APITENA

RAFFO

Antitrombótico. Inhibidor directo del Factor Xa.

Composición.

Cada comprimido recubierto de 2,5 mg contiene: Apixaban 2,50 Mg, Lactosa monohidrato 73,75 Mg, Celulosa microcristalina 15,00 Mg, Croscarmelosa sódica 6,00 Mg, Lauril sulfato de sodio 1,50 Mg, Estearato de magnesio 1,25 Mg, Opadry II blanco 3,93 Mg, Óxido de hierro amarillo (CI: 77.492) 0,07 Mg. Cada comprimido recubierto de 5 mg contiene: Apixaban 5,00 Mg, Lactosa monohidrato 147,50 mg Celulosa microcristalina 30,00 Mg, Croscarmelosa sódica 12,00 Mg, Lauril sulfato de sodio 3,00 Mg, Estearato de magnesio 2,50 Mg, Opadry II blanco 7,94 Mg, Óxido de hierro rojo (CI: 77.491) 0,06 mg.

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Farmacología.

Mecanismo de Acción: Apixaban es un inhibidor potente, reversible, directo y altamente selectivo del sitio activo del Factor Xa. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. Apixaban inhibe el Factor Xa libre y ligado al coágulo, y la actividad de protrombinasa. Apixaban no tiene efecto directo en la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el Factor Xa, Apixaban impide la generación de trombina y el desarrollo de trombos. Estudios preclínicos del Apixaban en modelos animales han demostrado eficacia antitrombótica en la prevención de trombosis arterial y venosa, en dosis que preservaban la hemostasia. Propiedades Farmacodinámicas: Los efectos farmacodinámicos de Apixaban reflejan el mecanismo de acción (inhibición del FXa). Debido a la inhibición del FXa, Apixaban prolonga parámetros de las pruebas de coagulación tales como el tiempo de protrombina (PT), RIN y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Los cambios que se observan en esas pruebas de coagulación con la dosis terapéutica prevista son pequeños y están sujetos a gran variabilidad. No se recomienda basar en ellos la evaluación de los efectos farmacodinámicos del Apixaban. Apixaban reduce el potencial de trombina endógena, una medida de la generación de trombina en el plasma humano. Apixaban muestra también actividad anti-FXa, como se evidenció de la reducción de la actividad enzimática del Factor Xa en varios kits comerciales anti- FXa; sin embargo, los resultados difieren entre los kits. La actividad anti-FXa guarda una estrecha relación directa, lineal con la concentración plasmática de Apixaban, de modo que alcanza valores máximos cuando Apixaban alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas. La relación entre la concentración plasmática de Apixaban y la actividad anti-FXa es aproximadamente lineal en un amplio intervalo de dosis de Apixaban. Farmacocinética: Absorción: La biodisponibilidad absoluta de Apixaban es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10 mg. Apixaban se absorbe rápidamente con concentraciones máximas (Cmax) que aparecen de 3 a 4 horas después de la ingesta del comprimido. La ingesta con alimentos no afecta el AUC ni la Cmax de Apixaban en la dosis de 10 mg. Apixaban puede tomarse con o sin alimentos. Apixaban demuestra una farmacocinetica lineal con aumentos de dosis proporcionales en la exposición a dosis orales de hasta 10 mg. En dosis de ≥ 25 mg, Apixaban muestra una absorción limitada por la disolución con reducción de biodisponibilidad. Los parámetros de exposición al Apixaban muestran variabilidad baja a moderada, que se expresa en una variabilidad intrasujeto y entre sujetos ~20% CV y ~30% CV, respectivamente. Después de la administración oral de 10 mg de Apixaban como 2 comprimidos triturados de 5 mg disueltos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la exposición después de administración oral de 2 comprimidos completos de 5 mg. Después de la administración oral de 10 mg de Apixaban como 2 comprimidos triturados de 5 mg en 30 g de puré de manzana, la Cmax y el AUC fueron el 20% y 16% inferior, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos completos de 5 mg. La reducción en la exposición no se considera clínicamente relevante. Después de la administración de un comprimido triturado de 5 mg de Apixaban disuelto en 60 ml de glucosa al 5% en agua (G5A) y administrado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros ensayos clínicos con individuos sanos que recibieron una dosis oral única de un comprimido de 5 mg de Apixaban. Teniendo en cuenta el predecible perfil farmacocinética de Apixaban proporcional a la dosis, los resultados de biodisponibilidad obtenidos de los estudios realizados son aplicables a dosis menores de Apixaban. