AMBISOME^®

GADOR

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos para uso sistémico, antibióticos. La anfotericina B es un antibiótico antifúngico poliénico macrocíclico producido por Streptomyces nodosus.

Composición.

Cada frasco ampolla de polvo liofilizado de AMBISOME^® contiene: Anfotericina B (en liposomas) 50 mg. Excipientes: Sacarosa, Fosfatidilcolina Hidrogenada de soja, Diestearoilfosfatidilglicerol, Colesterol, Succinato disódico hexahidratado, Alfa tocoferol c.s. Cada frasco ampolla disolvente de AMBISOME^® contiene: Agua destilada esterilizada 12 ml.

Farmacología.

Descripción: Vial conteniendo polvo liposomal para solución para perfusión, más ampolla con disolvente y filtro de 5 micras. Pasta o polvo liofilizado, estéril, de color amarillo. Cada vial contiene 50 mg de anfotericina B encapsulada en liposomas como principio activo. Después de la reconstitución, el concentrado contiene 4 mg/ml de anfotericina B. Cada ampolla contiene 12 ml de agua para inyectables. Farmacología clínica: Farmacodinámica: Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: La anfotericina B es un antibiótico antifúngico poliénico macrocíclico producido por Streptomyces nodosus. La anfotericina B es fungistática o fungicida según la concentración que se alcance en los líquidos corporales y la sensibilidad del hongo. Se cree que la molécula actúa ligando los esteroles presentes en la membrana celular fúngica, lo que provoca una variación en la permeabilidad de la membrana y permite la filtración de distintas moléculas pequeñas. Las membranas celulares de los mamíferos también contienen esteroles, y se ha sugerido que el daño que la anfotericina B produce en las células humanas y fúngicas podría compartir mecanismos comunes. La parte lipófila de la anfotericina permite que la molécula se integre en la bicapa lipídica de los liposomas. Los liposomas son vesículas esféricas cerradas, formadas a partir de una variedad de sustancias anfipáticas, tales como fosfolípidos. Los fosfolípidos se disponen en membranas bicapa al exponerse a soluciones acuosas. Farmacocinética: El perfil farmacocinético de AmBisome (anfotericina liposomal B (L-AmB)), basado en las concentraciones plasmáticas totales de anfotericina B, se determinó en pacientes con cáncer y neutropenia febril y en pacientes con trasplante de médula ósea, que recibieron perfusiones de 1 hora de duración de entre 1,0 y 7,5 mg/kg/día de L-AmB durante 3 a 20 días. L-AmB tiene un perfil farmacocinético significativamente diferente del informado en la literatura para las presentaciones convencionales de anfotericina B, con mayores concentraciones plasmáticas (Cmáx) de anfotericina B y un mayor tiempo de exposición (AUC0-24) en comparación con la anfotericina B convencional. Los valores de los parámetros farmacocinéticos de L-AmB (media ± desviación estándar) obtenidos después de la primera y última dosis se encuentran dentro de los siguientes intervalos:

Los valores farmacocinéticos mínimo y máximo no están relacionados necesariamente con las dosis mínima y máxima, respectivamente. Tras la administración de L-AmB, el estado estacionario se alcanzó rápidamente (generalmente en los cuatro primeros días de dosificación). Absorción: La farmacocinética de anfotericina B después de la primera dosis de L-AmB no es lineal, ya que las concentraciones de anfotericina B son mayores que lo proporcional al incremento de la dosis. Se cree que esta respuesta no proporcional a la dosis se debe a la saturación de la depuración de L-AmB por el sistema reticuloendotelial. No hubo acumulación significativa del fármaco en plasma después de la administración repetida de 1 a 7,5 mg/kg/día. Distribución: El volumen de distribución en el día 1 y en estado estacionario sugiere que la anfotericina B se distribuye extensamente en los tejidos. Eliminación: Después de la administración repetida de L-AmB, la semivida de eliminación terminal (t½b) de anfotericina B fue de aproximadamente 7 horas. No se ha estudiado la excreción de L-AmB. Se desconocen las vías metabólicas de la anfotericina B y de L-AmB. Debido al tamaño de los liposomas, no hay filtración glomerular ni eliminación renal de L-AmB, lo que evita que la anfotericina B interactúe con las células de los túbulos distales y reduce el potencial de nefrotoxicidad observado con las presentaciones de la anfotericina B convencional. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: El efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de L-AmB no se ha estudiado formalmente. Los datos sugieren que no es necesario ajustar la dosis en los pacientes que reciben hemodiálisis o procedimientos de filtración; sin embargo, se debe evitar la administración de L-AmB durante tales procedimientos. Relación entre farmacocinética y farmacodinámica: Mecanismo de resistencia: La resistencia intrínseca, aunque se presenta rara vez, podría deberse principalmente a la disminución del nivel de ergosterol o a un cambio en el lípido diana, lo que reduciría la unión de la anfotericina B a la membrana celular. Puntos de corte: Aún no se han definido los puntos de corte según el comité EUCAST para L-AmB; sin embargo, la sensibilidad a L-AmB puede ser distinta a la sensibilidad al desoxicolato de anfotericina B. La anfotericina B, el componente antifúngico de L-AmB, exhibe actividad in vitro frente a muchas especies de hongos: la mayoría de las cepas de Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii y Aspergillus fumigatus, Penicillium marneffi, y miembros del grupo de mohos mucormicetos, que incluyen Mucor mucedo, Rhizomucor y Rhizopus oryzae. La mayoría de las especies de hongos clínicamente importantes parecen ser sensibles a la anfotericina B, aunque se han notificado casos raros de resistencia intrínseca; por ejemplo, en algunas cepas de S. schenckii, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis, C. lusitaniae, C. parapsilosis y Aspergillus terreus. L-AmB ha demostrado ser eficaz en modelos animales de leishmaniasis visceral (causada por Leishmania infantum y Leishmania donovani).

Indicaciones.

AMBISOME^® está indicado en adultos y niños desde 1 mes hasta los 18 años de edad para: El tratamiento de micosis sistémicas y/o profundas graves. El tratamiento de la leishmaniasis visceral en pacientes inmunocompetentes, tanto adultos como niños. El tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes con neutropenia febril, cuando la fiebre no responda al tratamiento con antibióticos de amplio espectro, y los estudios pertinentes no logren determinar un origen bacteriano o viral. Algunas de las infecciones tratadas exitosamente con AMBISOME^® son: candidiasis diseminada, aspergilosis, mucormicosis, micetoma crónico, meningitis criptocócica y leishmaniasis visceral. AMBISOME^® no debe utilizarse para el tratamiento de las formas comunes de micosis clínicamente inaparentes que solo se evidencian mediante pruebas cutáneas o serológicas positivas.

Dosificación.

