ANTITROM^®

LAZAR

Inhibidor directo altamente selectivo del factor Xa.

Composición.

Cada comprimido recubierto de Antitrom^® de 10,0 mg contiene: Rivaroxabán 10,0 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lactosa monohidrato, hipromelosa 5 cP, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, hipermelosa 15 cP, macrogol 3350, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172) c.s. Cada comprimido recubierto de Antitrom^® de 15,0 mg contiene: Rivaroxabán 15,0 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lactosa monohidrato, hipromelosa 5 cP, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, hipermelosa 15 cP, macrogol 3350, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172) c.s. Cada comprimido recubierto de Antitrom^® de 20,0 mg contiene: Rivaroxabán 20,0 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lactosa monohidrato, hipromelosa 5 cP, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, hipermelosa 15 cP, macrogol 3350, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172) c.s.

Farmacología.

Acción farmacológica: El rivaroxabán es un inhibidor director del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La activación del factor X para convertirse en factor Xa por medio de las vías intrínseca y extrínseca desempeña una función fundamental en la cascada de la coagulación de la sangre. El FXa convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protrombinasa y, en última instancia, esta reacción lleva a la formación de coágulos de fibrina y a la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula de FXa puede generar más de 1000 moléculas de trombina debido a la naturaleza de amplificación de la cascada de la coagulación. Además, la velocidad de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta 300.000 veces en comparación con la del FXa libre y causa un estallido explosivo de generación de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden terminar el estallido amplificado de generación de trombina. En consecuencia, varias pruebas específicas y globales de coagulación son afectadas por el rivaroxabán. En seres humanos se ha observado la inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: agente antritrombótico. Código ATC: B01AX06. Efectos farmacodinámicos: En los seres humanos se ha observado una inhibición de la actividad del factor Xa. El tiempo de protrombina (TP) es afectado por el rivaroxabán de manera dependiente de la dosis, con una correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0,98) si se emplea Neoplastina para el análisis. Otros reactivos proporcionarían resultados diferentes. La lectura del TP debe expresarse en segundos, porque el INR (cociente normalizado internacional) solo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante. En los pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastina), de 2 a 4 horas después de tomar rivaroxaban (es decir, en el momento del efecto máximo) variaron entre 13 y 33 segundos. En los pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la prevención del accidente cerebrovascular y del embolismo sistémico, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastina), de 1 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo) variaron entre 14 y 40 segundos en los pacientes tratados con 20 mg una vez al día y entre 10 y 50 segundos los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con 15 mg una vez al día. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest^® también están prolongados, de manera dependiente de la dosis, sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico del rivaroxabán. La actividad anti-factor Xa también es afectada por el rivaroxabán, sin embargo, no se dispone de un patrón para la calibración. No es necesario vigilar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento con Antitrom^®. Propiedades farmacocinéticas: Absorción y biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta del rivaroxabán es alta (80-100%) para la dosis de 10 mg. El rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) de dos a cuatro horas después de tomar el comprimido. La toma con alimento no afecta el ABC ni la Cmáx de rivaroxabán a la dosis de 10 mg. La dosis de 10 mg de rivaroxabán puede tomarse con o sin alimentos. Debido a un grado reducido de absorción se determinó para el comprimido recubierto de 20 mg una biodisponibilidad oral del 66% bajo condiciones de ayuno. Cuando los comprimidos recubiertos de 20 mg se administran junto con alimentos se observan aumentos del ABC promedio del 39% en comparación con la administración en ayunas, lo que indica una absorción casi completa y una biodisponibilidad oral alta. Antitrom^® de 15 mg y 20 mg se deben tomar con alimentos. La variabilidad de las propiedades farmacocinéticas del rivaroxabán es moderada con una variabilidad interindividual (CV%) entre el 30 y el 40%, excepto el día de la cirugía y el día siguiente cuando la variabilidad de la exposición es alta (70%). Distribución: En los seres humanos, la unión a las proteínas plasmáticas es alta, de aproximadamente el 92 a 95%, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, de aproximadamente 50 litros. Metabolismo y eliminación: De la dosis administrada de rivaroxabán, aproximadamente 2/3 se eliminan por degradación metabólica, siendo eliminado 1/3 por vía renal y 1/3 por vía fecal. El otro 1/3 de la dosis administrada se elimina por excreción directa renal como principio