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 87% en seres humanos. El volumen de distribución (Vss) aproximado es de 21 litros. Biotransformación y Eliminación: Apixaban se elimina por diversas vías. De la dosis de Apixaban administrada a seres humanos, cerca de 25% se recuperó en la forma de metabolitos, en su mayor parte en las heces. La excreción renal del Apixaban representa alrededor de 27% de la depuración total. Se observaron contribuciones adicionales de la excreción biliar e intestinal directa en estudios clínicos y no clínicos, respectivamente. Apixaban tiene una depuración total cercana a 3,3 l/h y una vida media de aproximadamente 12 horas. La O-desmetilación y la hidroxilación en la fracción 3-oxopiperidinilo son los sitios principales de biotransformación. Apixaban es metabolizado principalmente vía CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. Apixaban intacto es el principal componente hallado en el plasma humano sin metabolitos circulantes activos presentes. Apixaban es un sustrato de las proteínas de transporte denominadas P-gp y proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). Insuficiencia renal: La concentración máxima de Apixaban no se vio afectada en la disfunción renal. La exposición al Apixaban aumento en correlación con la disminución de la función renal, según se evaluó por la depuración medida de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina de 51-80 ml/min), moderada (clearance de creatinina de 30-50 ml/min) y grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min), las concentraciones plasmáticas (AUC) de Apixaban aumentaron 16%, 29% y 44%, respectivamente, en comparación con las personas con clearance de creatinina normal. La disfunción renal no tuvo efecto evidente en la relación entre la concentración plasmática de Apixaban y la actividad anti-FXa. En sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), el AUC de Apixaban se incrementó en un 36% en comparación con el observado en sujetos con función renal normal, cuando se administró una dosis única de 5 mg de Apixaban inmediatamente después de la hemodiálisis. La hemodiálisis, iniciada dos horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de Apixaban, disminuyó en un 14% el AUC en estos sujetos con ERT, lo que se corresponde con un clearance de Apixaban de 18 ml/min durante la diálisis. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de Apixaban. Insuficiencia hepática: En un estudio en pacientes con insuficiencia hepática leve, (Child-Pugh A 5 -6), y con insuficiencia hepática moderada (puntaje Child-Pugh B 7-8) la farmacocinética y la farmacodinamia de una dosis única de 5 mg de Apixaban no sufrieron alteraciones en los sujetos con insuficiencia hepática en relación a sujetos sanos. Los cambios en la actividad anti-Factor Xa y en la RIN fueron similares entre los sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada y los sujetos sanos. Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad) mostraron concentraciones plasmáticas más altas que los más jóvenes, con valores medios del AUC que fueron aproximadamente 32% más altos y sin diferencia en la Cmax. Género: La exposición al Apixaban fue aproximadamente 18% más alta en mujeres que en varones. Origen étnico y raza: En general, los estudios no mostraron ninguna diferencia perceptible en la farmacocinética del Apixaban entre los sujetos blancos o caucásicos, asiáticos y negros o afroamericanos. Los resultados de un análisis de farmacocinética poblacional en pacientes que recibieron Apixaban concordaron con dichos resultados. Peso corporal: En comparación con la exposición al Apixaban en sujetos con peso corporal de 65 a 85 kg, el peso corporal > 120 kg se vio vinculado a una exposición aproximadamente 30% menor, y el peso corporal < 50 kg, a una exposición aproximadamente 30% mayor. Relación Farmacocinética/Farmacodinamia: Se ha evaluado la relación farmacocinética y farmacodinámica (PK-PD) entre la concentración plasmática de Apixaban y varios puntos finales PD (actividad anti-FXa, RIN, PT, aPTT) después de la administración de un amplio intervalo de dosis (0,5 a 50 mg). La relación entre la concentración plasmática de Apixaban y la actividad del antifactor Xa se describió mejor mediante un modelo lineal. La relación PK-PD observada en los pacientes que recibieron Apixaban coincidió con la establecida en los sujetos sanos.

Indicaciones.

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Prevención del accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no-valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ACV o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática (≥ Clase 2 escala NYHA). Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos.

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Dosificación.