Posología: Tratamiento de las micosis: El tratamiento generalmente comienza con una dosis diaria de 1,0 mg/kg de peso corporal, y se aumenta gradualmente a 3,0 mg/kg, según se necesite. Actualmente no se dispone de datos suficientes para definir la dosis total que se requiere ni la duración necesaria del tratamiento para la remisión de las micosis. Sin embargo, el uso habitual ha consistido en una dosis acumulada de 1,0 a 3,0 g de anfotericina B en forma de AMBISOME^® en el transcurso de 3 a 4 semanas. La posología de la anfotericina B en forma de AMBISOME^® debe ajustarse conforme a los requerimientos específicos de cada paciente. Mucormicosis: La dosis inicial recomendada es de 5 mg/kg/día. La duración del tratamiento debe determinarse sobre una base individual. Cursos de hasta 6-8 semanas se utilizan comúnmente en la práctica clínica; una mayor duración de la terapia puede requerirse para infecciones más profundas o en casos de ciclos prolongados de quimioterapia o neutropenia. Aunque se han usado dosis mayores de 5 mg/kg y hasta un máximo de 10 mg/kg en estudios clínicos y en la práctica clínica, los datos sobre la seguridad y eficacia de AMBISOME^® para el tratamiento de la mucormicosis en estas dosis más altas son limitados. Por lo tanto, debe hacerse una evaluación del riesgo: beneficio individual para cada paciente para determinar si los beneficios potenciales del tratamiento son mayores que el riesgo conocido de toxicidad a dosis mayores de AMBISOME^® (ver Forma farmacéuticas y concentraciones). Tratamiento de la leishmaniasis visceral: Se puede utilizar una dosis total de 21,0 a 30,0 mg/kg de peso corporal administrada en el transcurso de 10 a 21 días para el tratamiento de esta enfermedad. A la fecha, no se dispone de información completa acerca de los detalles referentes a la dosis óptima y al eventual desarrollo de resistencia. Este producto debe administrarse bajo supervisión médica estricta. Tratamiento empírico de la neutropenia febril: La dosis diaria recomendada es de 3 mg/kg de peso corporal al día. Se debe continuar el tratamiento hasta que la temperatura registrada se mantenga normalizada durante 3 días consecutivos. En cualquier caso, el tratamiento debe suspenderse después de 42 días como máximo. Población pediátrica: AMBISOME^® se ha utilizado exitosamente para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas en niños y de presuntas infecciones fúngicas en niños con neutropenia febril, sin informes de acontecimientos adversos inusuales. AMBISOME^® ha sido estudiado en pacientes pediátricos de un mes a 18 años de edad. Las dosis utilizadas en estos estudios clínicos fueron las mismas que se utilizaron en adultos, basadas en mg/kg de peso corporal. AMBISOME^® no está recomendado para uso en niños menores de 1 mes, debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. Ancianos: No es necesario modificar la dosis ni la frecuencia de administración. Insuficiencia renal: AMBISOME^® ha sido administrado en estudios clínicos a un gran número de pacientes con insuficiencia renal preexistente, en dosis iniciales que varían de 1 a 3 mg/kg/día, y no ha sido necesario ajustar la dosis ni la frecuencia de la administración [véase Advertencias]. Insuficiencia hepática: No se dispone de datos para efectuar recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática [véase Advertencias]. Método de administración: AMBISOME^® debe administrarse en infusión intravenosa durante un período de 30 a 60 minutos. Para administrar dosis superiores a 5 mg/kg/día, se recomienda perfundir por vía intravenosa durante un período de 2 horas [véase Advertencias]. La concentración recomendada para la perfusión intravenosa es de 0.20 mg/ml a 2.00 mg/ml de anfotericina B en forma de AMBISOME^®. Para obtener instrucciones para la reconstitución y dilución del producto antes de su administración, ver la sección siguiente. Precauciones especiales para la preparación, el desecho y otras formas de manipulación: Lea detenidamente toda esta sección y la sección 7.1 antes de comenzar la reconstitución. AMBISOME^® no es intercambiable con otros productos que contengan anfotericina. AMBISOME^® debe reconstituirse utilizando agua estéril para preparaciones inyectables (sin un agente bacteriostático) y diluirse en una solución de dextrosa (5%, 10% o 20%) exclusivamente para perfusión. El uso de cualquier solución distinta de las recomendadas, o la presencia de un agente bacteriostático (p. ej. alcohol bencílico) en la solución, puede causar la formación de precipitados de AMBISOME^®. AMBISOME^® NO es compatible con soluciones salinas y no debe reconstituirse ni diluirse con soluciones salinas, ni tampoco administrarse por una vía intravenosa que se haya usado previamente para soluciones salinas, a menos que la vía se enjuague previamente con una solución de dextrosa (5%, 10% o 20%) para perfusión. Si esto no es factible, AMBISOME^® debe administrarse por una vía intravenosa diferente. NO mezcle AMBISOME^® con otros productos medicinales o electrolitos. Se debe seguir estrictamente una técnica aséptica en todas las manipulaciones, ya que AMBISOME^® no contiene ningún agente bacteriostático ni conservante como tampoco los llevan los materiales especificados para la reconstitución y dilución. AMBISOME^® debe ser reconstituido por personal adecuadamente capacitado. Los viales de AMBISOME^®, que contienen 50 mg de anfotericina B, se preparan del siguiente modo: 1. Añadir 12 ml de agua estéril para preparaciones inyectables a cada vial de AMBISOME^®, para obtener una preparado que contenga 4 mg/ml de anfotericina B. 2. INMEDIATAMENTE después de añadir el agua, AGITAR EL VIAL DE FORMA VIGOROSA durante 30 segundos para que AMBISOME^® se disperse por completo. Una vez reconstituido, el concentrado es una dispersión amarilla translúcida. Inspeccionar visualmente el vial para confirmar que no contenga material particulado y seguir agitándolo hasta obtener una dispersión completa. No utilizar si se observa alguna precipitación de material extraña. 3. Calcular la cantidad de AMBISOME^® reconstituido (4 mg/ml) para su dilución posterior (véase la tabla 1). 4. Para obtener la solución para perfusión, el producto reconstituido de AMBISOME^® se diluye con una cantidad en volumen de entre una (1) y diecinueve (19) partes de solución de solución de dextrosa (5%, 10% o 20%) para perfusión, a fin de obtener una concentración final en el intervalo recomendado de 2,00 mg/ml a 0,20 mg/ml, de anfotericina en forma de AMBISOME^® (véase la tabla 1). 5. Con una jeringa estéril, aspirar el volumen calculado de AMBISOME^® reconstituido. Utilizando el filtro de 5 micrómetros proporcionado, instilar el preparado de AMBISOME^® en un recipiente estéril con la cantidad correcta de solución de dextrosa (5%, 10% o 20%) para perfusión. Para la perfusión intravenosa de AMBISOME^®, se puede utilizar un filtro de membrana en la vía de infusión. Sin embargo, el diámetro medio de los poros del filtro no debe ser menor de 1,0 micrómetro. (Ver Tabla 1)

Cualquier porción del producto que no se haya utilizado o material residual deberá desecharse de acuerdo con la normativa local vigente. Incompatibilidades: AMBISOME^® es incompatible con soluciones salinas, y no puede mezclarse con otros productos medicinales o electrolitos. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección anterior. Formas farmacéuticas y concentraciones: Polvo estéril para solución para perfusión. Cada vial contiene 50 mg de anfotericina (50.000 unidades) encapsulada en liposomas. Después de la reconstitución, el concentrado contiene 4 mg/ml de anfotericina B.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes indicados en la sección 10 a no ser que, en opinión del médico, la enfermedad que requiere tratamiento sea potencialmente mortal y sensible solamente al tratamiento con AMBISOME^®.

Reacciones adversas.

