AMINOMUX^® 30-90

GADOR

Inhibidor de la resorción ósea.

Composición.

Cada frasco ampolla con liofilizado de AMINOMUX^® 30 contiene: Pamidronato disódico anhidro 30 mg Excipientes: Manitol c.s. Cada ampolla con disolvente contiene: Agua estéril para inyectable 10 ml. Cada frasco ampolla con liofilizado de AMINOMUX^® 90 contiene: Pamidronato disódico anhidro 90 mg Excipientes: Manitol c.s. Cada ampolla con disolvente contiene: Agua estéril para inyectable 10 ml.

Farmacología.

El exceso en la resorción ósea, llevada a cabo por los osteoclastos, es el mecanismo patogénico común a osteopatías médicas de diversa etiología, como la osteítis de Paget, algunas hipercalcemias o las osteólisis malignas. Cuando se utiliza AMINOMUX^® (pamidronato disódico) por vía intravenosa lenta, se inhibe la resorción ósea en forma dosis dependiente, según se comprueba mediante el seguimiento con marcadores bioquímicos específicos. Secundariamente a la inhibición de la resorción, disminuye la actividad osteoblástica, afectando tanto a las lesiones líticas como a las blásticas del esqueleto. En los estados de hipercalcemia maligna reduce el flujo de calcio desde las áreas de resorción ósea anormal hacia la circulación, disminuyendo los niveles séricos de calcio total e iónico. El pamidronato es un amino-bisfosfonato que actúa inhibiendo la resorción ósea por el siguiente mecanismo: el compuesto administrado se adsorbe por la porción P-C-P de su estructura a las superficies minerales del endostio que quedan expuestas durante los procesos de erosión, y las que recubre dejando orientado el grupo amino hacia los osteoclastos. En estas condiciones, los osteoclastos pierden la capacidad de adherirse a la superficie y activarse disminuyendo, de este modo, la cantidad y profundidad de las excavaciones en el tejido mineralizado e inhibiendo el flujo del calcio hacia la circulación. El pamidronato disódico inhibe la actividad resortiva del osteoclasto, célula responsable de la destrucción ósea, sin afectar su vitalidad (acción no citotóxica), preservando la modulación fisiológica de las células óseas. Esto permite normalizar los trastornos metabólicos del hueso sin perturbar la calidad del tejido mineralizado. A través del mecanismo de retroalimentación, la menor actividad osteoclástica lleva a la disminución secundaria de los osteoblastos. Al final del proceso de resorción-formación de hueso, el tejido neomineralizado recubre la superficie que contiene el pamidronato adsorbido, aislando e inactivando el efecto del compuesto y reteniéndolo en el esqueleto por tiempo prolongado (la vida media de eliminación ósea se estima en un año) hasta que un nuevo proceso de resorción/acidificación lo libera hacia la circulación.En la osteítis de Paget existe un metabolismo de resorción/formación ósea regionalmente anárquico, el que es normalizado con pamidronato disódico al inhibir la actividad de las células óseas, sin que la medicación afecte las áreas sanas de hueso. En estos casos la administración por infusión intravenosa lenta es apropiada para los casos resistentes a tratamientos anteriores o a la administración oral de bisfosfonatos. En esta enfermedad, el pamidronato disódico inhibe la velocidad del recambio óseo, que se traduce en la mejoría de los síntomas y en la disminución de los niveles séricos de los marcadores bioquímicos de resorción y formación ósea. Los estudios clínicos demuestran una variedad de esquemas inyectables efectivos que pueden ser indicados para obtener una máxima inhibición de la resorción. La actividad del compuesto puede ser monitoreada selectivamente por los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, como por ejemplo la hidroxiprolina o las piridinolinas urinarias. Posteriormente, la inhibición de la formación de hueso, expresada por el descenso de los niveles séricos de fosfatasa alcalina o su isoenzima ósea, tiende a normalizarse en forma proporcional al grado de inhibición de la resorción obtenida previamente. La probabilidad de remisión de la enfermedad y la duración del período libre de síntomas se relacionan con el grado de inhibición metabólica conseguido. Por lo general, el período de remisión bioquímica luego de la administración de pamidronato disódico dura aproximadamente 2 años con amplias variaciones individuales, y usualmente en los tratamientos posteriores es necesario incrementar las dosis para obtener respuesta. En patologías malignas, tanto la hipercalcemia, como el dolor óseo, las lesiones líticas o blásticas locales o a distancia son mayormente provocadas por la activación del osteoclasto inducida por un péptido con acción similar a la parathormona (PTH) conocido como PTHrp. La resorción llevada a cabo por el osteoclasto aumenta el flujo de calcio desde el hueso hacia la sangre sostenida por la acción de la PTHrp, mientras la secreción de la PTH es inhibida por el exceso en la concentración de calcio sérico. A través de la inhibición de la actividad osteoclástica, el pamidronato disódico se opone a la acción de la PTHrp o de activadores similares de la resorción del hueso (por ejemplo, TNF, IL-1 e IL-6), sin afectar el curso de la enfermedad, aunque disminuyendo la morbilidad esquelética asociada, como los episodios de dolor, la hipercalcemia, los requerimientos de radioterapia y analgésicos o las fracturas. En las calcificaciones heterotópicas, a diferencia de otros bisfosfonatos, a las dosis recomendadas de pamidronato disódico no se obtiene desmineralización de tejidos extra-esqueléticos.