activo inalterado en la orina, principalmente por secreción renal activa. El rivaroxabán es metabolizado mediante el CYP3A4 y el CYP2J2 y por mecanismos independientes del CYP. Las principales localizaciones de la biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. A partir de investigaciones in vitro, se ha observado que el rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteina P) y Bcrp (proteína de resistencia del cáncer de mama). El rivaroxabán no modificado es el compuesto más importante del plasma humano. Con una depuración sistémica de aproximadamente 10l/h, el rivaroxabán puede clasificarse como fármaco de depuración baja. La eliminación del rivaroxabán del plasma se produjo con semividas terminales de 5 a 9 horas en personas jóvenes, y con semividas terminales de 11 a 13 horas en personas de edad avanzada. Pacientes geriátricos: Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, y los valores del ABC media fueron aproximadamente 1,5 veces más altos, principalmente debido a la disminución (aparente) renal total y renal. Sexo: No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas entre los pacientes varones y las mujeres. Categorías de pesos diferentes: Los extremos de peso corporal ( < 50kg en comparación con < 120kg) solo tuvieron un efecto pequeño en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25%). Insuficiencia hepática: Se ha estudiado el efecto de la disfunción hepática en la farmacocinética de rivaroxabán en sujetos categorizados según la clasificación de Child Pugh. En los pacientes a los que se pretende administrar anticoagulantes, el aspecto crítico de la insuficiencia es la síntesis reducida de factores de la coagulación normal en el hígado. Debido a que este aspecto es reflejado solo por una de las cinco determinaciones clínicas/bioquímicas que constituyen el sistema de clasificación de Child Pugh, el riesgo de hemorragia en pacientes no pude correlacionarse claramente con este esquema de clasificación. Por tanto, la decisión de tratar a pacientes con un anticoagulante debe tomarse independientemente de la clasificación de Child Pugh. Antitrom^® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía conducente a un riesgo relevante de hemorragia. Los pacientes con cirrosis y con disfunción hepática leve (clasificados como Child Pugh A) solo presentaron cambios menores en las propiedades farmacocinéticas del rivaroxabán (aumento de 1,2 veces el ABC del rivaroxabán, en promedio), lo que es casi comparable a su grupo testigo equiparado sano. No se observó ninguna diferencia de importancia en las propiedades farmacodinámicas entre estos grupos. En los pacientes con cirrosis y con disfunción hepática moderada (clasificados como Child Pugh B) el ABC media de rivaroxabán estaba aumentado significativamente en 2,3 veces, en comparación con los voluntarios sanos, debido a una depuración significativamente alterada del fármaco, lo que indica una enfermedad hepática significativa. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática severa. La inhibición de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 2,6 en comparación con voluntarios sanos, de manera similar, la prolongación del TP también aumentó en un factor de 2,1. Los pacientes con disfunción hepática moderada eran más sensibles a rivaroxabán, dando lugar a una relación PK/PD más pronunciada entre la concentración y el TP. No se dispone de datos en cuanto a los pacientes Child Pugh C. Insuficiencia renal: Hubo un aumento de la exposición al rivaroxabán, que se correlacionó de manera inversa con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones de la depuración de creatinina. En las personas con disfunción renal leve (ClCr 50 a 80ml/min), moderada (ClCr 30 a 50ml/min) o severa (ClCr 15 a 30ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ABC) estuvieron aumentadas 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En comparación con voluntarios sanos, en los pacientes con insuficiencia renal la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1,5 en la insuficiencia renal leve, 1,9 en insuficiencia renal moderada y 2,0 en insuficiencia renal grave; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1,3; 2,2 y 2. No hay datos de pacientes con ClCr < 15ml/min. No se recomienda el uso en pacientes con depuración de creatinina < 15ml/min. Antitrom^® se ha de usar con precaución en pacientes con disfunción renal severa y depuración de creatinina de 15-30ml/min. Debido a la enfermedad de base, los pacientes con insuficiencia renal severa tienen un mayor riesgo de hemorragia y de trombosis. Niños y adolescentes: No se dispone de datos en población de pacientes menores de 18 años. Diferencias interétnicas: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, negra, latina, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas. Datos preclínicos sobre seguridad: Salvo los efectos relacionados con un modo de acción farmacológico exagerado (hemorragia) los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, según los estudios sobre farmacología de la seguridad, toxicidad con dosis repetidas y genotoxicidad. Se examinó la seguridad no clínica del rivaroxabán en estudios convencionales y adecuados de farmacología de la seguridad, toxicidad con dosis únicas y repetidas, genotoxicidad, fototoxicidad y toxicidad para la reproducción. No se observó ninguna toxicidad específica de órganos del rivaroxabán hasta la dosis más alta estudiada.

