y parto: Se desconoce el efecto de Avandamet® o sus componentes sobre el trabajo de parto y parto en los humanos. Lactancia: No existen datos adecuados que respalden el uso de Avandamet® durante la lactancia humana. Se desconoce si Avandamet® se secreta en la leche materna durante la lactancia. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante la lactancia de las pacientes que padecen diabetes. Avandamet® sólo debe emplearse durante la lactancia si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el lactante.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más comunes (≥10%) incluyen náuseas, vómitos, diarrea, cefalea y dispepsia. A continuación se detallan las reacciones adversas medicamentosas por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia de incidencia se define como: Muy comunes (≥1/10), Comunes (≥1/100 y < 1/10), Poco comunes (≥1/1.000 y < 1/100), Raramente (≥1/10.000 y < 1/1.000) y Muy raramente ( < 1/10.000), con inclusión de comunicaciones aisladas. Avandamet®: En estudios clínicos, el perfil de seguridad de Avandamet. fue similar al de los componentes individuales. Las siguientes declaraciones reflejan cuál es la información de la que se dispone en lo concerniente al perfil de reacciones adversas de los componentes individuales rosiglitazona y metformina. Rosiglitazona: Datos obtenidos de estudios clínicos: La frecuencia de incidencia de las reacciones muy comunes, comunes y poco comunes se determinó a partir de una perspectiva general de los estudios clínicos que implicaron > 5.000 pacientes tratados con rosiglitazona. Con base en las diferencias observadas en la frecuencia de incidencia entre los grupos de tratamiento y aquellos que recibieron placebo o agentes comparadores, se han asignado categorías de frecuencia en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de poder estimar la cantidad de reacciones adversas medicamentosas que podrían atribuirse al tratamiento con rosiglitazona. Para las reacciones adversas medicamentosas relacionadas con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de rosiglitazona. En las categorías de frecuencia no se consideran otros factores, incluyendo variaciones en la duración del estudio, trastornos preexistentes y características iniciales del paciente. Es posible que las categorías de frecuencia asignadas para las reacciones adversas medicamentosas, las cuales se encuentran sustentadas en la experiencia obtenida en estudios clínicos, no reflejen la frecuencia de las reacciones adversas que ocurren durante una práctica clínica normal. Trastornos generales: Edema: Rosiglitazona en monoterapia versus placebo: Comunes. Rosiglitazona + metformina versus metformina: Comunes. Rosiglitazona + sulfonilurea versus sulfonilurea: Muy comunes. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) versus met + SU: Muy comunes. Rosiglitazona + insulina versus insulina: Muy comunes. Los casos de edema generalmente se relacionaron con la dosis, fueron de naturaleza leve a moderada y se observaron con mayor frecuencia cuando la rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Anemia: Rosiglitazona en monoterapia versus placebo: Comunes. Rosiglitazona + metformina versus metformina: Comunes. Rosiglitazona + sulfonilurea versus sulfonilurea: Comunes. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) versus met + SU: Comunes. Rosiglitazona + insulina versus insulina: Muy comunes. Los casos de anemia (reducción en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada. Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipercolesterolemia: Rosiglitazona en monoterapia versus placebo: Comunes. Rosiglitazona + metformina versus metformina: Poco comunes. Rosiglitazona + sulfonilurea versus sulfonilurea: Comunes. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) versus met + SU: Comunes. Rosiglitazona + insulina versus insulina: Comunes. Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total:HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración. Aumento de peso: Rosiglitazona en monoterapia versus placebo: Comunes. Rosiglitazona + metformina versus metformina: Comunes. Rosiglitazona + sulfonilurea versus sulfonilurea: Comunes. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) versus met + SU: Comunes. Rosiglitazona + insulina versus insulina: Comunes. El aumento de peso generalmente se relacionó con la dosis. El mecanismo del aumento de peso no es claro, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa. Hipoglucemia: Rosiglitazona + metformina versus metformina: Comunes. Rosiglitazona + sulfonilurea versus sulfonilurea: Comunes. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) versus met + SU: Muy comunes. Rosiglitazona + insulina versus insulina: Muy comunes. Los casos de hipoglucemia generalmente fueron de naturaleza leve a moderada y se relacionaron con la dosis, cuando la rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina. Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo que es posible que se requiera reducir la dosificación del agente concomitante. Aumento de apetito: Rosiglitazona en monoterapia versus placebo: Poco comunes. Rosiglitazona + sulfonilurea versus sulfonilurea: Poco comunes. Rosiglitazona + insulina versus insulina: Poco comunes. Trastornos cardiacos: Insuficiencia cardíaca congestiva / edema pulmonar: Rosiglitazona en monoterapia versus metformina o sulfonilurea: Poco comunes. Rosiglitazona + sulfonilurea versus metformina + sulfonilurea: Comunes. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) versus met + SU: Comunes. Rosiglitazona + insulina versus insulina: Comunes. Rosiglitazona + metformina versus sulfonilurea + metformina: Comunes. Se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardíaca, cuando se adicionó rosiglitazona (administrada tanto a 4 mg como a 8 mg) a los regímenes de tratamiento que incluyen alguna sulfonilurea o insulina. Fueron muy pocos los eventos ocurridos para confirmar la existencia de una relación con la dosificación; sin embargo, la incidencia de casos de insuficiencia cardíaca fue mayor al administrar 8 mg de rosiglitazona, en comparación con la administración de 4 mg de rosiglitazona (dosis total diaria). Eventos típicamente asociados con isquemia cardíaca: Rosiglitazona + insulina versus insulina: Comunes. Se observó una mayor frecuencia de eventos típicamente asociados con isquemia cardíaca cuando se agregó rosiglitazona al tratamiento establecido con insulina (Ver Advertencias). Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardíaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un análisis retrospectivo exploratorio de 42 estudios clínicos integrados, principalmente a corto plazo, demostró que la rosiglitazona se asocia con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala especialmente un estudio prospectivo de resultados cardiovasculares (media de seguimiento de 5,5 años) con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardíaca y la administración de rosiglitazona (Ver Advertencias). En el análisis retrospectivo de ICT descripto anteriormente, se observó una mayor tasa de eventos adversos graves de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con rosiglitazona que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el período de tratamiento hasta el desarrollo de un evento, frente a comparadores. Sólo una pequeña minoría de los pacientes en estos estudios recibió tratamiento con nitratos que limitó la interpretabilidad de esta observación. En un estudio aleatorizado y a largo plazo de resultados cardiovasculares adjudicados prospectivamente, no hubo diferencia alguna en el criterio principal de valoración de muerte cardiovascular u hospitalización, en un pequeño número de sujetos que recibieron nitratos en la línea basal. Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento: Rosiglitazona en monoterapia versus placebo: Poco comunes. Rosiglitazona + metformina versus metformina: Comunes. Rosiglitazona + sulfonilurea versus sulfonilurea: Poco comunes. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) versus met + SU: Comunes. Rosiglitazona + insulina versus insulina: Poco comunes. El estreñimiento suele ser de grado leve a moderado. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Fracturas óseas: Rosiglitazona en monoterapia versus metformina: Comunes. Rosiglitazona en monoterapia versus gliburida/glibenclamida: Comunes. Rosiglitazona + metformina versus sulfonilurea + metformina: Comunes. Rosiglitazona + sulfonilurea versus metformina + sulfonilurea: Comunes. La mayoría de las fracturas en sujetos quienes recibieron rosiglitazona se reportaron en extremidades superiores e inferiores distales (Ver Advertencias). Datos obtenidos después de la comercialización: Las categorías de frecuencia para las reacciones adversas medicamentosas se asignaron con base en la frecuencia de incidencia de las reacciones adversas comunicadas con la rosiglitazona después de su comercialización, independientemente de la dosis empleada o de la terapia concomitante con agentes antidiabéticos. Los eventos raros y muy raros se determinaron a partir de los datos obtenidos después de la comercialización, por lo que denotan la tasa de eventos comunicados y no la frecuencia real. Trastornos del sistema inmunológico: Muy raramente: Reacción anafiláctica. Trastornos hepatobiliares: Raramente: Disfunción hepática, evidenciada principalmente por aumentos en las concentraciones de enzimas hepáticas. Aún no se establece alguna relación causal con la rosiglitazona. Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un programa clínico amplio (4.327 pacientes tratados con rosiglitazona), la incidencia de los aumentos en las concentraciones de ALAT, superiores al triple del límite superior de lo normal, fue igual que la observada con placebo (0,2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0,5% metformina/sulfonilurea). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue baja e igual que la del placebo (0,7%). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raramente: Angioedema, urticaria, rash, prurito. Trastornos oculars: Muy raramente: Edema macular (Ver Advertencias). Metformina: Datos obtenidos de estudios clínicos y datos obtenidos después de la comercialización: A continuación se listan las reacciones adversas por clase de sistema de órganos y por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se basan en la información disponible para dominio público. Los efectos comunes y muy comunes coinciden con los eventos identificados en un conjunto de estudios clínicos, por lo cual estas categorías de frecuencia reflejan la incidencia excesiva sobre el placebo. Los efectos muy raros coinciden con los eventos identificados a partir de los datos espontáneos obtenidos después de la comercialización, por lo cual las categorías de frecuencia reflejan las tasas de eventos comunicados. Trastornos gastrointestinales: Muy comunes: Síntomas gastrointestinales. Los síntomas gastrointestinales incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas ocurren con mayor frecuencia al administrar dosis más altas y durante la iniciación de la terapia; en la mayoría de los casos se resuelven espontáneamente. Trastornos metabólicos y nutricionales: Muy raramente: Acidosis láctica (Ver Advertencias), deficiencia de vitamina B12. El tratamiento a largo plazo con metformina ha sido asociado con un decremento en la absorción de vitamina B12, el cual en muy raras ocasiones es capaz de ocasionar deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12. Trastornos del sistema nervioso: Comunes: Sabor metálico. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raramente: Eritema. Se han comunicado casos de eritema leve en algunos individuos hipersensibles.