Farmacocinética.

Distribución y retención: Una fracción de hasta el 30% del pamidronato disódico inyectado se liga en forma lábil a las proteínas del plasma. Otros estudios indican hasta 54% de ligadura. La fracción remanente es rápidamente captada por las superficies mineralizadas del hueso (velocidad de difusión T½ = 21 minutos), que presentan una afinidad 6 -7 veces mayor que la de los tejidos blandos. La fracción neta de retención esquelética ha sido estimada en 30 - 40% en humanos, sin embargo, la misma tiende a disminuir en la medida que, por la propia acción del compuesto, se reduce la superficie de erosión en el hueso. El pamidronato se distribuye rápidamente por los tejidos blandos habiéndose descripto en modelos experimentales una concentración transitoria en hígado, bazo y riñón. La fracción no adsorbida por el hueso es rápidamente eliminada por vía renal, siendo la vida media plasmática de distribución del pamidronato de 2,5 horas. Excreción Con dosis bajas de 2,6 mg, la vida media de eliminación plasmática es de 2,5 hs. Sin embargo, estudios realizados con dosis de hasta 90 mg muestran una T½ de 28 horas y una segunda vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 300 días. El compuesto se excreta en forma intacta por simple filtración renal, no conociéndose sistemas metabólicos enzimáticos. Posteriormente a la administración de 30, 60 y 90 mg de pamidronato por infusión intravenosa durante 4 y 24 hs., el 46±14% de la droga fue eliminado inalterado con la orina en 120 horas. Influencia de condiciones especiales En adultos, la edad, el sexo o raza del paciente no influyen en la farmacocinética de pamidronato disódico. Solamente el tamaño de la superficie total de erosión (estimable por el nivel de los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo o de la calcemia antes del tratamiento) puede aumentar el grado de captación ósea y por ello requerirse mayores dosis. La excreción del bisfosfonato diminuye en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa; sin embargo, las dosis de 90 mg de pamidronato, suministradas por infusión de 4 horas, en forma mensual, no producen acumulación en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con requerimiento de hemodiálisis la extracción es del 31,6 ± 10,1 % por sesión (aclaramiento 69,3 ± 16,6 mL/min). No se dispone de información en casos de insuficiencia hepática, pero no se esperan cambios cinéticos en esta condición.

Indicaciones.

AMINOMUX^® (pamidronato disódico) por infusión intravenosa lenta está indicado para el tratamiento de los trastornos del metabolismo óseo causados por una excesiva resorción ósea local o regional, tales como: Osteítis de Paget: El tratamiento con AMINOMUX^® por infusión intravenosa lenta está indicado en los pacientes con enfermedad ósea de Paget de grado moderado a severo, incluyendo aquellos casos que han fallado a tratamientos anteriores, o que han dejado de responder a los mismos, incluyendo los bisfosfonatos por vía oral. Hipercalcemias malignas: La infusión intravenosa lenta con AMINOMUX^® está indicada en casos de hipercalcemia sintomática de grado moderado a severo relacionados con tumores malignos, con o sin metástasis óseas. - Metástasis osteolíticas del cáncer de mama y lesiones osteolíticas en el mieloma múltiple La infusión intravenosa lenta con AMINOMUX^® está indicada para la prevención de acontecimientos óseos relacionados (fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, radiación o cirugía ósea, hipercalcemia y dolor óseo) en pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas, o con mieloma múltiple con lesiones óseas, sumado a la terapia oncológica estándar.

Dosificación.