Indicaciones.

Antitrom^® está indicado para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de las extremidades inferiores. En el tratamiento de la trombosis profunda (TVP). Prevención de accidentes cerebrovasculares (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular.

Dosificación.

Forma de administración: Vía oral. Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada para la prevención de la tromboembolia venosa en las intervenciones quirúrgicas ortopédicas mayores es de un comprimido recubierto de 10mg, una vez al día. Para la prevención de ACV en FA la dosis habitual recomendada es de 20mg, una vez al día. Para los pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50ml/min) la dosis recomendada es de 15mg una vez al día. Duración del tratamiento: Antitrom^® 10mg: Después de la cirugía mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante cinco semanas. Después de la cirugía mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante dos semanas. Antitrom^® 15 y 20mg: El tratamiento debe continuar, siempre y cuando persistan los factores de riesgo para accidente cerebro vascular y la embolia sistémica. Forma y frecuencia de administración: Un comprimido de Antitrom^® una vez al día. Los comprimidos de Antitrom^® pueden tomarse con o sin alimentos. Antitrom^® 10mg: La dosis inicial deberá administrarse de 6 a 10 horas después de finalizada la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia. Si la dosis se omite, el paciente debe tomar Antitrom^® inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes. Antitrom^® 15mg y 20mg: Los pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr < 30-50ml/min), deben tomar un comprimido de 15 mg de rivaroxabán 1 vez al día. Si la dosis se omite: si se ha olvidado una dosis, el paciente debe tomar Antitrom^® inmediatamente y el día siguiente continuar con la toma una vez al día. La dosis no debe ser duplicada en el mismo día para compensar la dosis olvidada. Dosis diaria máxima: la dosis máxima recomendada es del 20 mg. Información adicional sobre poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia hepática: Antitrom^® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía que lleva a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con otras enfermedades hepáticas. Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con disfunción hepática grave (Child Pugh C). Pacientes con disfunción renal: no se requiere ningún ajuste de la dosis si Antitrom^® se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina ClCr 50-80ml/min). Para los pacientes con disfunción renal moderada (ClCr 30-50ml/min) la dosis recomendada es de 15mg una vez al día. Datos clínicos limitados obtenidos en pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr < 30-15ml/min) indican que los niveles plasmáticos de rivaroxabán se incrementan significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto en ellos Antitrom^® debe utilizarse con precaución. No se recomienda el uso de Antitrom^® en pacientes con ClCr < 15ml/min. Cambio de un antagonista de la vitamina K (AVK) a Antitrom^®: El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia de Antitrom^® debe iniciarse cuando el INR es < 3.0. Cuando los pacientes cambien de AVK a Antitrom^®, los valores de INR se elevarán falsamente después de la ingesta de Antitrom^®. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de Antitrom^® y por lo tanto no debe utilizarse. Cambio de Antitrom^® a un antagonista de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de la anticoagulación inadecuada durante la transición de Antitrom^® a AVK. Debe garantizarse anticoagulación adecuada continua durante toda transición a un anticoagulante alternativo. Debe advertirse que Antitrom^® puede contribuir a un INR elevado. En los pacientes que cambian de Antitrom^® a AVK, deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea > 2,0. Durante los dos primeros días del período de cambio deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con Antitrom^® y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 h (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de Antitrom^®). Después de discontinuar Antitrom^®, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis. Cambio de un anticoagulante parenteral a Antitrom^®: Los pacientes que actualmente reciben un anticoagulante por vía parenteral, iniciarán Antitrom^® de 0 a 2 hs antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (por ej. HBPM) o en el momento de la interrupción de la administración continua de un fármaco parenteral (por ej. heparina no fraccionada por vía intravenosa). Cambio de Antitrom^® a un anticoagulante parenteral: Suspender Antitrom^® y administrar la primera dosis del anticoagulante parenteral cuando hubiera correspondido la próxima dosis programada de Antitrom^®. Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta los 18 años): NO se han establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Pacientes ancianos: No se requiere ajuste de la dosis por edad. Sexo: No se requiere ajuste de la dosis por sexo. Peso corporal: No se requiere ajuste de la dosis por peso corporal. Diferencias interétnicas: No se requiere ajuste de la dosis según las diferencias étnicas. Tratamiento de tromboembolismo venoso - Posología y forma de administración: Forma de administración: Vía oral. Dosis habitual recomendada: La dosis recomendada para el tratamiento inicial de TVP es de un comprimido de Antitrom^® 15mg dos veces al día durante las primeras 3 semanas, seguidos de un comprimido de Antitrom^® 20mg una vez al día para el tratamiento continuo y la prevención de TVP recurrente y embolismo pulmonar (EP). Duración del tratamiento: El tratamiento debe continuar, siempre y cuando persista el riesgo para TEV. Método y frecuencia de administración: Durante las primeras 3 semanas de tratamiento agudo se deben tomar 15mg de Antitrom^® dos veces al día. Después de las primeras 3 semanas iniciales, el tratamiento con Antitrom^® debe continuarse con 20mg una vez al día. Los comprimidos recubiertos de Antitrom^® deben administrarse con alimentos. Si la dosis se omite: Es esencial cumplir con la pauta posológica indicada. Si la dosis se omite durante la etapa de tratamiento de 15mg dos veces al día, el paciente debe tomar Antitrom^® inmediatamente para asegurar la administración de 30mg de rivaroxabán diarios. En este caso deben ser administrados inmediatamente dos comprimidos de Antitrom^® de 15mg. El paciente deberá continuar con la dosis habitual de 15mg dos veces al día tal como se recomienda para los días sucesivos. Si la dosis se omite durante la etapa de tratamiento de 20mg, una vez al día, el paciente debe tomar Antitrom^® inmediatamente para asegurar la administración de 20mg de rivaroxabán diarios. El paciente deberá continuar con la dosis habitual de 20mg una vez al día tal como se recomienda para los días sucesivos. Dosis diaria máxima: La dosis máxima recomendada es de 30mg durante las primeras tres semanas de tratamiento. En la etapa siguiente de mantenimiento la dosis diaria recomendada es de 20mg. Información adicional sobre poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia hepática: Antitrom^® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía que lleva a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con otras enfermedades hepáticas. Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con disfunción hepática grave (Child Pugh C). Pacientes con disfunción renal: no se requiere ningún ajuste de la dosis si Antitrom^® se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr 50-80ml/min o moderada (ClCr 30-50ml/min). Datos clínicos limitados obtenidos en pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr < 30-15ml/min) indican que los niveles plasmáticos de rivaroxabán se incrementan significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto en ellos Antitrom^® debe utilizarse con precaución. No se recomienda el uso de Antitrom^® en pacientes con ClCr < 15ml/min. Cambio de un antagonista de la vitamina K (AVK) a Antitrom^®: El tratamiento con AVK debe interrumpirse y la terapia de Antitrom^® debe iniciarse cuando el INR es < 2.5. Cuando los pacientes cambien de AVK a Antitrom^®, los valores de INR se elevarán falsamente después de la ingesta de Antitrom^®. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de Antitrom^® y por lo tanto no debe utilizarse (ver "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción"). Cambio de Antitrom^® a un antagonista de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de la anticoagulación inadecuada durante la transición de Antitrom^® a AVK. Debe garantizarse anticoagulación adecuada continua durante toda transición a un anticoagulante alternativo. Debe advertirse que Antitrom^® puede contribuir a un INR elevado. En los pacientes que cambian de Antitrom^® a AVK, deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea > 2,0. Durante los dos primeros días del período de cambio deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con Antitrom^® y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 h (después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de Antitrom^®). Después de discontinuar Antitrom^®, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis. Cambio de un anticoagulante parenteral a Antitrom^®: Los pacientes que actualmente reciben un anticoagulante por vía parenteral, iniciarán Antitrom^® de 0 a 2 hs antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (por ej. HBPM) o en el momento de la interrupción de la administración continua de un fármaco parenteral (por ej. heparina no fraccionada por vía intravenosa). Cambio de Antitrom^® a un anticoagulante parenteral: Suspender Antitrom^® y administrar la primera dosis del anticoagulante parenteral cuando hubiera correspondido la próxima dosis programada de Antitrom^®. Niños y adolescentes (desde el nacimiento hasta los 18 años): No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. Pacientes ancianos: No se requiere ajuste de la dosis por edad. Sexo: No se requiere ajuste de la dosis por sexo. Peso corporal: No se requiere ajuste de la dosis por peso corporal. Diferencias interétnicas: No se requiere ajuste de la dosis según las diferencias étnicas.