Resumen de las reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas han sido atribuidas a AMBISOME^®, de acuerdo con los datos de los estudios clínicos y la experiencia durante la comercialización. La frecuencia está basada en el análisis de los datos agrupados obtenidos de estudios clínicos en los que 688 pacientes recibieron tratamiento con AMBISOME^®; se desconoce la frecuencia de las reacciones adversas identificadas a partir de la experiencia durante la comercialización. A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por clase de órgano o sistema según la terminología MedDRA, y ordenadas por frecuencia. En cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como: Frecuente ( > 10 %); Ocasional (1% al 10%); Rara ( < 1%); Desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles). Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Rara: trombocitopenia Desconocida: anemia Trastornos del sistema inmunitario: Rara: reacción anafilactoide. Desconocida: reacciones anafilácticas, hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: hipopotasemia Ocasional: hiponatremia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiperglucemia Trastornos del sistema nervioso: Ocasional: dolor de cabeza Rara: convulsiones Trastornos cardíacos: Ocasional: taquicardia Desconocida: paro cardíaco, arritmia Trastornos vasculares: Ocasional: hipotensión, vasodilatación, rubefacción Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Ocasional: disnea Rara: broncoespasmo Trastornos gastrointestinales: Frecuente: náuseas, vómitos Ocasional: diarrea, dolor abdominal Trastornos hepatobiliares: Ocasional: resultados anormales en las pruebas de función hepática, hiperbilirrubinemia, fosfatasa alcalina elevada Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Ocasional: erupción cutánea Desconocida: edema angioneurótico Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Ocasional: dolor de espalda Desconocida: rabdomiólisis (asociada a hipopotasemia), dolor musculoesquelético (descrito como artralgia o dolor de huesos) Trastornos renales y urinarios: Ocasional: creatinina elevada, urea elevada en sangre Desconocida: falla renal, insuficiencia renal Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuente: escalofríos intensos, pirexia Ocasional: dolor en el pecho Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Reacciones relacionadas con la perfusión: Las reacciones más frecuentes relacionadas con la perfusión que se prevén durante la administración de AMBISOME^® son fiebre y escalofríos moderados/intensos. Otras reacciones menos frecuentes relacionadas con la perfusión pueden consistir en uno o más de los siguientes síntomas: opresión o dolor en el pecho, disnea, broncoespasmo, rubefacción, taquicardia, hipotensión y dolor musculoesquelético (descrito como artralgia, dolor de espalda o dolor de huesos). Estos síntomas remiten rápidamente al detener la perfusión y puede que no aparezcan con cada dosis subsiguiente, o cuando se administra la perfusión más lentamente (durante el transcurso de 2 horas). Además, las reacciones relacionadas con la perfusión también pueden prevenirse administrando previamente ciertos medicamentos. Pese a lo anterior, las reacciones graves relacionadas con la perfusión pueden necesitar la suspensión permanente de AMBISOME^® [véase Advertencias]. En dos estudios doble ciego comparativos, los pacientes tratados con AMBISOME^® presentaron una incidencia significativamente menor de reacciones relacionadas con la perfusión en comparación con los tratados con anfotericina B convencional o anfotericina B en complejo lipídico. Según muestran los datos agrupados de estudios clínicos aleatorizados y controlados, en los que se comparó AMBISOME^® con la anfotericina B convencional en más de 1000 pacientes, las reacciones adversas notificadas fueron considerablemente menos graves y menos frecuentes en los pacientes tratados con AMBISOME^® que en los pacientes tratados con anfotericina B convencional. Toxicidad renal: La mayoría de los pacientes que reciben anfotericina B convencional por vía intravenosa presenta cierto grado de nefrotoxicidad. En un estudio doble ciego en el que participaron 687 pacientes, la incidencia de nefrotoxicidad con AMBISOME^® (medida por un incremento de la creatinina sérica superior a 2,0 veces el valor basal) fue de aproximadamente la mitad de la observada con la anfotericina B convencional. En otro estudio doble ciego en el que participaron 244 pacientes, la incidencia de nefrotoxicidad con AMBISOME^® (medida por un incremento de la creatinina sérica superior a 2,0 veces el valor basal) fue de aproximadamente la mitad de la observada con la anfotericina B en complejo lipídico. Interferencia en el ensayo químico del fósforo: Pueden aparecer falsas elevaciones del fosfato sérico cuando las muestras de pacientes tratados con AMBISOME^® se analizan con el ensayo PHOSm (p. ej. utilizado en analizadores Beckman Coulter, entre ellos Synchron LX20). Este ensayo se realiza para la determinación cuantitativa del fósforo inorgánico en muestras de suero, plasma u orina humanos. Informe de reacciones adversas sospechosas: El informe de reacciones adversas sospechosas después de la autorización del producto medicinal es importante. Permite un monitoreo continuo del balance beneficio/riesgo del producto medicinal. Se solicita a los profesionales de la salud que informe sobre cualesquier reacción adversa sospechosa a través de: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Advertencias.

Generales: Anafilaxis y reacciones anafilactoides: Se han informado anafilaxia y reacciones anafilactoides asociadas con la perfusión de AMBISOME^®. Pueden producirse reacciones de tipo alérgicas, entre ellas reacciones graves relacionadas con la perfusión, durante la administración de productos que contienen anfotericina, incluido AMBISOME^® [véase Reacciones adversas]. Por lo tanto, se recomienda administrar una dosis de prueba antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento. Con este objetivo, se puede perfundir una pequeña cantidad de AMBISOME^® (p. ej., 1 mg) en el transcurso de unos 10 minutos, detener la perfusión y observar atentamente al paciente durante los siguientes 30 minutos. Si no se han producido reacciones alérgicas ni anafilácticas/anafilactoides graves, se puede continuar la perfusión de la dosis de AMBISOME^®. Si se produce una reacción alérgica o anafiláctica/anafilactoide grave, se debe detener inmediatamente la perfusión y el paciente no deberá recibir más perfusiones de AMBISOME^®. Reacciones relacionadas con la perfusión: Pueden producirse otras reacciones graves relacionadas con la perfusión durante la administración de productos que contienen anfotericina B, incluido AMBISOME^® [véase Reacciones adversas]. Aunque las reacciones relacionadas con la perfusión no suelen ser graves, se deberá considerar la posibilidad de adoptar medidas de precaución para la prevención o el tratamiento de estas reacciones en pacientes que reciban tratamiento con AMBISOME^®. Medidas como disminuir la velocidad de perfusión (administración durante 2 horas) o administrar dosis rutinarias de difenhidramina, paracetamol, meperidina y/o hidrocortisona han demostrado ser efectivas en la prevención o el tratamiento de estas reacciones. Toxicidad renal: AMBISOME^® ha demostrado ser considerablemente menos tóxico que la anfotericina B convencional, particularmente en lo que respecta a la nefrotoxicidad; sin embargo, sigue existiendo la posibilidad de que ocurran reacciones adversas renales. En los estudios que comparan una dosis de 3 mg/kg diarios de AMBISOME^® con dosis superiores (5, 6 o 10 mg/kg diarios), se observó que las tasas de incidencia del aumento de la creatinina sérica, hipopotasemia e hipomagnesemia fueron considerablemente mayores en los grupos tratados con las dosis altas. En particular, se debe ser precavido en los casos que requieran tratamiento prolongado. Los electrolitos séricos, en particular el potasio y el magnesio, como también las funciones renal, hepática y hematopoyética, deberán evaluarse regularmente mediante pruebas de laboratorio por lo menos una vez a la semana. Esto es particularmente importante en los pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos de manera concomitante [véase Interacciones medicamentosas]. La función renal debe ser vigilada estrechamente en estos pacientes. Debido al riesgo de hipopotasemia, es posible que se requiera un suplemento adecuado de potasio durante el ciclo de administración de AMBISOME^®. Si se produjera una disminución clínicamente significativa de la función renal o un empeoramiento de los otros parámetros, debería considerarse la posibilidad de reducir la dosis o de interrumpir el tratamiento temporal o definitivamente. Toxicidad pulmonar: Se ha informado toxicidad pulmonar aguda en pacientes tratados con anfotericina B (en forma de complejo de desoxicolato sódico) durante o poco después de recibir transfusiones de leucocitos. Se recomienda dejar transcurrir la mayor cantidad de tiempo posible entre una perfusión y otra, y vigilar la función pulmonar. Pacientes diabéticos: AMBISOME^® contiene aproximadamente 900 mg de sacarosa por vial. Esto debería tenerse en cuenta cuando se tratan pacientes diabéticos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: No hay estudios en relación a los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias. Algunas de las reacciones adversas de AMBISOME^® descritas a continuación pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar maquinarias.

Interacciones.