Prevención del TEV en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla: La dosis recomendada de Apixaban es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día. La dosis inicial se debe tomar de 12 a 24 horas después de la cirugía. Para decidir el momento de administración en esta ventana de tiempo, los médicos pueden considerar los beneficios potenciales de la anticoagulación precoz para la profilaxis de la TEV así como también los riesgos del sangrado posquirúrgico. En pacientes sometidos a una cirugía de reemplazo de cadera: La duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días. En pacientes sometidos a una cirugía de reemplazo de rodilla: La duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días. Prevención del ACV y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular (FANV): La dosis recomendada de Apixaban es de 5 mg administrados dos veces al día por vía oral. Reducción de dosis: La dosis recomendada de Apixaban es 2,5 mg administrados dos veces al dia para pacientes con FANV y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≥ 60 kg, o creatinina serica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l). El tratamiento debe continuarse a largo plazo. Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP: La dosis recomendada de Apixaban para el tratamiento de la TVP aguda y el tratamiento de la EP es de 10 mg dos veces al día por vía oral, durante los primeros 7 días, seguida de 5 mg dos veces al día por vía oral. De acuerdo con las guías de tratamiento disponibles, la duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) se debe basar en factores de riesgo transitorios (p.ej. cirugía reciente, traumatismo, inmovilización). La dosis recomendada de Apixaban para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP es de 2,5 mg dos veces al día por vía oral. Cuando este indicada la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, se debe iniciar con 2,5 mg dos veces al día después de completar 6 meses de tratamiento con Apixaban 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante, tal como se indica en la Tabla 1.

La duración del tratamiento global se debe individualizar después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (Ver Advertencias). Dosis omitidas: Si deja de tomar una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente Apixaban y luego continuar su régimen anterior de dos veces al día. Cambio de tratamiento: Se puede realizar el cambio de tratamiento de los anticoagulantes parenterales al Apixaban (y viceversa) en la próxima dosis programada (Ver Interacciones). Estos medicamentos no se deben administrar simultáneamente. Cambio de tratamiento con antagonistas de la Vitamina K (AVK) a Apixaban: Discontinúe el tratamiento con warfarina u otro tratamiento con AVK e inicie el tratamiento con Apixaban cuando el RIN sea < 2,0. Cambio de tratamiento con Apixaban a antagonistas de la vitamina K (AVK): Continúe con la administración de Apixaban durante al menos dos días después de empezar el tratamiento con AVK. Después de 2 días de coadministración de Apixaban con AVK, mida el RIN antes de la próxima dosis programada de Apixaban. Continúe la coadministración de Apixaban y AVK hasta que el RIN sea ≥ 2,0. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada aplican las siguientes recomendaciones: Para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para el tratamiento de la TVP, tratamiento de EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, no es necesario un ajuste de dosis. Para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV, y creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dl (133 micromoles/l) asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal menor o igual a 60 kg, es necesaria una reducción de dosis como la descrita anteriormente. En ausencia de otros criterios de reducción de dosis (edad, peso corporal), no es necesario un ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min) aplican las siguientes recomendaciones: Para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para el tratamiento de la TVP, tratamiento de EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, Apixaban se debe usar con precaución. Para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes deben recibir una dosis menor de Apixaban, de 2,5 mg dos veces al día. En pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y por tanto no se recomienda el uso de Apixaban. Insuficiencia hepática: El uso de Apixaban está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado de trascendencia clínica (Ver Contraindicaciones). No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Ver Precauciones). Se debe emplear con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Ver