AMINOMUX^® debe administrarse por infusión intravenosa lenta. No debe ser inyectado en bolo porque puede irritar los tejidos en el sitio de la inyección (flebitis) o aumentar los riesgos de daño renal. La solución reconstituida debe ser diluida antes de emplearse (ver luego). La velocidad de infusión no debe superar los 60 mg/hora (1 mg/ min), y la concentración de pamidronato disódico en la solución de infusión no debe exceder los 90 mg/250 ml. En pacientes con insuficiencia renal establecida o sospechada (por ejemplo, aquellos con hipercalcemia inducida por el tumor o mieloma múltiple), se recomienda que la velocidad de infusión no exceda los 22 mg/hora. Con el fin de minimizar las reacciones locales en el sitio de infusión, la cánula se debe insertar cuidadosamente en una vena relativamente grande. Una sola dosis de 90 mg debería habitualmente ser administrada durante un período de 2 horas en 250 ml de solución de infusión. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal establecida o sospechada (por ejemplo, aquellos con hipercalcemia inducida por el tumor o mieloma múltiple), se recomienda no administrar más de 90 mg en 500 ml de solución de infusión durante un período de 4 horas. Osteítis de Paget La dosis recomendad de AMINOMUX^® en pacientes con osteítis de Paget moderada a severa es de 30 mg diarios, administrados en una infusión de 4 horas durante 3 días consecutivos, resultando una dosis total de 90 mg. Cuando esté clínicamente indicado, los pacientes deberían recibir un nuevo curso de tratamiento con la dosis de la terapia inicial. Hipercalcemias malignas Junto con el tratamiento con AMINOMUX^® se debe iniciar una hidratación salina vigorosa, manteniendo, de ser posible, una producción de orina de aproximadamente 2 litros/día a lo largo de la terapia. Los pacientes que reciben AMINOMUX^® deben contar con una evaluación de la creatinina sérica antes de cada tratamiento. El tratamiento debe suspenderse en caso de deterioro de la función renal. La dosis total de AMINOMUX^® a emplearse durante un curso de tratamiento depende de los niveles iniciales del calcio sérico del paciente. Las siguientes pautas derivan de los datos clínicos de valores de calcio no corregidos. Sin embargo, las dosis dentro de los rangos exhibidos también aplican a valores de calcio corregidos por proteínas o albúmina séricas en pacientes rehidratados.