Contraindicaciones.

Antitrom^® está contraindicado en los pacientes: Con hipersensibilidad al rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido. Con hemorragia activa, clínicamente significativa (por ej. hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal). Con enfermedad hepática que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. No se ha establecido la seguridad y eficacia en mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que el rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de Antitrom^® está contraindicado durante el embarazo. No se ha establecido la seguridad y eficacia en madres lactantes. Los datos en animales indican que rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, Antitrom^® sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna.

Reacciones adversas.

Debido al modo de acción farmacológica, rivaroxabán puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta, de cualquier tejido y órgano, que puede producir anemia post-hemorrágica. El riesgo de hemorragia puede ser mayor en determinados grupos de pacientes, por ej. Pacientes con hipertensión arterial severa no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afecten a la hemostasia. Los signos, síntomas y gravedad (incluyendo desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la magnitud de la hemorragia y/o anemia. Puede presentarse complicaciones hemorrágicas como debilidad, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicada, disnea y shock inexplicable. En algunos casos como consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho. Como consecuencia de sangrado severo se ha informado con rivaroxabán complicaciones secundarias como síndrome compartimental e insuficiencia renal por hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de una hemorragia. La frecuencia de las reacciones adversas comunicadas con rivaroxabán se resumen en la tabla a continuación. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes ( > 1/10), frecuentes ( > 1/100 a < 1/10), poco frecuentes ( > 1/1.000 a < 1/100), raras ( > 1/10.000 y < 1/1.000).

Advertencias.