Precauciones). Los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (aminotransferasa de alanina [ALT]/aspartato transaminasa [AST] > 2 x límite superior de lo normal [ULN]) o bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN fueron excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, se debe usar APIXABAN con precaución en esta población (Ver Precauciones). Antes de iniciar el tratamiento con Apixaban, se debe medir la función hepática. Peso corporal: Prevención de TEV y tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y EP: No es necesario ajustar la dosis (Ver Precauciones). FANV: No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis. Pacientes de edad avanzada: Prevención de TEV y tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y EP: No es necesario ajustar ladosis (Ver Precauciones). FANV: No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis. Pacientes sometidos a ablación por catéter (FANV): El tratamiento con Apixaban se puede continuar en pacientes que requieran una ablación por catéter. Pacientes sometidos a cardioversión: El tratamiento con Apixaban se puede iniciar o continuar en pacientes con FANV que requieran cardioversión. En pacientes no tratados previamente con anticoagulantes y de acuerdo con las actuales guías de tratamiento médico se debe considerar descartar la existencia de un trombo en la aurícula izquierda utilizando técnicas basadas en imágenes (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica o tomografía computarizada) antes de la cardioversión. Para asegurar una anticoagulación adecuada, a los pacientes que inicien tratamiento con Apixaban, se les deben administrar 5 mg dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis individuales) antes de la cardioversión. La pauta posológica debe reducirse a una dosis de 2,5 mg dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis individuales) si el paciente cumple los criterios de reducción de dosis. Si se requiere realizar la cardioversión antes de que puedan administrarse las 5 dosis de Apixaban, debe administrarse una dosis de carga de 10 mg, seguida de dosis de 5 mg dos veces al día. La pauta posológica debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de dosis de 2,5 mg dos veces al día, si el paciente cumple los criterios de reducción de dosis. La administración de la dosis de carga debe realizarse al menos 2 horas antes de la cardioversión. Antes de la cardioversión se debe confirmar que el paciente ha tomado Apixaban según lo prescrito. Las decisiones sobre inicio y duración del tratamiento deben tomarse teniendo en cuenta las recomendaciones establecidas en las guías de tratamiento anticoagulante en pacientes sometidos a cardioversión. Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y la eficacia de Apixaban en pacientes menores de 18 años de edad. No hay información disponible a la fecha. Forma de administración: Vía oral. Apixaban se debe tragar con agua, acompañado o no de alimentos. Para pacientes que no pueden tragar los comprimidos enteros, se pueden triturar y disolver con agua, o glucosa al 5% en agua (G5A), o jugo de manzana o mezclarse con puré de manzana y administrarse inmediatamente por vía oral. Como alternativa, los comprimidos de Apixaban se pueden triturar y disolver en 60 ml de agua o G5A y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica. Los comprimidos triturados de Apixaban son estables en agua, G5A, jugo de manzana, y puré de manzana hasta 4 horas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Sangrado activo de trascendencia clínica. Enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado de trascendencia clínica. Lesión o patología si se considera que supone riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal existente o reciente; presencia de neoplasias malignos con alto riesgo de sangrado; daño cerebral o espinal reciente; cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente; hemorragia intracraneal reciente; sospecha o diagnóstico de várices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares; o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores. Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante como heparinas no fraccionadas (UHF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparinas (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, dabigatran, etc.), excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante (Ver Interacciones), cuando las heparinas no fraccionadas se administren a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter venoso o arterial central o cuando se administre heparina no fraccionada durante la ablación por catéter en pacientes con fibrilación auricular.