No se han realizado estudios específicos de interacciones medicamentosas con AMBISOME^®. Sin embargo, se sabe que los siguientes productos medicinales interactúan con la anfotericina B y podrían hacerlo con AMBISOME^®: Agentes antineoplásicos: El uso concurrente de agentes antineoplásicos puede potenciar el riesgo de toxicidad renal, broncoespasmo e hipotensión. La administración concomitante de antineoplásicos debe realizarse con precaución. Corticoides, corticotropina (ACTH) y diuréticos: El uso concurrente de corticoides, ACTH y diuréticos (de asa y tiazidas) puede potenciar la hipopotasemia. Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia inducida por AMBISOME^® puede potenciar la toxicidad de los digitálicos. Antifúngicos: No hay evidencia de que el uso de flucitosina con AMBISOME^® resulte beneficioso. Si bien se ha informado una sinergia entre la anfotericina y la flucitosina, su uso simultáneo puede aumentar la toxicidad de la flucitosina, al aumentar posiblemente su captación celular y/o deteriorar su excreción renal. Transfusiones de leucocitos: Se ha informado toxicidad pulmonar aguda en pacientes tratados con anfotericina B (en forma de complejo de desoxicolato sódico) durante o poco después de recibir transfusiones leucocitarias. Se recomienda dejar transcurrir la mayor cantidad de tiempo posible entre una perfusión y otra, y vigilar la función pulmonar. Medicaciones nefrotóxicas: La administración concomitante de AMBISOME^® con otros fármacos nefrotóxicos (por ejemplo, ciclosporina, aminoglucósidos, polimixinas, tacrolimus y pentamidina) puede aumentar el potencial de toxicidad renal inducida por medicamentos en algunos pacientes. Sin embargo, en los pacientes que recibieron ciclosporina y/o aminoglucósidos de manera concomitante, AMBISOME^® se asoció a una nefrotoxicidad significativamente menor en comparación con la anfotericina B. Se recomienda un control regular de la función renal en los pacientes que reciban AMBISOME^® con algún medicamento nefrotóxico. Miorrelajantes: La hipopotasemia inducida por AMBISOME^® puede aumentar el efecto curariforme de los miorrelajantes (por ejemplo, tubocurarina). Toxicología preclínica: En los estudios de toxicidad subcrónica realizados en perros (1 mes), conejos (1 mes) y ratas (3 meses) con dosis iguales o, en algunas especies, menores que las dosis clínicas terapéuticas de 1 a 3 mg/kg/día, los órganos afectados por la toxicidad de L-AmB fueron el hígado y los riñones. También se observó trombocitopenia. Todos ellos son dianas conocidas para la toxicidad de la anfotericina B. L-AmB no fue mutagénico en bacterias ni en mamíferos. No se han realizado estudios de carcinogenia con L-AmB. No se observaron efectos adversos sobre la función reproductora masculina o femenina en ratas. Uso en poblaciones específicas: Fertilidad: Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva [Véase Toxicología preclínica]. Embarazo: No se ha establecido la seguridad de AMBISOME^® en mujeres embarazadas. Las infecciones fúngicas sistémicas han sido tratadas con éxito en mujeres embarazadas con anfotericina B convencional sin efectos evidentes sobre el feto, pero el número de casos notificados es insuficiente para establecer cualquier conclusión sobre la seguridad de AMBISOME^® en el embarazo. AMBISOME^® solo deberá utilizarse durante el embarazo si los posibles beneficios superan los riesgos potenciales para la madre y el feto. Lactancia: Se desconoce si AMBISOME^® se excreta en la leche materna humana. Para decidir si amamantar o no mientras se recibe AMBISOME^®, se deberá tener en cuenta el riesgo potencial para el niño, como también las ventajas de la lactancia materna para él y el beneficio del tratamiento con AMBISOME^® para la madre. Estudios clínicos: La eficacia de AMBISOME^® ha sido establecida en una serie de estudios clínicos, para el tratamiento de infecciones micóticas sistémicas, el tratamiento empírico de la fiebre de etiología desconocida en pacientes neutropénicos y el tratamiento de la leishmaniasis visceral. Entre ellos se incluyen estudios comparativos aleatorizados de AMBISOME^® frente a la anfotericina B convencional para el tratamiento de aspergilosis y candidiasis confirmadas, en los que ambos productos medicinales exhibieron una eficacia equivalente. Los resultados obtenidos en un ensayo clínico doble ciego aleatorizado, realizado en pacientes adultos y pediátricos con neutropenia febril afectados por una presunta infección fúngica, demostraron que la administración de 3 mg/kg/día de AMBISOME^® es tan eficaz como el uso de la anfotericina B convencional. La eficacia de AMBISOME^® en el tratamiento de la leishmaniasis visceral ha quedado claramente demostrada en una población numerosa de pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos. Infecciones fúngicas invasivas por hongos filamentosos (IFFI, por sus siglas en inglés), incluyendo Aspergillus spp.: La eficacia de AMBISOME^® como tratamiento de primera línea en adultos y niños ( > 30 días de edad) inmunocomprometidos, la mayoría de ellos neutropénicos, con IFFI comprobadas o probables, se ha demostrado en un estudio aleatorizado, prospectivo y multicéntrico (estudio AmBiLoad). Se monitoreó a los pacientes durante 12 semanas. Se comparó un régimen posológico habitual de 3 mg/kg/día (N=107) con un régimen posológico que comprendía una dosis de carga de 10 mg/kg/día (N=94) durante los primeros 14 días de tratamiento. Las tasas globales de respuesta favorable fueron del 50 % de los sujetos en el grupo que recibió el régimen posológico habitual y del 46 % de los sujetos en el grupo que recibió una dosis de carga en el conjunto de análisis por intención de tratar modificado. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La mediana de tiempo transcurrido hasta la remisión de la fiebre fue similar en ambos grupos (6 y 5 días, respectivamente). Doce semanas después de recibir la primera dosis de AMBISOME^®, la sobrevida fue del 72% en el grupo que recibió el régimen posológico habitual y del 59% en el que recibió la dosis de carga; esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Candidiasis invasiva: AMBISOME^® (3 mg/kg/día) exhibió la misma eficacia que MICAFUNGIN^® (micafungina) (100 mg/día [peso corporal > 40 kg] o 2 mg/kg/día [peso corporal ≤ 40 kg]) como tratamiento de primera línea para la candidemia y la candidiasis invasiva en un estudio de no inferioridad, aleatorizado, doble ciego y multinacional, realizado en adultos y niños. AMBISOME^® y MICAFUNGIN^® se administraron durante una mediana de 15 días. La tasa global de respuesta favorable fue del 89,5 % (170/190) en el grupo de AMBISOME^® y del 89,6 % (181/202) en el grupo de MICAFUNGIN^® (conjunto de análisis por protocolo). El subestudio pediátrico, en el que participaron 98 pacientes, 57 de ellos menores de 2 años de edad (incluyendo a 19 bebés prematuros), exhibió las siguientes tasas globales de respuesta favorable: 88,1 % (37/42) para AMBISOME^® y 85,4 % (35/41) para MICAFUNGIN^® (conjunto de análisis por protocolo). Mucormicosis invasiva (zigomicosis): No hay estudios clínicos aleatorizados a gran escala en mucormicosis. El grupo de trabajo de zigomicosis de la Confederación Europea de Micología Médica (ECMM) recogió prospectivamente casos de pacientes con zigomicosis, 130 pacientes recibieron anfotericina liposomal B (L-AmB) como tratamiento de primera línea, o bien sola (68) o en combinación. En pacientes que la recibieron como la única medicación antifúngica, la tasa de supervivencia fue de 68%. En los pacientes que se curaron, la duración mediana del tratamiento fue de 55 días (rango 14 a 169 días) y la dosis diaria mediana fue de 5 mg/kg (rango 3 a 10 mg/kg), (Skiada et al; Clin Microbiol Infect 2011;17 (12):1859-67). En un estudio piloto prospectivo de dosis alta (10 mg/kg/día) de anfotericina B liposomal para el tratamiento inicial de la mucormicosis, 29 pacientes que recibieron 10 mg/kg/día tuvieron una duración de tratamiento mediana de 13,5 días (rango 0-28 días). El punto de valoración primario era el éxito del tratamiento en la semana 4 o al final del tratamiento (si era anterior) y 12 (36%) de 33 pacientes evaluables respondieron, incluyendo 18% con respuesta completa; la tasa de respuesta aumentó a 45% en la semana 12. La tasa de supervivencia era de 62% en la semana 12 y 47% en la semana 24 (Lanternier et al; J Antimicrob Chemother 2015; 70(11):3116-23). Población pediátrica: El perfil farmacodinámico de AMBISOME^® en pacientes pediátricos es consistente con el descrito en pacientes adultos.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura inferior a 25°C. AMBISOME^®, reconstituido o diluido debe utilizarse inmediatamente. Los tiempos y las condiciones de conservación en uso, previos a la administración, son responsabilidad del usuario, y normalmente no deberían ser mayores que 24 horas a una temperatura de 2°C a 8°C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Sin embargo, se han demostrado los siguientes datos de estabilidad química y física: Viales de vidrio, hasta 24 horas a 25 ± 2°C expuestos a luz ambiental. Viales de vidrio y jeringas de polipropileno, hasta 7 días a 2°C-8°C. No congelar. NO CONSERVAR viales parcialmente utilizados para uso en futuros pacientes. Período de validez tras la dilución con glucosa: Bolsas de perfusión de PVC o poliolefina: 25°C±2°C expuesto a luz ambiental o a 2°C-8°C. No congelar. Véase la siguiente tabla para las recomendaciones.