La dosis total de pamidronato disódico se puede administrar en una infusión única o en infusiones múltiples durante 2-4 días consecutivos. La dosis máxima por cada curso de tratamiento es de 90 mg, tanto para el curso inicial como para los cursos repetidos. Generalmente se observa un descenso significativo en el calcio sérico 24-48 horas después de la administración de pamidronato disódico, que usualmente se normaliza dentro de los 3-7 días posteriores. Si no se alcanza la normocalcemia dentro de este período, se podrá administrar una nueva dosis. Se recomienda un plazo mínimo de 7 días entre tratamientos para permitir una respuesta completa a la dosis inicial. El nuevo tratamiento se administra de modo idéntico a la terapia inicial. La duración de la respuesta puede variar de un paciente a otro, y el tratamiento podrá repetirse toda vez que la hipercalcemia recurra. La experiencia clínica a la fecha indica que el pamidronato disódico puede perder efectividad a medida que aumenta el número de tratamientos. Metástasis osteolíticas del cáncer de mama y lesiones osteolíticas en el mieloma múltiple Metástasis óseas líticas del cáncer de mama La dosis recomendada de AMINOMUX^® en pacientes con metástasis óseas líticas es de 90 mg en infusión de 2 horas, administrados cada 3 a 4 semanas. Se desconoce la duración óptima del tratamiento. Lesiones óseas líticas del mieloma múltiple La dosis recomendada de AMINOMUX^® en pacientes con lesiones osteolíticas del mieloma múltiple es de 90 mg administrados en infusión de 4 horas cada 4 semanas. Los pacientes con marcada proteinuria de Bence-Jones y deshidratación deberían recibir hidratación adecuada antes de la infusión. La información disponible es limitada en relación al uso de pamidronato disódico en pacientes con mieloma múltiple y creatinina sérica ≥3,0 mg/dl. Se desconoce la duración óptima del tratamiento. Los pacientes que reciben AMINOMUX^® deben contar con una evaluación de la creatinina sérica antes de cada tratamiento. El tratamiento debe suspenderse en caso de deterioro de la función renal. Preparación de la solución: En condiciones de asepsia, se debe reconstituir el liofilizado del frasco ampolla agregando el contenido de la ampolla disolvente, resultando una solución de ya sea 30 mg/10 ml o 90 mg/10 ml. Agitar vigorosamente hasta lograr la disolución completa. La solución reconstituida posee un pH de 6 a 7,4, y se mantiene estable por hasta 24 horas si es conservada en la heladera (2°C a 8°C). Para la administración endovenosa, se debe diluir el volumen apropiado de AMINOMUX^® reconstituido, utilizando una técnica aséptica, con las soluciones indicadas a continuación. Dilución para la administración endovenosa Osteítis de Paget: La dosis diaria recomendada de 30 mg de AMINOMUX^® debe ser diluida en 500 ml de solución estéril para inyección, ya sea de cloruro de sodio al 0,45% o al 0,90%, o de dextrosa al 5%, y administrarse en infusión de 4 horas durante 3 días consecutivos. Hipercalcemias malignas La dosis diaria recomendada de AMINOMUX^® debe ser administrada por infusión intravenosa durante un período de al menos 2 horas y por hasta 24 horas. Esto es aplicable a ambas dosis, de 60 y 90 mg. La dosis recomendada de AMINOMUX^® debe ser diluida en 1.000 ml de solución estéril para inyección, ya sea de cloruro de sodio al 0,45% o al 0,90%, o de dextrosa al 5%. Esta solución para infusión es estable por hasta 24 horas a temperatura ambiente (temperatura no superior a 25°C). Metástasis óseas líticas del cáncer de mama La dosis recomendada de AMINOMUX^® de 90 mg debe ser diluida en 250 ml de solución estéril para inyección, ya sea de cloruro de sodio al 0,45% o al 0,90%, o de dextrosa al 5%, y administrada en infusión de 2 horas, cada 3 a 4 semanas. Lesiones óseas líticas del mieloma múltiple La dosis recomendada de AMINOMUX^® de 90 mg debe ser diluida en 500 ml de solución estéril para inyección, ya sea de cloruro de sodio al 0,45% o al 0,90%, o de dextrosa al 5%, y administrada en infusión de 4 horas cada 4 semanas. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina estimada de 30 a 90 ml/min) no se requiere el ajuste posológico, con la precaución de no infundir más de 20 mg de principio activo por hora. AMINOMUX^® no debe ser administrado a pacientes con deterioro severo de la función renal (depuración de creatinina estimada < 30 ml/min), excepto que se trate de una hipercalcemia inducida por tumor que suponga una amenaza a la vida del paciente, en cuyo caso el beneficio supera los riesgos potenciales. Dado que la experiencia clínica con pamidronato disódico en estos pacientes es limitada, no es posible efectuar una recomendación de dosis para esta población particular. Al igual que para otros bisfosfonatos administrados por vía endovenosa, se recomienda el monitoreo de la función renal (por ejemplo, la determinación de la creatinina sérica antes de cada dosis de AMINOMUX^®). En los pacientes que reciban AMINOMUX^® para el tratamiento de metástasis óseas o del mieloma múltiple y presenten evidencia de deterioro de la función renal, se deberá interrumpir el tratamiento hasta que los valores de la función renal vuelvan a estar dentro del 10% del valor basal. Insuficiencia hepática: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada. El pamidronato disódico no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática severa; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar AMINOMUX^® a pacientes con insuficiencia hepática grave. Población pediátrica: Existen datos limitados de eficacia y de seguridad de pamidronato disódico en pacientes pediátricos. No se recomienda el empleo de AMINOMUX^® en esta población. Población geriátrica: Si bien no se han establecido limitaciones en la infusión del compuesto, debe administrarse con precaución en pacientes hipertensos o con insuficiencia ventricular, para evitar alteraciones en la presión sanguínea atribuibles a la sobrecarga hídrica producida por la infusión. En general, la elección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución, usualmente comenzando por la dosis más baja recomendada, dada la mayor frecuencia de alteraciones en las funciones hepática, renal o cardíaca y/o enfermedad concomitante o tratamientos con otros medicamentos en esta población.