CLOPIXOL^®

LUNDBECK

Antipsicótico. Derivado de tioxanteno.

Venta Bajo Receta Archivada.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Zuclopentixol Diclorhidrato 11,82 mg (equivalente a 10 mg de Zuclopentixol), Excipientes: Almidón de Papa, Lactosa Monohidrato, Celulosa Microcristalina, Copovidona, Glicerol al 85%, Talco, Aceite de Ricino Hidrogenado, Estearato de Magnesio; Recubrimiento: Hidroxipropil Metilcelulosa, Polietilenglicol 6000, Dióxido de Titanio, Colorante Rojo CI 77491.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Zuclopentixol es un neuroléptico del grupo de los tioxantenos. El efecto antipsicótico de los neurolépticos está asociado a su acción de bloqueo del receptor de dopamina, pero posiblemente también contribuye el bloqueo del receptor de 5-HT (5-hidroxitriptamina). In vitro, zuclopentixol tiene alta afinidad por los receptores dopamínicos D₁ y D₂, por los a₁-adrenoceptores y los receptores 5-HT₂, pero carece de afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos. Tiene débil afinidad por el receptor histamínico (H₁) y carece de actividad bloqueadora del a₂-adrenoceptor. In vivo, la afinidad por los sitios de unión a D₂ predomina sobre la afinidad por los receptores D₁. Zuclopentixol ha demostrado ser un potente neuroléptico en todos los estudios de comportamiento de actividad neuroléptica (bloqueo del receptor dopamínico). En los modelos de ensayo in vivo hay correlación entre la afinidad por los sitios de unión dopamínicos D₂ y las dosis orales diarias promedio del antipsicótico. Como la mayoría de los otros neurolépticos, zuclopentixol aumenta el nivel de prolactina en suero. Eficacia clínica: En el uso clínico, zuclopentixol está destinado al tratamiento de psicosis agudas y crónicas y al manejo de pacientes mentalmente disminuidos con comportamientos hiperactivos y disruptivos. Además de producir una significativa reducción o la completa eliminación de los síntomas nucleares de la esquizofrenia, como alucinaciones, delirios y alteraciones del pensamiento, zuclopentixol también tiene un marcado efecto sobre síntomas acompañantes, como hostilidad, suspicacia, agitación y agresividad. Zuclopentixol induce una sedación transitoria dependiente de la dosis. No obstante, esta sedación inicial usualmente resulta ventajosa en la fase aguda de la enfermedad. La tolerancia al efecto sedante inespecífico se desarrolla rápidamente. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: Con la administración oral, los niveles máximos en suero se alcanzan en aproximadamente 4 horas. Zuclopentixol se puede tomar independientemente de las comidas. La biodisponibilidad oral es de alrededor del 44 %. Distribución: El volumen de distribución aparente (V_d)b es de aproximadamente 20 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 98-99 %. Biotransformación: El metabolismo de zuclopentixol se produce por tres vías principales: sulfoxidación, N-dealquilación de la cadena lateral y conjugación con ácido glucurónico. Los metabolitos carecen de actividad psicofarmacológica. En el cerebro y otros tejidos, zuclopentixol predomina sobre sus metabolitos. Eliminación: La semivida de eliminación (T_½ b) es de aproximadamente 20 horas y la depuración sistémica promedio (Cl_s) es de aproximadamente 0,86 l/min. Zuclopentixol se excreta principalmente por material fecal, pero en cierto grado (aproximadamente 10 %) por la orina. Sólo alrededor del 0,1 % de la dosis se excreta sin modificar por orina, lo que significa que la carga renal de la droga es insignificante. En madres que amamantan, zuclopentixol se excreta en pequeñas cantidades por la leche. En estado estacionario, la relación promedio predosis de conc. en la leche/conc. en suero de las mujeres tratadas por vía oral o con el decanoato fue de aproximadamente 0,29. Linealidad: La cinética es lineal. Los niveles de estado estacionario en plasma se alcanzan en aproximadamente 3-5 días. El nivel mínimo promedio en estado estacionario correspondiente a 20 mg de zuclopentixol oral una vez diaria fue de aproximadamente 25 nmol/l. Pacientes ancianos: Los parámetros farmacocinéticos son esencialmente independientes de la edad de los pacientes. Función renal reducida: Sobre la base de las características de eliminación indicadas es razonable suponer que la función renal reducida probablemente no tenga mucha influencia sobre los niveles séricos de la droga madre. Función hepática reducida: No se dispone de datos. Polimorfismo: Una investigación in vivo demostró que parte de las vías metabólicas están sujetas a polimorfismo genético oxidativo esparteína/debrisoquina (CYP2D6). Relación farmacocinética / farmacodinámica: Se sugiere una concentración sérica mínima (es decir, la concentración medida inmediatamente antes de administrar una dosis) de 2,8-12 ng/ml (7-30 nmol/l) como guía para el tratamiento de mantenimiento de pacientes esquizofrénicos con enfermedad de grado leve-moderado. Datos De Seguridad Preclínica: Toxicidad aguda: Zuclopentixol tiene baja toxicidad aguda. Toxicidad crónica: En estudios de toxicidad crónica no hubo hallazgos relevantes para el uso terapéutico de zuclopentixol. Toxicidad reproductiva: Sobre la base de los datos de los estudios de toxicidad reproductiva, no hay motivo de preocupación especial por el uso de zuclopentixol en mujeres en edad fértil. No obstante, en un estudio peri/postnatal en ratas, dosis de 5 y 15 mg/kg/día resultaron en un incremento de fetos nacidos muertos, supervivencia reducida de las crías y retardo del desarrollo de las crías. No es clara la significación clínica de estos hallazgos, siendo posible que el efecto sobre las crías fuera debido al descuido de las madres que fueron expuestas a dosis de zuclopentixol que produjeron toxicidad materna. Mutagénesis y carcinogénesis: Zuclopentixol no tiene potencial mutagénico ni carcinogénico. En un estudio de oncogénesis en ratas, la dosis de 30 mg/kg/día durante dos años (dosis máxima) resultó en ligeros aumentos no estadísticos de la incidencia de adenocarcinomas mamarios, adenomas de islotes pancreáticos, carcinomas en hembras y carcinomas parafoliculares de tiroides. El ligero aumento de la incidencia de estos tumores es un hallazgo frecuente con antagonistas D₂, que aumentan la secreción de prolactina cuando se los administra a ratas. Las diferencias fisiológicas entre ratas y humanos con respecto a la prolactina hacen incierta la significación clínica de estos hallazgos, aunque se acepta que no son predictores de riesgo oncogénico en pacientes.