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Reacciones adversas.

Las reacciones adversas frecuentes en los estudios clínicos publicados en relación al uso de Apixaban para la prevención del TEV, la FANV y el tratamiento de TEV fueron: hemorragias, contusiones, epistaxis y hematomas. En la tabla 2 se presentan las reacciones adversas según la clasificación de sistemas y órganos y según la frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); raras (≥ 1/10000 y < 1/1000); muy raras ( < 1/10000); desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

El uso de Apixaban puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, lo que puede producir anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Departamento de Farmacovigilancia del laboratorio vía email: fvigilancia@raffo.com.ar o a través de los teléfonos (011) 4509-7100/7127, y/o del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html

Precauciones.

Recomendaciones de uso: 1. La decisión de iniciar o no el tratamiento anticoagulante se debe tomar de forma individualizada, a partir de la evaluación del riesgo trombótico y hemorrágico de cada paciente. 2. Debido a que estos fármacos no cuentan, aún, con un antídoto específico que revierta su efecto, se recomienda al personal de salud, realizar un seguimiento clínico continuado de los pacientes, evaluando el cumplimiento terapéutico, teniendo en cuenta las situaciones clínicas en las que sea necesario interrumpir o ajustar el tratamiento anticoagulante (ej.: aparición de sangrados y/u otros efectos adversos, intervenciones quirúrgicas, ajuste de dosis por variación en la función renal, posibles interacciones farmacológicas que pudieran llegar a presentarse, cambio del tipo de anticoagulante, etc.). 3. Advertir a sus pacientes acerca de: La importancia de la adherencia a dicho tratamiento, con el fin de evitar posibles complicaciones. Signos y síntomas de alarma y cuando es necesario solicitar la atención de un profesional. La necesidad de que los pacientes siempre informen a otros médicos, enfermeros, dentistas, farmacéuticos o cualquier personal de la salud que se encuentra bajo tratamiento anticoagulante, a la hora de someterse a cualquier cirugía o a un procedimiento invasivo. Que durante el tratamiento con anticoagulantes, las inyecciones intramusculares pueden causar hematomas, por lo que deben evitarse. Las inyecciones subcutáneas e intravenosas, por otra parte, no conducen a tales complicaciones. 4. No prescribir anticoagulantes orales concomitantemente con medicamentos que aumenten el riesgo de producir hemorragias, como agentes antiplaquetarios, heparinas, agentes fibrinolíticos y AINEs en uso crónico. 5. Se recomienda utilizar con precaución en condiciones que conlleven un riesgo incrementado de hemorragia. La administración debe interrumpirse en caso de presentar hemorragia. 6. Se recuerda a los profesionales sanitarios la necesidad de notificar las sospechas de reacciones adversas, en particular por tratarse de fármacos de reciente comercialización. Pacientes con prótesis valvulares cardíacas: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Apixaban en pacientes con prótesis valvulares cardíacas, con o sin fibrilación auricular. Por tanto, no se recomienda el uso de Apixaban en este grupo de pacientes. Pacientes con síndrome antifosfolipídico: No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) incluyendo Apixaban en pacientes con antecedentes de trombosis a los que se les haya diagnosticado síndrome antifosfolipídico. Particularmente en pacientes con triple positividad (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glucoproteína I), el tratamiento con ACOD podría asociarse a mayores tasas de episodios trombóticos recurrentes que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Pacientes con cáncer activo: No se ha establecido la eficacia y seguridad de Apixaban en el tratamiento de la TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes con cáncer activo. Pacientes con insuficiencia renal: La limitada cantidad de datos clínicos indican que las concentraciones plasmáticas de Apixaban se incrementan en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min), lo que puede llevar un riesgo aumentado de sangrado. Para la prevención del VTE en pacientes sometidos a cirugía electiva de cadera o rodilla, tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP y EP, Apixaban debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min) (Ver Dosificación). Para la prevención del ACV y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular (FANV) los pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min) y pacientes que presenten dos de las siguientes características: creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l), asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg deben recibir una dosis menor de Apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día. En pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y por tanto Apixaban no está recomendado (Ver Dosificación). Pacientes de edad avanzada: Con el aumento de la edad puede aumentar el riesgo de hemorragias. También, la administración conjunta de Apixaban con ácido acetilsalicílico se debe realizar con precaución en pacientes de edad avanzada, a causa del potencial aumento en el riesgo de sangrado. Peso corporal: Un bajo peso corporal (≤ 60 kg) puede aumentar el riesgo de sangrado. Pacientes con insuficiencia hepática: El uso de Apixaban está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado de trascendencia clínica (Ver Contraindicaciones). No se recomienda su utilización en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B) (Ver Dosificación). Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (GOT/GPT > 2 x LSN) o bilirrubina total ≥1,5 x LSN. Por lo tanto, Apixaban debe utilizarse con precaución en esta población. Antes de iniciar el tratamiento con Apixaban, se debe medir la función hepática. Excipientes: APIXABAN contiene Lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes que tengan problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa o galactosa.

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Advertencias.