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida o sospechada al pamidronato disódico, a alguno de los excipientes o a otros bisfosfonatos.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas a pamidronato disódico son generalmente leves y pasajeras. Las reacciones adversas más comunes son hipocalcemia asintomática, síntomas pseudo-gripales y fiebre (aumento en la temperatura corporal > 1°C que puede persistir hasta por 48 horas). La fiebre suele desaparecer espontáneamente y no requiere tratamiento. Las manifestaciones pseudo-gripales agudas usualmente ocurren solamente con la primera infusión de pamidronato. La hipocalcemia sintomática es poco frecuente. También puede observarse inflamación local de tejidos blandos en el sitio de infusión, especialmente con las dosis más altas. Las reacciones adversas se clasifican por categoría de frecuencias. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras ( < 1/10000, incluyendo reportes aislados); frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas que se describen a continuación se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia, y se notificaron a partir de estudios clínicos y de la experiencia post-comercialización de pamidronato disódico. Infecciones e infestaciones: Muy raras: reactivación de herpes simple, reactivación de herpes zoster. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: anemia, plaquetopenia, linfocitopenia. Muy raras: leucopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: reacciones alérgicas incluyendo reacciones anafilácticas, broncoespasmo/disnea, edema angioneurótico. Muy raras: shock anafiláctico. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: hipocalcemia, hipofosfatemia. Frecuentes: hipokalemia, hipomagnesemia. Muy raras: hiperkalemia, hipernatremia. Trastornos del sistema Nervioso: Frecuentes: hipocalcemia sintomática (parestesia, tétanos), cefalea, insomnio, somnolencia. Poco frecuentes: convulsiones, agitación, mareo, letargia. Muy raras: confusión, alucinaciones visuales. Trastornos oculares: Frecuentes: conjuntivitis. Poco frecuentes: uveítis (iritis, iridociclitis). Muy raras: escleritis, epiescleritis, xantopsia. Frecuencia no conocida: inflamación orbitaria. Trastornos del oído y del laberinto Muy raras: osteonecrosis del conducto auditivo externo (reacción adversa a la clase de bisfosfonatos). Trastornos cardíacos: Muy raras: insuficiencia ventricular izquierda (disnea, edema pulmonar), insuficiencia cardíaca congestiva (edema) debida a una sobrecarga de fluido. Frecuencia no conocida: Fibrilación auricular. Trastornos vasculares: Frecuentes: hipertensión. Poco frecuentes: hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: broncoespasmo/disnea. Muy raras: síndrome de distress respiratorio agudo del adulto, enfermedad pulmonar intersticial. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, gastritis. Poco frecuentes: dispepsia. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: alteración en las evaluaciones de función hepática. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: erupción. Poco frecuentes: prurito, edema angioneurótico. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: dolor óseo transitorio, artralgia, mialgia, dolor generalizado. Poco frecuentes: calambres musculares, osteonecrosis. Frecuencia no conocida: dolor muscular, óseo y/o articular severo, en ocasiones incapacitante. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: elevación de la creatinina sérica. Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda, elevación de la urea sérica. Raras: deterioro de la función renal, glomeruloesclerosis focal y segmentaria incluyendo la variante colapsante, síndrome nefrótico (los reportes de estos eventos generalmente se asocian con dosis altas -que superan las recomendadas o con intervalos reducidos de dosificación-, y con el empleo prolongado de la medicación). Muy raras: hematuria, deterioro de enfermedad renal preexistente, alteración tubular renal, nefritis tubulointersticial, glomerulonefropatía. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: fiebre y síntomas pseudo-gripales a veces acompañados de malestar, rigidez, fatiga y sofocos, dolor generalizado. Frecuentes: reacciones en el lugar de infusión (dolor, enrojecimiento, hinchazón, induración, flebitis, tromboflebitis). Muchas de estas reacciones adversas pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente. Descripción de reacciones adversas seleccionadas (efecto de clase): Durante la experiencia postcomercialización de pamidronato disódico se han notificado las siguientes reacciones adversas: - Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa de clase de los bisfosfonatos). Se han observado casos de osteonecrosis (principalmente de mandíbula) predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo pamidronato disódico. Muchos de estos pacientes presentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis y la mayoría de los informes se refieren a pacientes con cáncer sometidos a extracciones dentales u otro tipo de cirugía oral. La osteonecrosis de mandíbula tiene múltiples factores de riesgo bien documentados, incluyendo diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (por ejemplo: quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides) y condiciones patológicas concomitantes (por ejemplo: anemia, infecciones, coagulopatías, enfermedades orales preexistentes). Se ha reportado asimismo la ocurrencia de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el empleo de bisfosfonatos, principalmente con el uso prolongado; los factores de riesgo posibles para este evento incluyen la utilización de esteroides y la quimioterapia, y/o factores de riesgo locales como trauma o infección. - Fibrilación auricular: Se desconoce el mecanismo responsable de la mayor incidencia de fibrilación auricular en estudios aislados con algunos bisfosfonatos, incluido pamidronato disódico. Notificación de sospecha de reacciones adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@ gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Advertencias.