Indicaciones.

Tratamiento de trastornos psicóticos, en particular esquizofrenia (DSM IV).

Dosificación.

Adultos: La dosis debe ajustarse individualmente de acuerdo con el estado del paciente. En general, inicialmente deben usarse dosis pequeñas, aumentándolas lo más rápidamente posible hasta alcanzar el nivel óptimo efectivo de acuerdo con la respuesta terapéutica. La dosis de mantenimiento se puede administrar habitualmente en una única toma al acostarse. La dosis usual para el comienzo del tratamiento es 20 mg - 30 mg/día, la cual puede aumentarse hasta un máximo de 150 mg /día administrado en varias dosis. La dosis usual de mantenimiento en esquizofrenias crónicas es 20 mg - 50 mg /día. Poblaciones especiales: Pacientes ancianos: En pacientes de edad avanzada, la dosis inicial puede ser de 2 mg a 6 mg / día y en caso de ser necesario se puede aumentar a 10 mg - 20 mg /día. Niños: Por falta de experiencia clínica, CLOPIXOL no se recomienda para uso pediátrico. Función renal reducida: Clopixol se puede administrar en las dosis usuales a pacientes con función renal reducida. La dosificación debe ser reducida a la mitad de la dosis usual en pacientes con insuficiencia renal. Función hepática reducida: Dosificar con precaución y, de ser posible, se aconseja determinar los niveles en suero. Los pacientes con función hepática comprometida deberían recibir una dosis en el extremo inferior del rango de dosificación. Forma de administración: Los comprimidos se tragan con agua.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (ver Composición). Colapso circulatorio, nivel deprimido de conciencia por cualquier causa (p. ej., intoxicación con alcohol, barbitúricos u opiáceos), coma.

Reacciones adversas.