Riesgo de hemorragia: Al igual que con otros anticoagulantes, se debe estar muy atento a la aparición de cualquier signo de sangrado en el paciente que toma Apixaban. Se recomienda usar con precaución en situaciones clínicas que aumentan el riesgo de hemorragia. Se debe interrumpir la administración de Apixaban si se produce hemorragia grave (Ver Reacciones Adversas y Sobredosificación). Aunque el tratamiento con Apixaban no requiere un monitoreo rutinario de su exposición, un estudio cuantitativo anti-Factor Xa calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición a Apixaban permita ayudar en la toma de decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia. Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia: Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (Ver Contraindicaciones). El uso concomitante de Apixaban con agentes antiplaquetarios aumenta el riesgo de sangrado. Se debe tener cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) o con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo ácido acetilsalicílico. Después de una cirugía, el uso concomitante de otros inhibidores de la agregación plaquetaria junto con Apixaban no está recomendado (Ver Interacciones). En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran mono o doble terapia con fármacos antiplaquetarios, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los potenciales beneficios frente a los potenciales riesgos antes de coadministrar este tratamiento con Apixaban. En pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de AAS incrementó las tasas de sangrado mayor con respecto a las de Apixaban, de un 1,8% al año a un 3,4% al año, y aumentó el riesgo de sangrado con respecto al de warfarina, de un 2,7% al año a un 4,6% al año. En pacientes de alto riesgo tras un síndrome coronario agudo, caracterizados por múltiples comorbilidades cardíacas y no cardíacas, y que recibieron AAS solo o combinación de AAS con clopidogrel, se observó un aumento significativo del riesgo de sangrado mayor, clasificado según ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) para Apixaban (5,13% al año) en comparación con el placebo (2,04% al año). Uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ACV isquémico agudo: Existe una experiencia muy limitada con el uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ACV isquémico agudo en pacientes a los que se administró Apixaban. Cirugía y procedimientos invasivos: El uso de Apixaban debe discontinuarse al menos 48 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo moderado o elevado de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que no puede excluirse la probabilidad de sangrado clínicamente significativo, o para las que el riesgo de sangrado es inaceptable. Apixaban debe discontinuarse al menos 24 horas antes de la cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo bajo de sangrado. Esto incluye intervenciones para las cuales se espera que cualquier sangrado producido sea mínimo, no crítico por la localización o fácilmente controlable. Si no puede retrasarse la cirugía o los procedimientos invasivos, deben tomarse las precauciones apropiadas, teniendo en consideración el riesgo aumentado de sangrado. Este riesgo de sangrado debe sopesarse con respecto a la urgencia de la intervención. El uso de Apixaban debe reiniciarse tan pronto como sea posible luego del procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada. Para pacientes con fibrilación auricular que requieran una ablación por catéter, se puede mantener el tratamiento con Apixaban. Interrupción temporal: La interrupción del tratamiento con anticoagulantes, incluyendo Apixaban, por motivos de sangrado activo, cirugía electiva, o procedimientos invasivos coloca a los pacientes en un riesgo aumentado de trombosis. Deben evitarse períodos sin tratamiento y si la anticoagulación con Apixaban debe discontinuarse temporalmente por cualquier razón, el tratamiento debe reinstaurarse lo antes posible. Punción lumbar o anestesia raquídea/epidural: Cuando se emplea anestesia neuraxial (anestesia raquídea o epidural) o se realiza punción raquídea (lumbar) o epidural, los pacientes tratados con agentes antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas están en riesgo de desarrollar un hematoma epidural o raquídeo que puede ocasionar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de estos eventos puede aumentar con el uso posoperatorio de catéteres epidurales permanentes o el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben retirarse por lo menos 5 horas antes de la primera dosis de Apixaban. El riesgo puede aumentar también con la punción epidural o raquídea traumática o repetida. La aparición de signos y síntomas de deterioro neurológico debe ser estrictamente monitoreado (p. ej., entumecimiento o debilidad de las piernas, disfunción del intestino o la vejiga). Ante cualquier deterioro neurológico, se requerirá diagnóstico y tratamiento urgentes. Antes de la intervención neuraxial, el médico deberá ponderar los riesgos y beneficios posibles en pacientes que reciben o recibirán tratamiento anticoagulante con fines de tromboprofilaxis. No existe experiencia clínica sobre el uso del Apixaban con catéteres intratecales o epidurales permanentes. En caso de que exista dicha necesidad y de acuerdo con los datos de farmacocinética, debe transcurrir un intervalo de 20 a 30 horas (es decir, 2 veces la vida media) entre la última dosis de Apixaban y la extracción del catéter, y se debe omitir al menos una dosis antes de retirar el catéter. La siguiente dosis de Apixaban se puede administrar al menos 5 horas después de retirar el catéter. Al igual que con todos los nuevos anticoagulantes orales, la experiencia con el bloqueo neuraxial es limitada; por lo tanto, se recomienda suma precaución al usar Apixaban ante la presencia del bloqueo neuraxial. Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombolisis o embolectomía pulmonar: El uso de Apixaban no está recomendado como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes que presentan embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que, no se ha establecido la seguridad y eficacia de Apixaban en estas situaciones clínicas. Interacción con los inductores del CYP3A4 y de la P-gp: El uso concomitante de Apixaban con inductores potentes del CYP3A4 y la P-gp (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) puede causar una reducción de ~50% en la exposición a Apixaban. En un estudio clínico en pacientes con fibrilación auricular, se observó una disminución de la eficacia y un mayor riesgo de sangrado cuando se coadministraba Apixaban junto con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, en comparación a cuando se administraba solamente Apixaban. En los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp se aplica las siguientes recomendaciones (Ver Interacciones): Para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, Apixaban se debe usar con precaución; Para el tratamiento de la TVP y tratamiento de EP, no se debe utilizar Apixaban ya que la eficacia se puede ver comprometida. Cirugía de fractura de cadera: No se ha evaluado en estudios clínicos la eficacia y seguridad del uso del Apixaban en pacientes que se someten a una cirugía de fractura de cadera no electiva. Por tanto, no es recomendable en estos pacientes. Parámetros de laboratorio: Las resultados de las pruebas de coagulación (p. ej., tiempo de protrombina [PT], Razón Internacional Normalizada [RIN] y tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) se modifican de acuerdo con el mecanismo de acción del Apixaban. Los cambios que se observan en estas pruebas con la dosis terapéutica prevista son pequeños y están sujetos a una gran variabilidad.