Generales: AMINOMUX^® debe administrarse bajo supervisión médica. Previo a su dilución debe inspeccionarse visualmente el contenido de la ampolla y desechar la misma si se detectan partículas o cambios de coloración. AMINOMUX^® no debe administrarse nunca como inyección en bolo, debido al riesgo de ocurrencia de reacciones locales severas y tromboflebitis. Debe siempre diluirse y administrarse como infusión intravenosa lenta. Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de AMINOMUX^® para asegurarse de que estén adecuadamente hidratados; esto es especialmente importante en pacientes que reciben tratamiento con diuréticos. Es de fundamental importancia que en el tratamiento inicial de la hipercalcemia inducida por tumor se instituya una rehidratación intravenosa adecuada a fin de mantener la diuresis; los pacientes deben ser hidratados de modo conveniente durante el tratamiento pero evitando la sobrecarga hídrica. En pacientes con enfermedad cardíaca, especialmente en individuos de edad avanzada, una sobrecarga adicional de solución salina puede provocar insuficiencia cardíaca (insuficiencia ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca congestiva). Debe evitarse la sobrehidratación particularmente en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. La fiebre (síntomas similares a la gripe) puede contribuir a este deterioro. Los pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia deben tener evaluaciones hematológicas periódicas. Los pacientes con hipersensibilidad a otros bisfosfonatos pueden presentar sensibilidad cruzada al pamidronato. Deterioro de la función renal y uso en pacientes con disfunción renal: Debido al riesgo significativo de deterioro de la función renal, la dosis individual de AMINOMUX^® no debe superar los 90 mg, y debe respetarse el tiempo recomendado de la infusión. Los bisfosfonatos, incluyendo el pamidronato disódico, han sido asociados con toxicidad renal manifestada como deterioro de la función renal e insuficiencia renal. Se ha reportado deterioro de la función renal, progresión a insuficiencia renal y requerimiento de diálisis en pacientes luego de la dosis inicial o una única dosis de pamidronato disódico. También se ha observado en pacientes tratados con pamidronato disódico glomeruloesclerosis focal y segmentaria, manifestada como síndrome nefrítico, deterioro de la función renal e insuficiencia renal. Algunos pacientes presentaron mejoría al discontinuar la medicación. El pamidronato disódico se excreta sin modificaciones fundamentalmente por vía urinaria, por lo que el riesgo de efectos no deseados a nivel renal puede ser mayor en pacientes con alteraciones de la función renal. Se debe evaluar la función renal antes de cada tratamiento, especialmente en pacientes que reciben infusiones frecuentes de pamidronato disódico y durante un período de tiempo prolongado, y en aquellos con enfermedad renal preexistente o con predisposición al daño renal (por ejemplo, pacientes con mieloma múltiple y/o hipercalcemia inducida por tumor). Se debe controlar cuidadosamente el balance hídrico en el paciente bajo tratamiento. Suspender la infusión en caso de deterioro de la función renal durante la terapia con AMINOMUX^®, hasta el retorno al estado basal. La experiencia con pamidronato en pacientes con disfunción renal severa es limitada. Si el criterio médico determina que los beneficios potenciales superan los riesgos en tales casos, AMINOMUX^® deberá emplearse con cautela y la función renal deberá ser estrechamente monitoreada. La experiencia con la utilización de pamidronato disódico en pacientes que requieren hemodiálisis es muy limitada. Alteraciones electrolíticas y suplementos con calcio y vitamina D: En pacientes tratados con pamidronato disódico se han reportado casos de hipocalcemia, hipofosfatemia, hipocalemia e hipomagnesemia. Es rara la presentación sintomática de hipocalcemia (tetania) en asociación con la terapia con pamidronato disódico. Se deben controlar los niveles séricos de calcio, fosfato, magnesio y potasio luego del inicio del tratamiento con AMINOMUX^®. Si se presentara hipocalcemia puede ser necesaria la terapia a corto plazo con suplementos de calcio. Los pacientes con antecedentes de cirugía tiroidea pueden ser especialmente propensos a desarrollar hipocalcemia debido al hipoparatiroidismo asociado. Se han observado convulsiones en algunos pacientes con hipercalcemia inducida por tumor debido a los cambios electrolíticos vinculados con esta condición y su efectivo tratamiento. En ausencia de hipercalcemia, en los pacientes con lisis ósea predominante o mieloma múltiple, con riesgo de déficit de calcio o vitamina D, y en los pacientes con enfermedad ósea de Paget, se debe administrar suplementos de calcio oral y vitamina D para minimizar el riesgo de hipocalcemia. Insuficiencia hepática: No se dispone de información suficiente en relación al empleo de pamidronato disódico en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que no pueden ofrecerse recomendaciones específicas para esta población; se requiere precaución con el uso de AMINOMUX^® en este grupo de pacientes. Osteonecrosis de mandíbula: Ha sido reportada la ocurrencia de osteonecrosis de mandíbula, predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos endovenosos, incluyendo el pamidronato disódico. Muchos de estos pacientes recibían tratamiento con quimioterápicos y corticosteroides. La mayoría de los casos reportados estaban asociados con procedimientos dentales tales como extracción dental, y presentaban signos de infección local, incluyendo osteomielitis Factores de riesgo para la ocurrencia de este evento incluyen: cáncer, terapias concomitantes (por ejemplo quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides), mala higiene oral y trastornos comórbidos (por ejemplo enfermedad dental preexistente, anemia, coagulopatía, infección). Se ha notado una mayor frecuencia en los reportes de osteonecrosis de mandíbula dependiendo del tipo de tumor (cáncer de mama avanzado, mieloma múltiple) y el estado dental (extracción dental, enfermedad periodontal, trauma local incluyendo prótesis mal ajustadas). Los pacientes deberán mantener una buena higiene dental y realizar un examen odontológico con fines preventivos antes de iniciar el tratamiento con AMINOMUX^®. Mientras se encuentren bajo tratamiento con AMINOMUX^® estos pacientes deberían evitar, de ser posible, los procedimientos dentales invasivos. En los pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula mientras se encuentren bajo tratamiento con AMINOMUX^®, la cirugía dental puede agravar la situación. Para los pacientes que requieran procedimientos dentales, no hay datos disponibles para sugerir si la discontinuación del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula. La opinión clínica del médico tratante debería guiar el plan a continuar en cada paciente basado en la valoración de los riesgos y beneficios individuales. Osteonecrosis del conducto auditivo externo: Se