La mayoría de los efectos adversos son dependientes de la dosis. La frecuencia y severidad son más pronunciadas en la primera etapa del tratamiento y declinan posteriormente durante la continuación del tratamiento. Pueden aparecer reacciones extrapiramidales, especialmente en la primera etapa del tratamiento. En la mayoría de los casos, estos efectos secundarios se pueden controlar satisfactoriamente reduciendo la dosis y/o usando drogas antiparkinsonianas. No se recomienda el uso profiláctico de rutina de antiparkinsonianos. Las drogas antiparkinsonianas no atenúan la disquinesia tardía y pueden agravarla. Se recomienda reducir la dosis o, de ser posible, la discontinuación de la terapia con zuclopentixol. En la acatisia persistente, puede ser de utilidad una benzodiacepina o el propranolol. Las frecuencias están tomadas de la literatura y de reportes espontáneos. Las frecuencias se clasifican en: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a < 1/10), infrecuente (≥1/1000 a < 1/100), rara (≥1/10000 a < 1/1000), muy rara ( < 1/10000), o desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Como con otras drogas pertenecientes a la clase terapéutica de los antipsicóticos, con zuclopentixol se han comunicado casos aislados de prolongación del QT, arritmias ventriculares - fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, Torsade de Pointes y muerte súbita inexplicada (ver Advertencias). Se han reportado con algunos antipsicóticos casos de tromboembolismo, incluyendo casos de embolismo pulmonar y casos de trombosis venosa profunda, de frecuencia desconocida. La discontinuación abrupta de zuclopentixol puede acompañarse de síntomas de abstinencia. Los más comunes son náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, rinorrea, sudoración, mialgias, parestesias, insomnio, inquietud, ansiedad y agitación. Los pacientes también pueden experimentar vértigo, sensaciones alternadas de calor y frío y temblor. También podría ocurrir recurrencia de los síntomas y se han reportado desórdenes del movimiento involuntarios (tales como acatisia, distonía y disquinesia). Los síntomas generalmente comienzan de 1 a 4 días después de la interrupción y ceden en 7 a 14 días. Se recomienda discontinuar el tratamiento gradualmente. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su comercialización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a "ANMAT responde" 0800-333-1234.

Advertencias.

La posibilidad de desarrollo del síndrome neuroléptico maligno (hipertermia, rigidez muscular, fluctuación del nivel de conciencia, inestabilidad del sistema nervioso autónomo) existe con cualquier neuroléptico. El riesgo es posiblemente mayor con los agentes más potentes. Los pacientes con síndrome cerebral orgánico preexistente, retardo mental y abuso de opiáceos y alcohol predominan entre los casos fatales. Tratamiento: Discontinuación del neuroléptico. Tratamiento sintomático y medidas generales de apoyo. Dantrolene y bromocriptina pueden ser de utilidad. Los síntomas pueden persistir durante más de una semana después de discontinuar los neurolépticos orales y durante un período un poco más prolongado con las formas depot de los fármacos. Al igual que otros neurolépticos, zuclopentixol debe usarse con precaución en pacientes con síndrome cerebral orgánico, convulsiones y enfermedad hepática avanzada. Como está descripto con otros antipsicóticos, zuclopentixol puede modificar las respuestas a la insulina y la glucosa, requiriendo el ajuste de la terapia antidiabética en pacientes diabéticos. Al igual que otras drogas de la clase terapéutica de los antipsicóticos, zuclopentixol puede causar prolongación del intervalo QT. La prolongación persistente de los intervalos QT puede aumentar el riesgo de arritmias malignas. Por lo tanto, zuclopentixol debe usarse con precaución en individuos susceptibles (con hipopotasemia, hipomagnesemia o predisposición genética) y en pacientes con historia de trastornos cardiovasculares, p. ej., prolongación del QT, bradicardia significativa ( < 50 latidos por minuto), infarto agudo de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca descompensada o arritmias cardíacas. Debe evitarse el tratamiento concomitante con otros antipsicóticos (ver Interacciones). Se han reportado casos de tromboembolismo venoso (VTE) con drogas antipsicóticas. Como los pacientes tratados con antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de VTE, antes y durante el tratamiento con zuclopentixol hay que identificar todos los posibles factores de riesgo de VTE y adoptar las medidas preventivas correspondientes. Se debe evitar la co-administración con otros antipsicóticos (ver Interacciones). Al igual que otros fármacos antipsicóticos, se recomienda administrar con precaución en pacientes con trastornos hepáticos, enfermedad cardíaca o arritmias; enfermedad respiratoria grave; insuficiencia renal, epilepsia (y condiciones que predispongan a una epilepsia como por ejemplo: abstinencia de alcohol o daño cerebral); enfermedad de Parkinson; glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática, hipotiroidismo, hipertiroidismo, miastenia gravis, feocromocitoma y pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los tioxantenos u otros antipsicóticos. Los pacientes ancianos requieren de una supervisión cercana ya que están especialmente propensos a experimentar estas reacciones adversas tal como sedación, hipotensión, confusión y cambios de temperatura. Se han notificado discrasias sanguíneas con poca frecuencia. En pacientes con sintomatología de infección persistente debe vigilarse el hemograma. Los pacientes en tratamiento crónico, particularmente con dosis altas, deben ser monitoreados estrechamente y evaluar periódicamente la posibilidad de reducir la dosificación de mantenimiento. Ancianos: Accidente Cerebrovascular: Con algunos antipsicóticos atípicos se ha observado en estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo un aumento de aproximadamente tres veces del riesgo de eventos adversos cerebro-vasculares en la población con demencia. Se desconoce el mecanismo de este riesgo aumentado. No es posible excluir un riesgo aumentado con otros antipsicóticos o en otras poblaciones de pacientes. Zuclopentixol debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular. Mortalidad aumentada en ancianos con demencia: Datos de dos grandes estudios observacionales mostraron que la población de pacientes de edad avanzada con demencia tratados con antipsicóticos tienen un pequeño aumento del riesgo de muerte en comparación con aquellos que no son tratados. Los datos son insuficientes como para ofrecer un cálculo exacto de la magnitud del riesgo, y se desconoce la causa del riesgo aumentado. Zuclopentixol no tiene la indicación para el tratamiento de los trastornos de la conducta asociados a la demencia. Excipientes: Los comprimidos contienen lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Los comprimidos contienen aceite de ricino hidrogenado, que puede causar malestar gástrico y diarrea.