Sobredosificación.

No se ha definido la toxicidad de AMBISOME^® debida a sobredosis aguda. Si se produjera una sobredosis, se deberá cesar su administración inmediatamente. Controle cuidadosamente el estado clínico del paciente, incluyendo las funciones renal y hepática, los electrolitos séricos y el estado hematológico. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal parecen afectar la eliminación de AMBISOME^®. Poblaciones especiales (incluyendo la población pediátrica): No se encuentra disponible información adicional en poblaciones especiales. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777 Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

AMBISOME^® se presenta en envases conteniendo: 1 frasco ampolla con liofilizado, una ampolla disolvente y un filtro de 5 micras; y envases conteniendo 10 frascos ampolla con liofilizado, 10 ampollas disolvente y 10 filtros de 5 micras.

Revisión.

05/2018. AR-PY-NOV17-UK-MAR17. G00072601-09.

AMBISOME^®

GADOR

Sin Diluyente

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos para uso sistémico, antibióticos. La anfotericina B es un antibiótico antifúngico poliénico macrocíclico producido por Streptomyces nodosus.

Composición.

Cada frasco ampolla de polvo liofilizado de AMBISOME^® contiene: Anfotericina B (en liposomas) 50 mg. Excipientes: Sacarosa, Fosfatidilcolina Hidrogenada de soja, Diestearoilfosfatidilglicerol, Colesterol, Succinato disódico hexahidratado, Alfa tocoferol c.s.

Farmacología.

Descripción: Vial conteniendo polvo liposomal para solución para perfusión, más ampolla con disolvente y filtro de 5 micras. Pasta o polvo liofilizado, estéril, de color amarillo. Cada vial contiene 50 mg de anfotericina B encapsulada en liposomas como principio activo. Después de la reconstitución, el concentrado contiene 4 mg/ml de anfotericina B. Cada ampolla contiene 12 ml de agua para inyectables. Farmacología clínica: Farmacodinámica: Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: La anfotericina B es un antibiótico antifúngico poliénico macrocíclico producido por Streptomyces nodosus. La anfotericina B es fungistática o fungicida según la concentración que se alcance en los líquidos corporales y la sensibilidad del hongo. Se cree que la molécula actúa ligando los esteroles presentes en la membrana celular fúngica, lo que provoca una variación en la permeabilidad de la membrana y permite la filtración de distintas moléculas pequeñas. Las membranas celulares de los mamíferos también contienen esteroles, y se ha sugerido que el daño que la anfotericina B produce en las células humanas y fúngicas podría compartir mecanismos comunes. La parte lipófila de la anfotericina permite que la molécula se integre en la bicapa lipídica de los liposomas. Los liposomas son vesículas esféricas cerradas, formadas a partir de una variedad de sustancias anfipáticas, tales como fosfolípidos. Los fosfolípidos se disponen en membranas bicapa al exponerse a soluciones acuosas. Farmacocinética: El perfil farmacocinético de AmBisome (anfotericina liposomal B (L-AmB)), basado en las concentraciones plasmáticas totales de anfotericina B, se determinó en pacientes con cáncer y neutropenia febril y en pacientes con trasplante de médula ósea, que recibieron perfusiones de 1 hora de duración de entre 1,0 y 7,5 mg/kg/día de L-AmB durante 3 a 20 días. L-AmB tiene un perfil farmacocinético significativamente diferente del informado en la literatura para las presentaciones convencionales de anfotericina B, con mayores concentraciones plasmáticas (Cmáx) de anfotericina B y un mayor tiempo de exposición (AUC0-24) en compar

Indicaciones.

AMBISOME^® está indicado en adultos y niños desde 1 mes hasta los 18 años de edad para: El tratamiento de micosis sistémicas y/o profundas graves. El tratamiento de la leishmaniasis visceral en pacientes inmunocompetentes, tanto adultos como niños. El tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes con neutropenia febril, cuando la fiebre no responda al tratamiento con antibióticos de amplio espectro, y los estudios pertinentes no logren determinar un origen bacteriano o viral. Algunas de las infecciones tratadas exitosamente con AMBISOME^® son: candidiasis diseminada, aspergilosis, mucormicosis, micetoma crónico, meningitis criptocócica y leishmaniasis visceral. AMBISOME^® no debe utilizarse para el tratamiento de las formas comunes de micosis clínicamente inaparentes que solo se evidencian mediante pruebas cutáneas o serológicas positivas.

Dosificación.