ha reportado la ocurrencia de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el empleo de bisfosfonatos, principalmente con el uso prolongado. Los factores de riesgo posibles para este evento incluyen la utilización de esteroides y la quimioterapia, y/o factores de riesgo locales como trauma o infección. La posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo debe ser considerada en pacientes que reciben bisfosfonatos y que presenten síntomas óticos incluyendo infecciones crónicas del oído. Fracturas atípicas de fémur: En algunos pacientes tratados con bisfosfonatos, incluyendo pamidronato disódico, se han informado fracturas atípicas, de baja energía o por traumatismo de bajo impacto, de la diáfisis femoral, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas pueden ocurrir en cualquier porción de la diáfisis del fémur, desde justo por debajo del trocánter menor hasta el área supracondílea; tienen orientación transversal o son cortas y oblicuas y no hay evidencia de pulverización. Las fracturas atípicas del fémur pueden ser bilaterales y comúnmente ocurren sin que haya impacto o luego de un impacto mínimo en el área afectada. Muchos pacientes refieren dolor prodrómico en el área afectada, que generalmente se presenta como un dolor sordo en el muslo semanas a meses antes de que ocurra una fractura completa. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. En algunos casos los pacientes afectados también estaban bajo tratamiento con glucocorticoides (por ejemplo, prednisona) al momento de producirse la fractura. En todo paciente con antecedente de exposición a bisfosfonatos que presente dolor en el muslo o en la ingle, debe sospecharse una fractura atípica y debe realizarse una evaluación para descartar fractura de fémur. Los pacientes con fracturas atípicas también deben ser examinados para verificar si hay signos o síntomas de fractura en el miembro contralateral. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con AMINOMUX^®, valorando de forma individualizada el balance de riesgos y beneficios, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación. Durante el tratamiento con AMINOMUX^® debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta. Se desconoce si el riesgo de fracturas atípicas de fémur continúa luego de la suspensión de la terapia. Dolor musculoesquelético: Se ha informado dolor severo y ocasionalmente incapacitante, a nivel de huesos, articulaciones y músculos, en pacientes en tratamiento con bisfosfonatos, incluyendo pamidronato disódico en infusión. Sin embargo tales reportes han sido infrecuentes. El tiempo de comienzo de estos síntomas puede variar desde un día a meses de haber comenzado tratamiento. La mayoría de estos pacientes mejoraron con la discontinuación del tratamiento, y un subgrupo tuvo recurrencias de los síntomas al reincorporar la droga u otro bisfosfonato. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: El pamidronato disódico ha sido administrado concomitantemente con medicamentos oncológicos de uso habitual (incluyendo cisplatino, corticoesteroides, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo, megestrol, melfalán, metotresate, mitoxantrona, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina) sin interacciones significativas. AMINOMUX^® no debe ser utilizado en combinación con otros bisfosfonatos dado que no se han evaluado los efectos del pamidronato disódico en estas circunstancias. Si se emplean conjuntamente otros agentes que reducen los niveles de calcio, podría producirse hipocalcemia significativa. En pacientes con hipercalcemia severa, el pamidronato ha sido utilizado exitosamente combinado tanto con calcitonina como con mitramicina para acelerar y potenciar el efecto hipocalcemiante. La administración concomitante de diuréticos de asa no ejerce efectos sobre la acción reductora de los niveles de calcio del pamidronato disódico. Como con cualquier compuesto que afecte el metabolismo de calcio, a pesar de no haberse informado inconvenientes, debe ser utilizado con precaución en los pacientes que concomitantemente estén recibiendo anticoagulantes orales, hipoglucemiantes orales o compuestos que interactúan con el transporte del calcio iónico. Se requiere precaución cuando se administra pamidronato con otras drogas potencialmente nefrotóxicas. En pacientes con mieloma múltiple, el riesgo de disfunción renal puede incrementarse cuando el pamidronato disódico es usado con talidomida. Dado que el pamidronato se une al hueso, podría en teoría interferir con las evaluaciones óseas por centellografía. Incompatibilidades, inspección antes de su empleo El pamidronato disódico puede formar complejos con cationes divalentes; AMINOMUX^® no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio, como las de Ringer o Hartmann. La infusión no debe realizarse conjuntamente con otros medicamentos, y debe emplearse una vía de acceso reservada para la administración de AMINOMUX^®. Los productos de administración parenteral deben ser inspeccionados visualmente antes de la administración para detectar elementos particulados o cambios de color de la solución. Datos preclínicos de seguridad. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad y de la reproducción: La toxicidad del pamidronato está caracterizada por efectos (citotóxicos) directos sobre los órganos con gran riego sanguíneo, como ser el estómago, los pulmones y los riñones, tras la administración intravenosa. En estudios experimentales, en ratas macho o hembra tratadas por vía oral con 10 y 20 mg/kg de pamidronato no se observaron alteraciones en el estro y la reproducción. El pamidronato puede atravesar la barrera placentaria en ratas gestantes y puede acumularse en el hueso fetal de manera similar a lo que se observa en animales adultos. Si bien no se cuenta con evidencia inequívoca de teratogenicidad, en determinados modelos animales la administración de dosis altas se asoció con toxicidad materna y alteraciones en el desarrollo fetal (edema fetal, huesos más cortos) y reducción en la osificación. No se cuenta con suficiente información toxicológica en el largo plazo a partir de estudios en animales, con la administración endovenosa de pamidronato disódico. No se ha evidenciado carcinogénesis ni tumorogénesis en modelos animales. Sin embargo, se ha descripto la aparición de feocromocitoma benigno dosis-dependiente en ratas macho con la administración oral de pamidronato en un lapso mayor a 2 años en dosis mayores que las terapéuticas. Las pruebas mutagénicas y genotóxicas habituales y estandarizadas fueron negativas para evidenciar mutaciones genéticas y daño cromosómico. Empleo en el embarazo: No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en relación al empleo de pamidronato disódico en mujeres embarazadas. No se cuenta con evidencia inequívoca de teratogenicidad a partir de estudios con animales. AMINOMUX^® puede suponer un riesgo para el feto/niño recién nacido por su acción farmacológica sobre la homeostasis del calcio. Cuan