Interacciones.

Inhibidores de CYP3A4 y P-gp: La administración concomitante de Apixaban con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4 y de la P-gp, aumentó 2 veces el AUC medio de Apixaban y un aumento de 1,6 veces en la Cmax media de Apixaban. No se recomienda el uso de Apixaban en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp, como los antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir), ya que estos medicamentos pueden duplicar la exposición a Apixaban o aumentarla aún más ante la presencia de factores adicionales que aumentan la exposición al Apixaban (p. ej., insuficiencia renal grave). Es de esperar que principios activos que no se consideran inhibidores potentes ni de CYP3A4 ni de la P-gp (por ejemplo diltiazem, naproxeno, claritromicina, amiodarona, verapamilo, y quinidina) aumenten en menor grado la concentración plasmática de Apixaban. No es necesario ningún ajuste de dosis de Apixaban en administración concomitante con inhibidores no potentes de CYP3A4 y/o la P-gp. Inductores de CYP3A4 y P-gp: La administración concomitante de Apixaban con inductores potentes de CYP3A4 y a P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) puede causar una reducción de ~50% en la exposición a Apixaban. En pacientes con fibrilación auricular, se observó una disminución de la eficacia y un mayor riesgo de sangrado cuando se coadministró Apixaban junto con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp, que cuando se administró solo. En los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto de CYP3A4 como de P-gp se aplican las siguientes recomendaciones: Para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, Apixaban se debe usar con precaución. Para el tratamiento de la TVP y tratamiento de EP, no se debe utilizar Apixaban ya que la eficacia se puede ver comprometida. Anticoagulantes, Inhibidores de la agregación plaquetaria, ISRS/IRSN y AINEs: Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante, cuando se administre heparina no fraccionada a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter central venoso o arterial o cuando se administre heparina no fraccionada durante la ablación por catéter en pacientes con fibrilación auricular. La administración combinada de enoxaparina con Apixaban genera un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa. No hubo interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes cuando se administró Apixaban con 325 mg de AAS una vez al día. La administración concomitante con clopidogrel, o clopidogrel y AAS, o prasugrel no mostró un aumento relevante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado ni mayor inhibición de la agregación plaquetaria, en comparación con la administración de estos medicamentos antiplaquetarios sin Apixaban. El aumento de los valores en las pruebas de coagulación (TP, INR, y TTPa) fue consistente con los efectos del Apixaban solo. Naproxeno, un inhibidor de la P-gp, aumentó el AUC medio y la Cmax de Apixaban 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. Se observaron los correspondientes aumentos en las pruebas de coagulación de Apixaban. No se observaron cambios en el efecto de naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico y tampoco se observó ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de Apixaban y naproxeno. A pesar de estos datos, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando se coadministran fármacos antiplaquetarios con Apixaban. Apixaban se debe administrar con precaución cuando se administra concomitantemente con ISRS/IRSN o AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) dado que estos medicamentos normalmente aumentan el riesgo de sangrado. Se notificó un aumento significativo en el riesgo de sangrado con la adm