Posología: Tratamiento de las micosis: El tratamiento generalmente comienza con una dosis diaria de 1,0 mg/kg de peso corporal, y se aumenta gradualmente a 3,0 mg/kg, según se necesite. Actualmente no se dispone de datos suficientes para definir la dosis total que se requiere ni la duración necesaria del tratamiento para la remisión de las micosis. Sin embargo, el uso habitual ha consistido en una dosis acumulada de 1,0 a 3,0 g de anfotericina B en forma de AMBISOME^® en el transcurso de 3 a 4 semanas. La posología de la anfotericina B en forma de AMBISOME^® debe ajustarse conforme a los requerimientos específicos de cada paciente. Mucormicosis: La dosis inicial recomendada es de 5 mg/kg/día. La duración del tratamiento debe determinarse sobre una base individual. Cursos de hasta 6-8 semanas se utilizan comúnmente en la práctica clínica; una mayor duración de la terapia puede requerirse para infecciones más profundas o en casos de ciclos prolongados de quimioterapia o neutropenia. Aunque se han usado dosis mayores de 5 mg/kg y hasta un máximo de 10 mg/kg en estudios clínicos y en la práctica clínica, los datos sobre la seguridad y eficacia de AMBISOME^® para el tratamiento de la mucormicosis en estas dosis más altas son limitados. Por lo tanto, debe hacerse una evaluación del riesgo: beneficio individual para cada paciente para determinar si los beneficios potenciales del tratamiento son mayores que el riesgo conocido de toxicidad a dosis mayores de AMBISOME^® (ver Formas farmacéuticas y concentraciones). Tratamiento de la leishmaniasis visceral: Se puede utilizar una dosis total de 21,0 a 30,0 mg/kg de peso corporal administrada en el transcurso de 10 a 21 días para el tratamiento de esta enfermedad. A la fecha, no se dispone de información completa acerca de los detalles referentes a la dosis óptima y al eventual desarrollo de resistencia. Este producto debe administrarse bajo supervisión médica estricta. Tratamiento empírico de la neutropenia febril: La dosis diaria recomendada es de 3 mg/kg de peso corporal al día. Se debe continuar el tratamiento hasta que la temperatura registrada se mantenga normalizada durante 3 días consecutivos. En cualquier caso, el tratamiento debe suspenderse después de 42 días como máximo. Población pediátrica: AMBISOME^® se ha utilizado exitosamente para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas en niños y de presuntas infecciones fúngicas en niños con neutropenia febril, sin informes de acontecimientos adversos inusuales. AMBISOME^® ha sido estudiado en pacientes pediátricos de un mes a 18 años de edad. Las dosis utilizadas en estos estudios clínicos fueron las mismas que se utilizaron en adultos, basadas en mg/kg de peso corporal. AMBISOME^® no está recomendado para uso en niños menores de 1 mes, debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. Ancianos: No es necesario modificar la dosis ni la frecuencia de administración. Insuficiencia renal: AMBISOME^® ha sido administrado en estudios clínicos a un gran número de pacientes con insuficiencia renal preexistente, en dosis iniciales que varían de 1 a 3 mg/kg/día, y no ha sido necesario ajustar la dosis ni la frecuencia de la administración [véase Advertencias]. Insuficiencia hepática: No se dispone de datos para efectuar recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática [véase Advertencias]. Método de administración: AMBISOME^® debe administrarse en infusión intravenosa durante un período de 30 a 60 minutos. Para administrar dosis superiores a 5 mg/kg/día, se recomienda perfundir por vía intravenosa durante un período de 2 horas [véase Advertencias y precauciones (7.1)]. La concentración recomendada para la perfusión intravenosa es de 0.20 mg/ml a 2.00 mg/ml de anfotericina B en forma de AMBISOME^®. Para obtener instrucciones para la reconstitución y dilución del producto antes de su administración, ver la sección siguiente. Precauciones especiales para la preparación, el desecho y otras formas de manipulación: Lea detenidamente toda esta sección y la sección Advertencias antes de comenzar la reconstitución. AMBISOME^® no es intercambiable con otros productos que contengan anfotericina. AMBISOME^® debe reconstituirse utilizando agua estéril para preparaciones inyectables (sin un agente bacteriostático) y diluirse en una solución de dextrosa (5%, 10% o 20%) exclusivamente para perfusión. El uso de cualquier solución distinta de las recomendadas, o la presencia de un agente bacteriostático (p. ej. alcohol bencílico) en la solución, puede causar la formación de precipitados de AMBISOME^®. AMBISOME^® NO es compatible con soluciones salinas y no debe reconstituirse ni diluirse con soluciones salinas, ni tampoco administrarse por una vía intravenosa que se haya usado previamente para soluciones salinas, a menos que la vía se enjuague previamente con una solución de dextrosa (5%, 10% o 20%) para perfusión. Si esto no es factible, AMBISOME^® debe administrarse por una vía intravenosa diferente. NO mezcle AMBISOME^® con otros productos medicinales o electrolitos. Se debe seguir estrictamente una técnica aséptica en todas las manipulaciones, ya que AMBISOME^® no contiene ningún agente bacteriostático ni conservante como tampoco los llevan los materiales especificados para la reconstitución y dilución. AMBISOME^® debe ser reconstituido por personal adecuadamente capacitado. Los viales de AMBISOME^®, que contienen 50 mg de anfotericina B, se preparan del siguiente modo: 1. Añadir 12 ml de agua estéril para preparaciones inyectables a cada vial de AMBISOME^®, para obtener una preparado que contenga 4 mg/ml de anfotericina B. 2. INMEDIATAMENTE después de añadir el agua, AGITAR EL VIAL DE FORMA VIGOROSA durante 30 segundos para que AMBISOME^® se disperse por completo. Una vez reconstituido, el concentrado es una dispersión amarilla translúcida. Inspeccionar visualmente el vial para confirmar que no contenga material particulado y seguir agitándolo hasta obtener una dispersión completa. No utilizar si se observa alguna precipitación de material extraña. 3. Calcular la cantidad de AMBISOME^® reconstituido (4 mg/ml) para su dilución posterior (véase la tabla 1). 4. Para obtener la solución para perfusión, el producto reconstituido de AMBISOME^® se diluye con una cantidad en volumen de entre una (1) y diecinueve (19) partes de solución de solución de dextrosa (5%, 10% o 20%) para perfusión, a fin de obtener una concentración final en el intervalo recomendado de 2,00 mg/ml a 0,20 mg/ml, de anfotericina en forma de AMBISOME^® (véase la tabla 1). 5. Con una jeringa estéril, aspirar el volumen calculado de AMBISOME^® reconstituido. Utilizando el filtro de 5 micrómetros proporcionado, instilar el preparado de AMBISOME^® en un recipiente estéril con la cantidad correcta de solución de dextrosa (5%, 10% o 20%) para perfusión. Para la perfusión intravenosa de AMBISOME^®, se puede utilizar un filtro de membrana en la vía de infusión. Sin embargo, el diámetro medio de los poros del filtro no debe ser menor de 1,0 micrómetro. (Ver Tabla 1)

Cualquier porción del producto que no se haya utilizado o material residual deberá desecharse de acuerdo con la normativa local vigente. Incompatibilidades: AMBISOME^® es incompatible con soluciones salinas, y no puede mezclarse con otros productos medicinales o electrolitos. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección anterior. Formas farmacéuticas y concentraciones: Polvo estéril para solución para perfusión. Cada vial contiene 50 mg de anfotericina (50.000 unidades) encapsulada en liposomas. Después de la reconstitución, el concentrado contiene 4 mg/ml de anfotericina B.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes indicados en la sección 10 a no ser que, en opinión del médico, la enfermedad que requiere tratamiento sea potencialmente mortal y sensible solamente al tratamiento con AMBISOME^®.

Reacciones adversas.

Resumen de las reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas han sido atribuidas a AMBISOME^®, de acuerdo con los datos de los estudios clínicos y la experiencia durante la comercialización. La frecuencia está basada en el análisis de los datos agrupados obtenidos de estudios clínicos en los que 688 pacientes recibieron tratamiento con AMBISOME^®; se desconoce la frecuencia de las reacciones adversas identificadas a partir de la experiencia durante la comercialización. A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por clase de órgano o sistema según la terminología MedDRA, y ordenadas por frecuencia. En cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como: Frecuente ( > 10 %); Ocasional (1% al 10%); Rara ( < 1%); Desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles). Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Rara: trombocitopenia Desconocida: anemia Trastornos del sistema inmunitario: Rara: reacción anafilactoide. Desconocida: reacciones anafilácticas, hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: hipopotasemia Ocasional: hiponatremia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiperglucemia Trastornos del sistema nervioso: Ocasional: dolor de cabeza Rara: convulsiones Trastornos cardíacos: Ocasional: taquicardia Desconocida: paro cardíaco, arritmia Trastornos vasculares: Ocasional: hipotensión, vasodilatación, rubefacción Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Ocasional: disnea Rara: broncoespasmo Trastornos gastrointestinales: Frecuente: náuseas, vómitos Ocasional: diarrea, dolor abdominal Trastornos hepatobiliares: Ocasional: resultados anormales en las pruebas de función hepática, hiperbilirrubinemia, fosfatasa alcalina elevada Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Ocasional: erupción cutánea Desconocida: edema angioneurótico Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Ocasional: dolor de espalda Desconocida: rabdomiólisis (asociada a hipopotasemia), dolor musculoesquelético (descrito como artralgia o dolor de huesos) Trastornos renales y urinarios: Ocasional: creatinina elevada, urea elevada en sangre Desconocida: falla renal, insuficiencia renal Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuente: escalofríos intensos, pirexia Ocasional: dolor en el pecho Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Reacciones relacionadas con la perfusión: Las reacciones más frecuentes relacionadas con la perfusión que se prevén durante la administración de AMBISOME^® son fiebre y escalofríos moderados/intensos. Otras reacciones menos frecuentes relacionadas con la perfusión pueden consistir en uno o más de los siguientes síntomas: opresión o dolor en el pecho, disnea, broncoespasmo, rubefacción, taquicardia, hipotensión y dolor musculoesquelético (descrito como artralgia, dolor de espalda o dolor de huesos). Estos síntomas remiten rápidamente al detener la perfusión y puede que no aparezcan con cada dosis subsiguiente, o cuando se administra la perfusión más lentamente (durante el transcurso de 2 horas). Además, las reacciones relacionadas con la perfusión también pueden prevenirse administrando previamente ciertos medicamentos. Pese a lo anterior, las reacciones graves relacionadas con la perfusión pueden necesitar la suspensión permanente de AMBISOME^® [véase Advertencias]. En dos estudios doble ciego comparativos, los pacientes tratados con AMBISOME^® presentaron una incidencia significativamente menor de reacciones relacionadas con la perfusión en comparación con los tratados con anfotericina B convencional o anfotericina B en complejo lipídico. Según muestran los datos agrupados de estudios clínicos aleatorizados y controlados, en los que se comparó AMBISOME^® con la anfotericina B convencional en más de 1000 pacientes, las reacciones adversas notificadas fueron considerablemente menos graves y menos frecuentes en los pacientes tratados con AMBISOME^® que en los pacientes tratados con anfotericina B convencional. Toxicidad renal: La mayoría de los pacientes que reciben anfotericina B convencional por vía intravenosa presenta cierto grado de nefrotoxicidad. En un estudio doble ciego en el que participaron 687 pacientes, la incidencia de nefrotoxicidad con AMBISOME^® (medida por un incremento de la creatinina sérica superior a 2,0 veces el valor basal) fue de aproximadamente la mitad de la observada con la anfotericina B convencional. En otro estudio doble ciego en el que participaron 244 pacientes, la incidencia de nefrotoxicidad con AMBISOME^® (medida por un incremento de la creatinina sérica superior a 2,0 veces el valor basal) fue de aproximadamente la mitad de la observada con la anfotericina B en complejo lipídico. Interferencia en el ensayo químico del fósforo: Pueden aparecer falsas elevaciones del fosfato sérico cuando las muestras de pacientes tratados con AMBISOME^® se analizan con el ensayo PHOSm (p. ej. utilizado en analizadores Beckman Coulter, entre ellos Synchron LX20). Este ensayo se realiza para la determinación cuantitativa del fósforo inorgánico en muestras de suero, plasma u orina humanos. Informe de reacciones adversas sospechosas: El informe de reacciones adversas sospechosas después de la autorización del producto medicinal es importante. Permite un monitoreo continuo del balance beneficio/riesgo del producto medicinal. Se solicita a los profesionales de la salud que informe sobre cualesquier reacción adversa sospechosa a través de: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Advertencias.

