ZOCOR

ORGANON ARG

ZOCOR (simvastatina, MSD) es un agente reductor del colesterol, derivado sintéticamente de la fermentación de un producto de Aspergillus terreus.

Composición.

Comprimidos 10 mg: cada comprimido contiene: Simvastatina 10 mg. Comprimidos 20 mg: cada comprimido contiene: Simvastatina 20 mg. Comprimidos 40 mg: cada comprimido contiene: Simvastatina 40 mg. Comprimidos 80 mg: cada comprimido contiene: Simvastatina 80 mg.

Indicaciones.

Pacientes con cardiopatía coronaria en curso o alto riesgo de la misma: En pacientes con alto riesgo de cardiopatía coronaria (con o sin hiperlipidemia), por ejemplo, pacientes diabéticos, con antecedentes de accidente u otro trastorno cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, o cardiopatía coronaria en curso, ZOCOR está indicado para: Reducir el riesgo de mortalidad total al reducir las muertes por cardiopatía coronaria; Reducir el riesgo de eventos vasculares mayores (un compuesto de infarto de miocardio no fatal, muerte por cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular o procesos de revascularización); Reducir el riesgo de eventos coronarios mayores (un compuesto de infarto de miocardio no fatal o muerte por cardiopatía coronaria); Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular; Reducir la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo by-pass arterial coronario, injerto y angioplastía coronaria transluminal percutánea); Reducir la necesidad de procedimientos de revascularización periféricos u otros no coronarios; Reducir el riesgo de hospitalización por angina de pecho. En pacientes diabéticos, ZOCOR reduce el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares periféricas (un compuesto de procedimientos de revascularización periférica, amputaciones de miembros inferiores o úlceras de piernas). En pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria, ZOCOR enlentece la progresión de aterosclerosis coronaria, incluyendo la reducción del desarrollo de nuevas lesiones y nuevas oclusiones totales. Pacientes con hiperlipidemia: ZOCOR está indicado como adyuvante de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, TG y apolipoproteína B (apo B), y para aumentar los niveles de colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota (tipo IIa de Fredrickson), o hiperlipidemia combinada (mixta) (tipo IIb de Fredrickson), cuando la respuesta a la dieta u otras medidas no farmacológicas solas han sido inadecuadas. ZOCOR, por lo tanto, disminuye la proporción LDL/HDL y el colesterol total/HDL. ZOCOR está indicado para el tratamiento de pacientes con hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson). ZOCOR está indicado para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson). ZOCOR también está indicado como adyuvante de la dieta y de otras medidas para el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota al reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B. Pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigota: ZOCOR está indicado como adjuvante de la dieta para reducir los niveles de Colesterol total (total-C), LDL-C, triglicéridos (TG) y Apo B en adolescentes masculinos y adolescentes femeninos que hayan tenido su primer menstruación al menos un año antes, de 10 a 17 años de edad, con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota.

Dosificación.