inistracion triple de Apixaban, AAS y clopidogrel en un ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo. No se recomienda el uso concomitante de Apixaban con medicamentos asociados con sangrados graves, como: agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por ejemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrano, y sulfinpirazona. Otros tratamientos concomitantes: No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró Apixaban con atenolol o famotidina. Efecto de Apixaban sobre otros medicamentos: Los ensayos in vitro de Apixaban no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 mM) y mostraron un bajo efecto inhibidor sobre la actividad del CYP2C19 (IC50 > 20 mM) con concentraciones que son significativamente mayores a las concentraciones plasmáticas máximas observadas en los pacientes. Apixaban no indujo al CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta 20 mM. Por lo tanto, no es de esperar que Apixaban altere la eliminación metabólica de los medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas. Apixaban no es un inhibidor significativo de la P-gp. En los ensayos en individuos sanos, Apixaban no alteró significativamente la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol. Carbon activado: La administración de carbón activado reduce la exposición a Apixaban Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad: Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, de acuerdo con estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, poder carcinógeno, fertilidad y desarrollo embriofetal, y toxicidad en animales jóvenes. Los principales efectos observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron aquellos relacionados con la acción farmacodinámica de Apixaban en los parámetros de coagulación de la sangre. En los estudios de toxicidad, el aumento de la tendencia al sangrado fue mínimo o inexistente. Sin embargo, dado que esto se puede atribuir a una sensibilidad menor de las especies no clínicas en comparación con los seres humanos, este resultado debe interpretarse con precaución cuando se lo extrapola a los seres humanos. En los estudios con animales a los que se les administró Apixaban no se observaron efectos sobre la fertilidad. Embarazo: No existen datos sobre el uso del Apixaban en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos de toxicidad reproductiva. No es recomendable usar Apixaban durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si Apixaban o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Datos obtenidos en animales indican que Apixaban se excreta en la leche. En la leche de ratas, se encontró una relación alta entre la leche y el plasma materno (Cmax ~8, AUC ~30), posiblemente debido al transporte activo en la leche. No se puede descartar que exista algún riesgo en los recién nacidos y lactantes. Debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o suspender o evitar el tratamiento con Apixaban. Efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinarias: Apixaban tiene una influencia insignificante o nula en la capacidad para conducir y operar maquinaria.

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente no mayor a 25° C. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

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Sobredosificación.

No se dispone de un antídoto para Apixaban. Una sobredosis con Apixaban puede producir un riesgo más elevado de sangrado. En caso de producirse complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento e investigar el origen del sangrado. Debe considerarse la instauración del tratamiento apropiado (por ejemplo, hemostasis quirúrgica o la transfusión de plasma fresco congelado). En los ensayos clínicos controlados, tras administrar Apixaban por vía oral a individuos sanos a dosis de hasta 50 mg diarios durante un periodo de 3 a 7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no hubo ninguna reacción adversa clínicamente relevante. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas después de la ingestión de una dosis de 20 mg de Apixaban redujo la AUC media de Apixaban en un 50% y 27% respectivamente, y no tuvo impacto en la Cmax. La vida media de eliminación de Apixaban disminuyó de 13,4 horas cuando se administró Apixaban solo a 5,3 horas y 4,9 horas respectivamente, cuando se administró carbón activado a las 2 y 6 horas de la administración de Apixaban. Por tanto, la administración de carbón activado puede utilizarse para manejar la sobredosis o ingestión accidental de Apixaban. Si el sangrado pusiera en peligro la vida del paciente y no se pudiera controlar con las medidas anteriores, puede considerarse la administración de concentrados de complejo protrombínico (CPPs) ó factor VIIa recombinante. En un estudio de generación de trombina, al final de la infusión se produjo una reversión evidente de los efectos farmacodinámicos de Apixaban, alcanzándose los valores basales a las 4 horas tras iniciarse una infusión de 30 minutos de un CPP de 4-factores en voluntarios sanos. Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de productos CPP de 4-factores para revertir el sangrado en individuos que han recibido Apixaban. Actualmente no hay experiencia con el uso de factor VIIa recombinante en pacientes que reciben Apixaban. Debe considerarse la redosificación del factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría del sangrado. Dependiendo de la disponibilidad local, se debe considerar la posibilidad de consultar a un hematólogo en caso de sangrados mayores. La hemodiálisis disminuyó el AUC de Apixaban en un 14% en sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), cuando se administró por vía oral una dosis única de 5 mg de Apixaban. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de Apixaban. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: Teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: Teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777. Centro de Asistencia Toxicológica De La Plata: Teléfono: (0221) 451-5555.

Presentación.

Envases conteniendo 10, 20, 30 y 60 comprimidos recubiertos de 2,5 mg y de 5 mg.

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Revisión.

Septiembre 2021.

Principios Activos de Apitena

Laboratorio que produce Apitena