Advertencias.

Diabetes mellitus tipo 1: Debido a su mecanismo de acción, la rosiglitazona sólo es activa en presencia de insulina. Por lo tanto, Avandamet® no debe emplearse en el tratamiento de la diabetes tipo 1. Mujeres pre menopáusicas anovulatorias: El tratamiento con rosiglitazona, al igual que otras tiazolidinadionas, es capaz de ocasionar ovulación en algunas mujeres anovulatorias pre menopáusicas. Como consecuencia de su mejor sensibilidad a la insulina, estas pacientes podrían estar en mayor riesgo de embarazo mientras toman Avandamet®. Por lo tanto, se debe recomendar a las mujeres pre menopáusicas que utilicen métodos anticonceptivos adecuados. En los estudios clínicos no se ha investigado este posible efecto de manera específica, por lo que se desconoce su frecuencia de ocurrencia. Aunque se ha observado un desequilibrio hormonal en estudios preclínicos, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se presenta alguna disfunción menstrual inesperada, deben analizarse los beneficios que se obtendrían al continuar la terapia con Avandamet®. Cardiovascular: Las tiazolidinadionas, de las que forma parte la rosiglitazona, pueden causar insuficiencia cardiaca congestiva o provocar en algunos pacientes una exacerbación de la insuficiencia cardiaca congestiva. En estudios preclínicos, las tiazolidinadionas, incluyendo la rosiglitazona, ocasionaron una expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardiaca inducida por precarga. En dos estudios de ecocardiografía, realizados en pacientes con diabetes tipo 2 y diseñados para detectar cualquier cambio igual o superior al 10% en la masa ventricular izquierda, no se observaron alteraciones perjudiciales en la estructura o función cardiaca, después de 148 semanas de tratamiento con 8 mg de rosiglitazona. Después de iniciar un tratamiento con Avandamet®, y después de aumentar la dosis, se deberá vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de insuficiencia cardiaca (incluyendo un aumento rápido y excesivo de peso corporal, disnea y/o edema). Si el paciente desarrolla estos signos y síntomas, se deberá tratar su insuficiencia cardiaca de acuerdo a los estándares actuales de manejo. Además, se deberá contemplar la suspensión o la reducción posológica de Avandamet®. No se recomienda el uso de Avandamet® en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática. El inicio de un tratamiento con Avandamet® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca Clase III o IV establecida según la NYHA (Ver Contraindicaciones). Los pacientes que experimentan síndromes coronarios agudos (SCA, es decir, angina de pecho inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, infarto de miocardio con elevación del segmento ST) no han sido estudiados en estudios clínicos controlados con rosiglitazona. Debido a que los pacientes que experimentan SCA se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, y en vista del potencial de la rosiglitazona de ocasionar insuficiencia cardiaca o exacerbarla, no se recomienda iniciar un tratamiento con Avandamet® en pacientes que experimenten algún evento coronario agudo. Aún más, se debe contemplar la suspensión del tratamiento con Avandamet® durante la fase aguda. Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardiaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un análisis retrospectivo exploratorio de 42 estudios clínicos integrados (ICT) siendo, en su mayoría, de corto plazo, demostró que la rosiglitazona se asocia con un mayor riesgo de eventos de isquemia miocárdica en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. Otros tres estudios (duración promedio de 6 meses; 14.237 pacientes en total), que compararon rosiglitazona con algunas otras drogas antidiabéticas aprobadas o placebo mostraron un riesgo incrementado con eventos de isquemia miocárdica. No se confirmó el riesgo de isquemia miocárdica en otros tres estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala, especialmente un estudio prospectivo de resultados cardiovasculares (media de seguimiento de 5,5 años) con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardiaca y la administración de rosiglitazona. Además, no hay indicios concluyentes sobre los efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos orales, incluyendo tiazolidinadionas, en los riesgos y beneficios macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La diabetes tipo 2 es un gran factor de riesgo de la cardiopatía coronaria y resultados adversos posteriores a un evento de isquemia miocárdica. Por lo tanto, independientemente de la elección del agente antidiabético, se deben identificar los factores de riesgo cardiovascular y tomar medidas correctivas donde sea posible. Trastornos oculars: En muy raras ocasiones, han surgido comunicaciones posteriores a la comercialización de edema macular diabético de nueva aparición o en agravamiento al administrar rosiglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. En algunos casos, los efectos visuales se resolvieron o mejoraron después de suspender la administración del fármaco. Los médicos que prescriben el medicamento deben permanecer en estado de alerta en cuanto a la posibilidad de que surjan casos de edema macular, si los pacientes comunican trastornos en su agudeza visual. Hipoglucemia: Aquellos pacientes que se encuentren recibiendo un tratamiento de triple combinación con Avandamet® y alguna sulfonilurea o insulina, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia relacionada con la dosis. Por lo tanto, es posible que sea necesario reducir la dosificación del agente concomitante. Salud ósea: Los estudios a largo plazo muestran una mayor incidencia de fracturas óseas en pacientes que toman rosiglitazona, especialmente mujeres. Se reportó que la mayoría de las fracturas se han presentado en las extremidades superiores e inferiores distales. En mujeres, se observó esta mayor incidencia después del primer año de tratamiento y persistió durante el tratamiento a largo plazo. Se debe considerar el riesgo de fractura en el cuidado de los pacientes tratados con roziglitazona, y se debe poner atención en la valoración y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo a los estándares actuales. Aumento de peso: Se observó aumento de peso relacionado con la dosis al administrar rosiglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes.