El rango de dosis de ZOCOR es de 5 a 80 mg/día, administrado en dosis única por la noche. Los ajustes de dosificación, de requerirse, deben efectuarse a intervalos no menores de 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día administrado en dosis única por la noche. La dosis de ZOCOR 80 mg debe ser usada solamente en los pacientes que no alcancen los valores adecuados de LDL-C utilizando la dosis de 40 mg (ver Precauciones, Miopatía/ Rabdomiólisis). Pacientes con cardiopatía coronaria en curso o alto riesgo de la misma: La dosis habitual de inicio de ZOCOR es de 40 mg/día, administrados en dosis única por la noche en pacientes con alto riesgo de cardiopatía coronaria (con o sin hiperlipidemia), por ejemplo pacientes diabéticos, con antecedentes de accidente u otro trastorno cerebrovascular, enfermedad vascular periférica o cardiopatía coronaria en curso. El tratamiento medicamentoso puede iniciarse en forma simultánea a la dieta y el ejercicio. Pacientes con hiperlipidemia (no incluidos en las categorías de riesgos descriptas): El paciente debe colocarse en una dieta standard para la reducción del colesterol antes de recibir ZOCOR y debe continuar esta dieta durante el tratamiento con ZOCOR. La dosis habitual de inicio es de 20 mg/día administrados en dosis única por la noche. Pacientes que requieran una gran reducción en los niveles de C-LDL (más del 45%), pueden iniciar el tratamiento con 40 mg/día administrados en dosis única por la noche. Pacientes con hipercolesterolemia leve o moderada pueden tratarse con una dosis de inicio de 10 mg de ZOCOR. Los ajustes de dosificación, de ser requeridos, deben efectuarse según lo ya especificado. Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota: En base a los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 40 mg/día de ZOCOR administrados por la noche u 80 mg/día en 3 dosis divididas de 20 mg, 20 mg y una dosis nocturna de 40 mg. ZOCOR debe ser utilizado como un adyuvante de otros tratamientos hipolipemiantes (por ej. aféresis de LDL) en estos pacientes, o si dichos tratamientos no estuvieran disponibles. Tratamiento concomitante: ZOCOR es efectivo por si solo o en combinación con secuestrantes de los ácidos biliares. En pacientes que están tomando ciclosporina, danazol, gemfibrozil, u otros fibratos (excepto fenofibrato) en forma concomitante con ZOCOR, la dosis de ZOCOR no debería exceder los 10 mg/día. En pacientes que toman amiodarona o verapamilo, concomitantemente con ZOCOR, la dosis de ZOCOR no debe superar los 20 mg/día. En pacientes en tratamiento con diltiazem concomitante con ZOCOR, la dosis de ZOCOR no debe exceder los 40 mg/ día. (Ver Precauciones - Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas). Dosificación en insuficiencia renal: Debido a que ZOCOR no se excreta significativamente por vía renal, no es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min.), dosis mayores de 10 mg/día deben ser consideradas cuidadosamente y, si fuera necesario, implementadas con precaución (ver Farmacocinética). Dosificación en pacientes adolescentes (10-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota: La dosis inicial recomendada es 10 mg una vez al día en la noche. El rango de dosificación recomendado es de 10-40 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 40 mg/día. La dosificación debe ser individualizada de acuerdo con el objetivo recomendado de la terapia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia (ver Precauciones, Embarazo y madres en período de lactancia).

Reacciones adversas.

ZOCOR es generalmente bien tolerado; la mayor parte de las reacciones adversas han sido leves y transitorias. Menos de un 2% de los pacientes fueron discontinuados de los estudios clínicos controlados debido a reacciones adversas atribuibles a ZOCOR. En los estudios clínicos controlados previos a la comercialización, las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia de 1% o más y consideradas por el investigador como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados al medicamento fueron: dolor abdominal, constipación y flatulencia. Otras reacciones adversas que ocurrieron en 0,5-0,9% de los pacientes fueron astenia y cefalea. Se ha reportado raramente miopatía. En el Estudio HPS (Ver Características y acción farmacológica) que incluyó a 20.536 pacientes tratados con ZOCOR 40 mg/día (n=10.269) o placebo (n=10.267), el perfil de seguridad fue comparable entre los pacientes tratados con ZOCOR o con placebo durante los 5 años promedio del estudio. En este mega-estudio, solo se consignaron las reacciones adversas serias, o las interrupciones de tratamiento debidas a cualquier reacción adversa. Los rangos de interrupciones debido a reacciones adversas fueron comparables (4.8% en pacientes tratados con ZOCOR comparado con 5.1% en pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0.1% en pacientes tratados con ZOCOR. Elevaciones de las transaminasas ( > 3 veces el límite superior normal confirmado con examen repetido) ocurrieron en 0.21% (n=21) de los pacientes tratados con ZOCOR comparados con 0.09% (n=9) de los pacientes tratados con placebo. En el Estudio Escandinavo de Sobrevida con Simvastatina (4S) que incluyó a 4444 pacientes tratados con 20-40 mg/día de ZOCOR (n=2221) y placebo (n=2223), los perfiles de seguridad y tolerabilidad fueron comparables entre los grupos de tratamiento en los 5.4 años promedio del estudio. Las siguientes reacciones adversas adicionales fueron reportadas tanto en estudios clínicos no controlados como durante la comercialización: náusea, diarrea, rash, dispepsia, prurito, alopecia, mareos, calambres musculares, mialgias, pancreatitis, parestesias, neuropatía periférica, alteración en la memoria, insomnio, depresión, vómitos, anemia, disfunción eréctil y enfermedad pulmonar intersticial. Raramente rabdomiólisis y hepatitis/ictericia, y muy raramente ha ocurrido falla hepática. Un síndrome de hipersensibilidad aparente se ha reportado raramente, el cual ha incluido algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome tipo lupus, polimialgia reumática, dermatomiocitis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, eritrosedimentación aumentada, artritis, artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubor, disnea y malestar general. Pacientes pediátricos (10-17 años): En un estudio con pacientes pediátricos de 10-17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota (n=175), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con ZOCOR fue generalmente similar al grupo tratado con placebo. (Ver Precauciones, Uso Pediátrico).