Conservación.

Conservar en lugar seco a temperatura ambiente inferior a 25°C. La solución reconstituida se mantiene estable por hasta 24 horas si es conservada en la heladera (2°C a 8°C). Luego de la dilución, la solución es física y químicamente estable por hasta 24 horas a temperatura ambiente que no exceda los 25°C. No obstante, desde el punto de vista microbiológico, es preferible utilizar el producto inmediatamente después de la reconstitución y la dilución asépticas. Si no se emplea inmediatamente, la duración y las condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad de la persona que administra el medicamento; no debe superar las 24 horas el tiempo total que puede transcurrir entre la reconstitución, la dilución, el almacenamiento en la heladera entre 2°C y 8°C y el final de la administración.

Sobredosificación.

Los pacientes que hayan recibido dosis de AMINOMUX^® más altas que las recomendadas deben ser monitoreados estrechamente. La hipocalcemia clínicamente significativa con parestesias, tetania e hipotensión, puede revertirse con la administración de gluconato de calcio en infusión. La hipocalcemia resultante de la sobredosis con bisfosfonatos o de la potenciación del efecto de otros agentes hipocalcemiantes, como la calcitonina, puede ser tratada mediante la administración oral o intravenosa de calcio. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones".

Presentación.

AMINOMUX^® 30 y 90: envases conteniendo 1 frasco ampolla con polvo liofilizado para infusión intravenosa y 1 ampolla con disolvente.

Revisión.

09/2017.