Aún no es claro el mecanismo del aumento de peso, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa. Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede ocurrir a causa de acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica comunicados en pacientes tratados con metformina se han presentado principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa (ver más adelante). Antes de iniciar el tratamiento con metformina y, por consiguiente, la terapia con Avandamet®, se deben evaluar los factores de riesgo de acidosis láctica asociados, por ejemplo, diabetes mal controlada, cetosis, ayuno por períodos prolongados, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado con hipoxia tisular. Si se sospecha la presencia de acidosis láctica, se debe suspender la administración de Avandamet® y hospitalizar al paciente en forma inmediata (Ver Sobredosificación). Insuficiencia renal: Existen pocos datos disponibles de pacientes con insuficiencia renal severa que se encuentran bajo tratamiento con rosiglitazona. Como la metformina se excreta a través de los riñones, se deben determinar las concentraciones séricas de creatinina antes de iniciar el tratamiento con Avandamet® y regularmente en lo sucesivo. Avandamet® no debe emplearse en pacientes con concentraciones séricas de creatinina > 135 mmol/l (varones) o > 110 mmol/l (mujeres). Se debe proceder con especial cuidado en aquellos pacientes con probabilidad de padecer insuficiencia renal, por ejemplo, los pacientes de edad avanzada, o en situaciones donde la función renal pueda deteriorarse, por ejemplo, deshidratación, infección severa o shock. Agente de contraste yodado: La administración intravascular de materiales de contraste yodados en estudios radiológicos podría ocasionar insuficiencia renal. Por lo tanto, debido al componente metformina, se debe suspender la administración de Avandamet® antes o al momento de realizar la prueba y no debe reinstaurarse hasta que se haya confirmado que la función renal es normal. Insuficiencia hepática: En aquellos pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Child-Pugh A, calificaciones de 6 o menos), no es necesario realizar ajustes en la dosificación de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de metformina, no se recomienda el uso de Avandamet® en pacientes que padezcan insuficiencia hepática (Ver Advertencias - Acidosis láctica). Cirugía: Se debe suspender la administración de metformina y, por consiguiente, la de Avandamet®, 48 horas antes de una cirugía con anestesia general y usualmente no debe reinstaurarse antes de las primeras 48 horas posteriores. Administración con otros fármacos: Es posible que se requiera instituir una vigilancia estrecha del control glucémico y un ajuste en la dosificación de los componentes rosiglitazona y metformina, cuando Avandamet® se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8, o con fármacos catiónicos que se eliminen por secreción tubular renal (Ver Dosificación, Interacciones).