Generales: Anafilaxis y reacciones anafilactoides: Se han informado anafilaxia y reacciones anafilactoides asociadas con la perfusión de AMBISOME^®. Pueden producirse reacciones de tipo alérgicas, entre ellas reacciones graves relacionadas con la perfusión, durante la administración de productos que contienen anfotericina, incluido AMBISOME^® [véase Reacciones adversas]. Por lo tanto, se recomienda administrar una dosis de prueba antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento. Con este objetivo, se puede perfundir una pequeña cantidad de AMBISOME^® (p. ej., 1 mg) en el transcurso de unos 10 minutos, detener la perfusión y observar atentamente al paciente durante los siguientes 30 minutos. Si no se han producido reacciones alérgicas ni anafilácticas/anafilactoides graves, se puede continuar la perfusión de la dosis de AMBISOME^®. Si se produce una reacción alérgica o anafiláctica/anafilactoide grave, se debe detener inmediatamente la perfusión y el paciente no deberá recibir más perfusiones de AMBISOME^®. Reacciones relacionadas con la perfusión: Pueden producirse otras reacciones graves relacionadas con la perfusión durante la administración de productos que contienen anfotericina B, incluido AMBISOME^® [véase Reacciones adversas]. Aunque las reacciones relacionadas con la perfusión no suelen ser graves, se deberá considerar la posibilidad de adoptar medidas de precaución para la prevención o el tratamiento de estas reacciones en pacientes que reciban tratamiento con AMBISOME^®. Medidas como disminuir la velocidad de perfusión (administración durante 2 horas) o administrar dosis rutinarias de difenhidramina, paracetamol, meperidina y/o hidrocortisona han demostrado ser efectivas en la prevención o el tratamiento de estas reacciones. Toxicidad renal: AMBISOME^® ha demostrado ser considerablemente menos tóxico que la anfotericina B convencional, particularmente en lo que respecta a la nefrotoxicidad; sin embargo, sigue existiendo la posibilidad de que ocurran reacciones adversas renales. En los estudios que comparan una dosis de 3 mg/kg diarios de AMBISOME^® con dosis superiores (5, 6 o 10 mg/kg diarios), se observó que las tasas de incidencia del aumento de la creatinina sérica, hipopotasemia e hipomagnesemia fueron considerablemente mayores en los grupos tratados con las dosis altas. En particular, se debe ser precavido en los casos que requieran tratamiento prolongado. Los electrolitos séricos, en particular el potasio y el magnesio, como también las funciones renal, hepática y hematopoyética, deberán evaluarse regularmente mediante pruebas de laboratorio por lo menos una vez a la semana. Esto es particularmente importante en los pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos de manera concomitante [véase Interacciones medicamentosas]. La función renal debe ser vigilada estrechamente en estos pacientes. Debido al riesgo de hipopotasemia, es posible que se requiera un suplemento adecuado de potasio durante el ciclo de administración de AMBISOME^®. Si se produjera una disminución clínicamente significativa de la función renal o un empeoramiento de los otros parámetros, debería considerarse la posibilidad de reducir la dosis o de interrumpir el tratamiento temporal o definitivamente. Toxicidad pulmonar: Se ha informado toxicidad pulmonar aguda en pacientes tratados con anfotericina B (en forma de complejo de desoxicolato sódico) durante o poco después de recibir transfusiones de leucocitos. Se recomienda dejar transcurrir la mayor cantidad de tiempo posible entre una perfusión y otra, y vigilar la función pulmonar. Pacientes diabéticos: AMBISOME^® contiene aproximadamente 900 mg de sacarosa por vial. Esto debería tenerse en cuenta cuando se tratan pacientes diabéticos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: No hay estudios en relación a los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias. Algunas de las reacciones adversas de AMBISOME^® descritas a continuación pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar maquinarias.

Interacciones.