Pacientes con válvulas protésicas: La seguridad y eficacia de rivaroxabán no se ha estudiado en pacientes con válvulas protésicas cardíacas, por lo tanto, no hay datos que apoyen que Antitrom^® 20mg (15 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada) proporcione adecuada anticoagulación en esta población de pacientes. Medicación concomitante: El rivaroxabán no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ej. Ketoconazol) o inhibidores de la proteasa del HIV (por ej. Ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP3A4 y P-gp. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante (2,6 veces en promedio) que puede ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Sin embargo el antimicótico azólico fluconazol (un inhibidor moderado de CYP3A) tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede ser coadministrado (ver "Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción"). Tratamiento de TEV: Insuficiencia renal: El rivaroxabán se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50ml/min) que reciben medicación que ocasiona concentraciones plasmáticas aumentadas de rivaroxabán. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr < 30ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (1 a 6 veces en promedio) y ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, estos pacientes tienen un riesgo aumentado tanto de hemorragia como de trombosis. Debido a datos clínicos limitados sobre rivaroxaban, Antitrom^® debe usarse con precaución en pacientes con ClCr < 15-30ml/min. No se dispone de datos clínicos disponibles de pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr < 15ml/min). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Antitrom^® en estos pacientes. Los pacientes con insuficiencia renal severa o riesgo hemorrágico aumentado y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del HIV se han de controlar cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones hemorrágicas después de la iniciación del tratamiento. Esto puede realizarse por exámenes físicos regulares de los pacientes, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina. Riesgo de hemorragia: Antitrom^® igual que otros antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un aumento del riesgo de hemorragia, por ej.: Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos, Hipertensión arterial grave y no controlada, Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa, Ulceraciones gastrointestinales recientes, Retinopatía vascular, Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente, Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas, Cirugía reciente cerebral, espinal u oftalmológica, Bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar. Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINEs), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos. Para los pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerosa se puede considerar un tratamiento profiláctico adecuado. Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de un sitio de sangrado. Cirugía e intervenciones: Si fuera necesario un procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, Antitrom^® debe suspenderse por lo menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y en base a la valoración clínica del médico. Si el procedimiento no puede retrasarse, deberá evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención. Antitrom^® debe ser reiniciado lo antes posible después del procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada. Cirugía de fractura de cadera: El rivaroxabán no se ha estudiado en ensayos clínicos en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Anestesia neuroaxial (epidural / medular): Cuando se aplica anestesia neuroaxial (epidural / medular) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, existe riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo. El riesgo de estos incidentes aumenta incluso más por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida. Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (por ej. adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observa déficit neurológico se requiere diagnóstico y tratamiento urgentes. El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuroaxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para tromboprofilaxis. Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de Antitrom^®. Antitrom^® deberá administrarse, como mínimo, 6 horas después de la retirada del catéter. Si se produce una punción traumática, la administración de Antitrom^® deberá retrasarse 24 horas. Mujeres en edad fértil: Antitrom^® deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas eficaces. Prolongación del intervalo QTc: No se ha observado un efecto de prolongación del intervalo QTc con rivaroxabán. Información sobre los excipientes: Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ej. Deficiencia de lactasa de los lapones o mala absorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar Antitrom^®.

Interacciones.