Interacciones.

Maleato de rosiglitazona: Fármacos metabolizados por el citocromo P450: Los estudios realizados in vitro, para evaluar el metabolismo de los medicamentos, sugieren que la rosiglitazona no inhibe ninguna de las enzimas P450 principales a concentraciones clínicamente adecuadas. Los datos obtenidos de los estudios in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la CYP2C8 y, en menor grado, por la CYP2C9. La coadministración de rosiglitazona con inhibidores de la CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozil), ocasionó un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de eventos adversos relacionados con la dosis, es posible que se requiera una disminución en la dosificación de rosiglitazona cuando se coadministren inhibidores de la CYP2C8. La coadministración de rosiglitazona con algún inductor de la CYP2C8 (por ejemplo, rifampicina), ocasionó una administración en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona. Por lo tanto, se debe considerar la práctica de una vigilancia estrecha del control glucémico, así como la realización de cambios en el tratamiento de la diabetes cuando se coadministren inductores de la CYP2C8. Se ha observado que la rosiglitazona (4 mg administrados dos veces al día) carece de efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la nifedipina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), los cuales se metabolizan predominantemente por CYP3A4. La coadministración de dosis terapéuticas de rosiglitazona no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacodinamia o farmacocinética en estado estacionario de otros agentes antidiabéticos orales, con inclusión de metformina, glibenclamida, glimepirida y acarbosa. Digoxina: La administración de dosis orales repetidas de rosiglitazona (8 mg administrados una vez al día), durante 14 días, no alteró la farmacocinética en estado estacionario de la digoxina (0,375 mg administrados una vez al día) en voluntarios sanos. Warfarina: La administración de dosis repetidas de rosiglitazona no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética en estado estacionario de los enantiómeros de warfarina. Etanol: La administración única de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de incidencia de hipoglucemia aguda, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con rosiglitazona. Ranitidina: El tratamiento previo con ranitidina (150 mg administrados dos veces al día, durante 4 días) no alteró la farmacocinética de las dosis orales o intravenosas únicas de rosiglitazona, en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la absorción de rosiglitazona oral no sufre alteraciones en pacientes con padecimientos acompañados por aumentos del pH gastrointestinal. Clorhidrato de metformina: Furosemida: Un estudio de interacciones medicamentosas, realizado con dosis simples de metformina-furosemida en sujetos sanos, demostró que la coadministración afectó los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos. La furosemida aumentó la Cmáx plasmática y sanguínea de la metformina en un 22%, así como el ABC sanguíneo en un 15%, sin cambios significativos en el clearance renal de metformina. Cuando se administró con metformina, la Cmáx y el ABC de la furosemida fueron 31% y 12% menores, respectivamente, que cuando se administró como monofármaco, mientras que la vida media terminal exhibió una reducción de 32% y el clearance renal de la furosemida no sufrió cambios significativos. No se dispone de información relacionada con la interacción de la metformina y la furosemida cuando se coadministran crónicamente. Nifedipina: Un estudio de interacciones medicamentosas, realizado con dosis simples de metformina-nifedipina en voluntarios sanos normales, mostró que la coadministración de nifedipina aumentó la Cmáx plasmática y el ABC de la metformina en un 20% y un 9%, respectivamente, aumentando también la cantidad excretada en la orina. El Tmáx y la vida media permanecieron inalterados. La nifedipina parece mejorar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre la nifedipina. Drogas catiónicas: En teoría, las drogas catiónicas (por ejemplo: Amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtireno, trimetoprima y vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal, teóricamente poseen el potencial de interacción con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. Por lo tanto, se debe considerar la práctica de una vigilancia estrecha en el control glucémico, así como la realización de cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministren drogas catiónicas que se eliminen por secreción tubular renal. Alcohol: Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en los casos de intoxicación aguda por ingesta de alcohol de

bido al componente metformina de Avandamet®. Otros: Ciertas drogas tienden a producir hiperglucemia y posiblemente den lugar a una pérdida de control glucémico. Estas drogas incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos para la tiroides, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, drogas bloqueadoras de los canales de calcio e isoniacida. En voluntarios sanos, la farmacocinética de la metformina y el propranolol, y la metformina e ibuprofeno no se vio afectada cuando se las coadministró en los estudios de interacción con dosis simples. La metformina está débilmente ligada a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, es menos factible que interactúe con drogas altamente ligadas a proteínas tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid.

Sobredosificación.

Maleato de rosiglitazona: Se dispone de datos limitados concernientes a la sobredosificación en seres humanos. En estudios clínicos realizados en voluntarios, se administró rosiglitazona a dosis orales simples de hasta 20 mg, las cuales fueron bien toleradas. En caso de que se presente alguna sobredosificación, se debe iniciar un tratamiento de soporte adecuado, según el estado clínico del paciente. La rosiglitazona posee un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, por lo que no se depura mediante hemodiálisis. Clorhidrato de metformina: No se han observado casos de hipoglucemia con la ingestión de hasta 85 gramos de clorhidrato de metformina, aunque en dichas circunstancias se ha producido acidosis láctica. La metformina puede eliminarse mediante diálisis, con un clearance de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, es posible que la hemodiálisis sea útil para eliminar la metformina acumulada de los pacientes que posiblemente hayan ingerido una sobredosis de metformina. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología del Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011) 4962-6666/2247 o al Hospital A. Posadas (011) 4654-6648/4658-7777 - Optativamente a otros centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Avandamet® 2 mg/500 mg se presenta en envases con 28 y 56 comprimidos. Avandamet® 4 mg/500 mg se presenta en envases con 28 comprimidos. Avandamet® 2 mg/1.000 mg se presenta en envases con 28 y 56 comprimidos. Avandamet® 4 mg/1.000 mg se presenta en envases con 28 comprimidos.

Nota.

Es información de prescribir abreviada.

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