No se han realizado estudios específicos de interacciones medicamentosas con AMBISOME^®. Sin embargo, se sabe que los siguientes productos medicinales interactúan con la anfotericina B y podrían hacerlo con AMBISOME^®: Agentes antineoplásicos: El uso concurrente de agentes antineoplásicos puede potenciar el riesgo de toxicidad renal, broncoespasmo e hipotensión. La administración concomitante de antineoplásicos debe realizarse con precaución. Corticoides, corticotropina (ACTH) y diuréticos: El uso concurrente de corticoides, ACTH y diuréticos (de asa y tiazidas) puede potenciar la hipopotasemia. Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia inducida por AMBISOME^® puede potenciar la toxicidad de los digitálicos. Antifúngicos: No hay evidencia de que el uso de flucitosina con AMBISOME^® resulte beneficioso. Si bien se ha informado una sinergia entre la anfotericina y la flucitosina, su uso simultáneo puede aumentar la toxicidad de la flucitosina, al aumentar posiblemente su captación celular y/o deteriorar su excreción renal. Transfusiones de leucocitos: Se ha informado toxicidad pulmonar aguda en pacientes tratados con anfotericina B (en forma de complejo de desoxicolato sódico) durante o poco después de recibir transfusiones leucocitarias. Se recomienda dejar transcurrir la mayor cantidad de tiempo posible entre una perfusión y otra, y vigilar la función pulmonar. Medicaciones nefrotóxicas: La administración concomitante de AMBISOME^® con otros fármacos nefrotóxicos (por ejemplo, ciclosporina, aminoglucósidos, polimixinas, tacrolimus y pentamidina) puede aumentar el potencial de toxicidad renal inducida por medicamentos en algunos pacientes. Sin embargo, en los pacientes que recibieron ciclosporina y/o aminoglucósidos de manera concomitante, AMBISOME^® se asoció a una nefrotoxicidad significativamente menor en comparación con la anfotericina B. Se recomienda un control regular de la función renal en los pacientes que reciban AMBISOME^® con algún medicamento nefrotóxico. Miorrelajantes: La hipopotasemia inducida por AMBISOME^® puede aumentar el efecto curariforme de los miorrelajantes (por ejemplo, tubocurarina). Toxicología preclínica: En los estudios de toxicidad subcrónica realizados en perros (1 mes), conejos (1 mes) y ratas (3 meses) con dosis iguales o, en algunas especies, menores que las dosis clínicas terapéuticas de 1 a 3 mg/kg/día, los órganos afectados por la toxicidad de L-AmB fueron el hígado y los riñones. También se observó trombocitopenia. Todos ellos son dianas conocidas para la toxicidad de la anfotericina B. L-AmB no fue mutagénico en bacterias ni en mamíferos. No se han realizado estudios de carcinogenia con L-AmB. No se observaron efectos adversos sobre la función reproductora masculina o femenina en ratas. Uso en poblaciones específicas: Fertilidad: Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva [Véase Toxicología preclínica]. Embarazo: No se ha establecido la seguridad de AMBISOME^® en mujeres embarazadas. Las infecciones fúngicas sistémicas han sido tratadas con éxito en mujeres embarazadas con anfotericina B convencional sin efectos evidentes sobre el feto, pero el número de casos notificados es insuficiente para establecer cualquier conclusión sobre la seguridad de AMBISOME^® en el embarazo. AMBISOME^® solo deberá utilizarse durante el embarazo si los posibles beneficios superan los riesgos potenciales para la madre y el feto. Lactancia: Se desconoce si AMBISOME^® se excreta en la leche materna humana. Para decidir si amamantar o no mientras se recibe AMBISOME^®, se deberá tener en cuenta el riesgo potencial para el niño, como también las ventajas de la lactancia materna para él y el beneficio del tratamiento con AMBISOME^® para la madre. Estudios clínicos: La eficacia de AMBISOME^® ha sido establecida en una serie de estudios clínicos, para el tratamiento de infecciones micóticas sistémicas, el tratamiento empírico de la fiebre de etiología desconocida en pacientes neutropénicos y el tratamiento de la leishmaniasis visceral. Entre ellos se incluyen estudios comparativos aleatorizados de AMBISOME^® frente a la anfotericina B convencional para el tratamiento de aspergilosis y candidiasis confirmadas, en los que ambos productos medicinales exhibieron una eficacia equivalente. Los resultados obtenidos en un ensayo clínico doble ciego aleatorizado, realizado en pacientes adultos y pediátricos con neutropenia febril afectados por una presunta infección fúngica, demostraron que la administración de 3 mg/kg/día de AMBISOME^® es tan eficaz como el uso de la anfotericina B convencional. La eficacia de AMBISOME^® en el tratamiento de la leishmaniasis visceral ha quedado claramente demostrada en una población numerosa de pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos. Infecciones fúngicas invasivas por hongos filamentosos (IFFI, por sus siglas en inglés), incluyendo Aspergillus spp.: La eficacia de AMBISOME^® como tratamiento de primera línea en adultos y niños ( > 30 días de edad) inmunocomprometidos, la mayoría de ellos neutropénicos, con IFFI comprobadas o probables, se ha demostrado en un estudio aleatorizado, prospectivo y multicéntrico (estudio AmBiLoad). Se monitoreó a los pacientes durante 12 semanas. Se comparó un régimen posológico habitual de 3 mg/kg/día (N=107) con un régimen posológico que comprendía una dosis de carga de 10 mg/kg/día (N=94) durante los primeros 14 días de tratamiento. Las tasas globales de respuesta favorable fueron del 50 % de los sujetos en el grupo que recibió el régimen posológico habitual y del 46 % de los sujetos en el grupo que recibió una dosis de carga en el conjunto de análisis por intención de tratar modificado. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La mediana de tiempo transcurrido hasta la remisión de la fiebre fue similar en ambos grupos (6 y 5 días, respectivamente). Doce semanas después de recibir la primera dosis de AMBISOME^®, la sobrevida fue del 72% en el grupo que recibió el régimen posológico habitual y del 59% en el que recibió la dosis de carga; esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Candidiasis invasiva: AMBISOME^® (3 mg/kg/día) exhibió la misma eficacia que MICAFUNGIN^® (micafungina) (100 mg/día [peso corporal > 40 kg] o 2 mg/kg/día [peso corporal ≤ 40 kg]) como tratamiento de primera línea para la candidemia y la candidiasis invasiva en un estudio de no inferioridad, aleatorizado, doble ciego y multinacional, realizado en adultos y niños. AMBISOME^® y MICAFUNGIN^® se administraron durante una mediana de 15 días. La tasa global de respuesta favorable fue del 89,5 % (170/190) en el grupo de AMBISOME^® y del 89,6 % (181/202) en el grupo de MICAFUNGIN^® (conjunto de análisis por protocolo). El subestudio pediátrico, en el que participaron 98 pacientes, 57 de ellos menores de 2 años de edad (incluyendo a 19 bebés prematuros), exhibió las siguientes tasas globales de respuesta favorable: 88,1 % (37/42) para AMBISOME^® y 85,4 % (35/41) para MICAFUNGIN^® (conjunto de análisis por protocolo). Mucormicosis invasiva (zigomicosis): No hay estudios clínicos aleatorizados a gran escala en mucormicosis. El grupo de trabajo de zigomicosis de la Confederación Europea de Micología Médica (ECMM) recogió prospectivamente casos de pacientes con zigomicosis, 130 pacientes recibieron anfotericina liposomal B (L-AmB) como tratamiento de primera línea, o bien sola (68) o en combinación. En pacientes que la recibieron como la única medicación antifúngica, la tasa de supervivencia fue de 68%. En los pacientes que se curaron, la duración mediana del tratamiento fue de 55 días (rango 14 a 169 días) y la dosis diaria mediana fue de 5 mg/kg (rango 3 a 10 mg/kg), (Skiada et al; Clin Microbiol Infect 2011;17 (12):1859-67). En un estudio piloto prospectivo de dosis alta (10 mg/kg/día) de anfotericina B liposomal para el tratamiento inicial de la mucormicosis, 29 pacientes que recibieron 10 mg/kg/día tuvieron una duración de tratamiento mediana de 13,5 días (rango 0-28 días). El punto de valoración primario era el éxito del tratamiento en la semana 4 o al final del tratamiento (si era anterior) y 12 (36%) de 33 pacientes evaluables respondieron, incluyendo 18% con respuesta completa; la tasa de respuesta aumentó a 45% en la semana 12. La tasa de supervivencia era de 62% en la semana 12 y 47% en la semana 24 (Lanternier et al; J Antimicrob Chemother 2015; 70(11):3116-23). Población pediátrica: El perfil farmacodinámico de AMBISOME^® en pacientes pediátricos es consistente con el descrito en pacientes adultos.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura inferior a 25°C. AMBISOME^®, reconstituido o diluido debe utilizarse inmediatamente. Los tiempos y las condiciones de conservación en uso, previos a la administración, son responsabilidad del usuario, y normalmente no deberían ser mayores que 24 horas a una temperatura de 2°C a 8°C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Sin embargo, se han demostrado los siguientes datos de estabilidad química y física: Viales de vidrio, hasta 24 horas a 25±2°C expuestos a luz ambiental. Viales de vidrio y jeringas de polipropileno, hasta 7 días a 2°C-8°C. No congelar. NO CONSERVAR viales parcialmente utilizados para uso en futuros pacientes. Período de validez tras la dilución con glucosa: Bolsas de perfusión de PVC o poliolefina: 25°C±2°C expuesto a luz ambiental o a 2°C-8°C. No congelar. Véase la siguiente tabla para las recomendaciones.

Sobredosificación.

No se ha definido la toxicidad de AMBISOME^® debida a sobredosis aguda. Si se produjera una sobredosis, se deberá cesar su administración inmediatamente. Controle cuidadosamente el estado clínico del paciente, incluyendo las funciones renal y hepática, los electrolitos séricos y el estado hematológico. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal parecen afectar la eliminación de AMBISOME^®. Poblaciones especiales (incluyendo la población pediátrica): No se encuentra disponible información adicional en poblaciones especiales. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777 Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

AMBISOME^® se presenta en envases conteniendo: 1 frasco ampolla con liofilizado y un filtro de 5 micras.

Revisión.

05/2018. AR-PY-NOV17-UK-MAR17. G00226200-00.