Interacciones.

Combinaciones que requieren precauciones de uso: Al igual que otras drogas antipsióticas, el Zuclopentixol puede aumentar el efecto sedante del alcohol y los efectos de los barbitúricos y otros depresores del sistema nervioso central. Zuclopentixol puede potenciar los efectos de los anestésicos y anticoagulantes generales y prolongar la acción de los agentes bloqueantes neuromusculares. Los efectos anticolinérgicos de la atropina u otros fármacos con propiedades colinérgicas podrían verse aumentados. El uso concomitante de antipsicóticos como metoclopramida, piperazina o drogas antiparkinsonianas podrían aumentar el riesgo de efectos extrapiramidales tal como la disquinesia tardía. Los neurolépticos pueden incrementar o disminuir el efecto de fármacos antihipertensivos (tal como hidralazina y otros alfa bloqueantes). Los antipsicóticos pueden antagonizar los efectos de la adrenalina y otros agentes simpaticomiméticos y revertir los efectos antihipertensivos de la guanetidina y otros agentes bloqueantes adrenérgicos similares. El uso concomitante de neurolépticos y litio o sibutramina ha sido asociado con el aumento en el riesgo de neurotoxicidad. Los antipsicóticos pueden aumentar los efectos depresores cardíacos de la quinidina; la absorción de corticoesteroides y digoxina. Los antidepresivos tricíclicos y los neurolépticos inhiben mutuamente sus respectivos metabolismos. Los antipsicóticos pueden reducir el efecto de la levodopa, de los agentes adrenérgicos y anticonvulsivantes. Como zuclopentixol es metabolizado en parte por CYP2D6, el uso concomitante de drogas que inhiben esta enzima puede reducir la depuración (clearance) del zuclopentixol incrementándose el riesgo de efectos adversos y cardiotoxicidad. Los aumentos del intervalo QT asociados al tratamiento antipsicótico pueden verse exacerbados por la coadministración de otras drogas que aumentan significativamente el intervalo QT. Debe evitarse la coadministración de este tipo de drogas. Las clases más importantes incluyen: antiarrítmicos clase Ia y III (p. ej., quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida); algunos antipsicóticos (p. ej., tioridazina); algunos macrólidos (p. ej., eritromicina); algunos antihistamínicos (p. ej., terfenadina, astemizol); algunos antibióticos quinolónicos (p. ej., gatifloxacina, moxifloxacina). La lista anterior no es exhaustiva y deben evitarse otras drogas individuales con acción conocida de aumento significativo del intervalo QT (p. ej., cisaprida, litio). Las drogas que causan alteraciones electrolíticas, como los diuréticos tiazídicos (hipopotasemia) y las drogas que aumentan la concentración plasmática de zuclopentixol también deben usarse con precaución, ya que pueden aumentar el riesgo de prolongación del QT y de arritmias malignas (ver Advertencias). Embarazo, Lactancia y Fertilidad: Embarazo: Zuclopentixol no debe administrarse durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la paciente supere el riesgo teórico para el feto. Los neonatos de madres tratadas con neurolépticos al final del embarazo o durante el parto pueden mostrar signos de intoxicación, como letargo, temblor e hiperexcitabilidad y tener un bajo puntaje de Apgar. Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (incluyendo zuclopentixol) durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de reacciones adversas extrapiramidales y / o síntomas de abstinencia que puede variar en severidad y duración después del parto. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o en la alimentación. En consecuencia, los recién nacidos deben ser monitorizados cuidadosamente. Los estudios de reproducción en animales no mostraron evidencia de aumento de la incidencia de daño fetal ni otros efectos perjudiciales sobre el proceso reproductivo. Lactancia: Como el zuclopentixol se encuentra en bajas concentraciones en la leche materna, no es probable que afecte al lactante cuando se lo usa en dosis terapéuticas. La dosis ingerida por el lactante es menos del 1% de la dosis materna por peso (en mg/kg). La lactancia materna puede continuarse con la terapia de zuclopentixol si se considera de importancia clínica, pero se recomienda la observación del bebé, particularmente en las primeras 4 semanas después del nacimiento. El médico evaluará la relación riesgo-beneficio. Fertilidad: En seres humanos se han notificado efectos adversos tales como hiperprolactinemia, galactorrea, amenorrea, disfunción eréctil y trastornos en la eyaculación (ver Reacciones adversas). Estos efectos pueden tener un impacto negativo sobre la función sexual femenina y / o masculina y la fertilidad. Si la hiperprolactinemia, galactorrea, amenorrea o disfunción sexual es clínicamente significativa, se debe considerar una reducción de la dosis (si es posible) o la suspensión del tratamiento. Los efectos son reversibles con la suspensión. La administración de zuclopentixol a ratas macho y hembra se asoció con un ligero retraso en el apareamiento. En un experimento en el cual zuclopentixol se administró a través de la dieta se observó una alteración del apareamiento y una reducción de la tasa de concepción. Efectos Sobre La Capacidad De Conducir Y Usar Maquinarias: Zuclopentixol es una droga sedante. Los pacientes que reciben una medicación psicotrópica pueden tener cierta disminución de la atención general y la concentración y deben ser advertidos sobre su capacidad para conducir o usar maquinarias. Los pacientes no deberían manejar si padecen de visión borrosa.

Conservación.

CLOPIXOL^® Comprimidos Recubiertos debe conservarse en su envase original a temperatura ambiente inferior a 25°C.

Sobredosificación.

Síntomas: Somnolencia, coma, síntomas extrapiramidales, hipotensión, trastornos del movimiento, convulsiones, shock, hipertermia/hipotermia. Se han reportado cambios en el ECG, prolongación del QT, Torsade de Pointes, paro cardíaco y arritmias ventriculares con sobredosis de zuclopentixol junto con drogas con efectos cardíacos conocidos. La dosis oral máxima administrada de zuclopentixol en estudios clínicos fue de 450 mg diarios. Tratamiento: El tratamiento es sintomático y de apoyo. Deben instituirse medidas de apoyo ventilatorio y cardiovascular. Las siguientes medidas específicas podrían ser tenidas en consideración: Fármacos anticolinérgicos antiparkinsonianos si ocurren síntomas extrapiramidales. Sedación (con benzodiazepinas) en el improbable caso que ocurran eventos de agitación, excitación o convulsiones. Los síntomas de trastornos del movimiento con biperideno. Noradrenalina en perfusión intravenosa salina si el paciente ingresa en shock. No debe usarse epinefrina (adrenalina) por la posibilidad de acentuar la hipotensión arterial. Considerar el lavado gástrico. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (01) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (01) 4654-6648 / 4658-7777. Hospital Fernández: (01) 4801-7767. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

CLOPIXOL^® 10 mg Comprimidos Recubiertos se presenta en envases conteniendo 50 comprimidos recubiertos.

Revisión.

Este prospecto ha sido aprobado el 8 de Mayo de 2015.