Interacciones farmacocinéticas: El rivaroxabán se depura principalmente por metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) y la excreción renal del fármaco no modificado, en que intervienen los síntomas trasportadores del P-glucoproteína (P-gp) y de la proteína de resistencia del cáncer de mama (Bcrp). Inhibición del CYP El rivaroxabán no inhibe el CYP3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Inducción del CYP El rivaroxabán no induce el CYP3A44 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Efectos sobre el Rivaroxabán El uso concomitante de rivaroxabán con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica. La administración concomitante de rivaroxabán con el ketoconazol (400mg una vez al día), un antimicótico azólico y potente inhibidor del CYP3A4 y de la P-gp, produjo un aumento de 2,6 veces del ABC media del rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento de 1,7 veces de la Cmáx media del rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de rivaroxabán con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg cada 12 horas), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp produjo un aumento de 2,5 veces del ABC media del rivaroxabán y un aumento de 1,6 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. Por lo tanto, Antitrom^® debe utilizarse con precaución en los pacientes que reciben tratamiento concomitante por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH. La claritromicina (500 mg dos veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP3A4 e inhibidora moderada de la P-gp, ocasionó un aumento 1,5 veces del AUC media de rivaroxabán y un aumento 1,4 veces de la Cmáx. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal de AUC y Cmáx, se considera no relevante clínicamente. La eritromicina (500 mg cada 8 horas) que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp produjo un aumento de 1,3 veces de la ABC y la Cmáx media del rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx, y se considera clínicamente no relevante. La administración de fluconazol (400 mg una vez al día) considerado como un inhibidor moderado del CYP3A4 ocasionó un aumento de 1,4 veces del ABC medio de rivaroxabán, y un incremento de 1,3 veces en la Cmáx media. Este incremento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y la Cmáx y es considerada como clínicamente no relevante. La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp, produjo una disminución aproximadamente del 50% del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 (por ej. Fenitoína, carbamazepina, fenobarbitona o hipérico) también puede causar una disminución de la concentración plasmática del rivaroxabán. Interacciones farmacodinámicas: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxabán (dosis única de 10mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa) La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas del rivaroxabán. El clopidogrel (dosis de carga de 300mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética (con rivaroxabán 15mg) pero se observó un aumento relevante de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria ni las concentraciones de P-selectina ni los receptores GPllb/lla. No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de rivaroxabán 15mg y 500mg de naproxeno. No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada. El cambio de los pacientes de warfarina (INR 2,0 a 3,0) a rivaroxabán 20mg o del rivaroxabán 20mg a warfarina (INR 2,0 a 3,0) aumentó más que aditivamente el tiempo de protrombina/INR (Neoplastina) (se pueden observar valores individuales de INR de hasta 12), mientras que fueron aditivos los efectos sobre TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena. No se observó interacción farmacocinética entre la warfarina y rivaroxabán. Alimentos y productos lácteos: Antitrom^® debe tomarse con alimentos. Interacciones con parámetros de laboratorio: Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TTPa, HepTest^®) se afectan de la manera esperada por el modo de acción del Antitrom^®. Embarazo y Lactancia: Mujeres en edad fértil / Anticoncepción: Antitrom^® deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas eficaces. Embarazo: La seguridad y eficacia de rivaroxabán no se ha establecido en mujeres embarazadas. En ratas y conejos, el rivaroxabán demostró una toxicidad materna pronunciada, con alteraciones placentarias relacionadas con su modo de acción farmacológico (por ej. Complicaciones hemorrágicas) que ocasiona toxicidad en la reproducción. No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario. Debido al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, Antitrom^® está contraindicado en el embarazo. Lactancia: La seguridad y eficacia de rivaroxabán no se ha establecido en madres lactantes. En las ratas, el rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, el rivaroxabán sólo puede administrarse después de interrumpir la lactancia materna. Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas: Se ha reportado síncope y mareo que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimentan estas reacciones adversas no deben conducir o utilizar máquinas.

Incompatibilidades.

No conocidas a la fecha.

Conservación.

Conservar los comprimidos recubiertos en su envase original y a una temperatura no mayor a 30°C.

Sobredosificación.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (01) 4962-6666/2247. Hospital Posadas: (01) 4654-6648 / 4658-7777. La sobredosis después de la administración de Antitrom^® puede causar complicaciones hemorrágicas debido a sus propiedades farmacodinámicas. No hay disponible ningún antídoto específico que antagonice el efecto farmacéutico de rivaroxabán. Puede plantearse el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por Antitrom^®. La administración de carbono activado hasta ocho horas desp

Presentación.

Antitrom^® 10, 15 y 20 mg: envases con 30 comprimidos recubiertos.