Precauciones.

Miopatía/Rabdomiólisis: Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ocasionalmente causa miopatía, la cual es manifestada por dolor o debilidad muscular asociada con elevación importante de la creatinin quinasa (CK) ( > 10 veces el Límite Superior Normal - LSN). A veces la miopatía adopta forma de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria que en raros casos ha sido fatal. El riesgo de miopatía aumenta con el alto nivel de inhibición de la actividad de la HMG-CoA reductasa en plasma. Los factores que predisponen a la miopatía incluyen edad avanzada (≥ 65 años), sexo femenino, hipotiroidismo no controlado, e insuficiencia renal. El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de simvastatina con los siguientes: Inhibidores potentes del CYP3A4, ej, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de proteasa para HIV o nefazodona, particularmente con altas dosis de simvastatina (Ver Interacciones medicamentosas, Interacciones con CYP3A4 y Farmacocinética). Otras Drogas: Gemfibrozil u otros fibratos (excepto fenofibrato), particularmente con altas dosis de simvastatina (Ver Interacciones Medicamentosas con drogas hipolipemiantes que pueden causar miopatía cuando se administran solas). Cuando la simvastatina y el fenofibrato son administrados concomitantemente, no hay evidencias que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada agente. Ciclosporina o danazol particularmente con altas dosis de simvastatina (ver Interacciones medicamentosas, Otras interacciones medicamentosas, Farmacocinética). Amiodarona con altas dosis de simvastatina (ver Interacciones medicamentosas, Otras Interacciones Medicamentosas). En un estudio clínico, se reportó mioptía en el 6% de los pacientes que recibieron simvastatina 80 mg y amiodarona. Bloqueantes de los canales cálcicos. Verapamilo: con altas dosis de simvastatina (ver Interacciones medicamentosas, otras interacciones medicamentosas). Diltiazem: En un estudio clínico, los pacientes tratados con diltiazem y uso concomitante de Simvastatina 80 mg, tuvieron un incremento en el riesgo de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía en pacientes tratados con simvastatina 40 mg y diltiazem fue similar al de los pacientes con simvastatina 40 mg sin diltiazem (ver Interacciones medicamentosas, otras interacciones medicamentosas). Amlodipina: en un estudio clínico, los pacientes en tratamiento concomitante con amlodipina y simvastatina 80 mg tuvieron un ligero incremento en el riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía en pacientes que toman 40 mg no se vio incrementado con el uso concomitante de amlodipina (ver Interacciones medicamentosas, otras interacciones medicamentosas). Ácido Fusídico: En los pacientes en tratamiento concomitante con ácido fusídico y simvastatina el riesgo de miopatía puede tener un incremento (ver Interacciones medicamentosas, otras interacciones medicamentosas y Farmacocinética). Niacina (≥ 1 g/día): ver Interacciones medicamentosas, otras interacciones medicamentosas. Como con otros inhibidores HMG-CoA reductores, El riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En una base de datos de estudios clínicos en la que 41413 pacientes fueron tratados con ZOCOR, 24747 (aproximadamente el 60 %) de los que fueron enrolados en los estudios con un seguimiento mediano de por lo menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.03%, 0.08% y 0.61% con 20, 40 y 80 mg /día respectivamente. En estos estudios, los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y algunos medicamentos que interaccionan fueron excluidos. En un estudio clínico en el que pacientes con historial de infarto del miocardio fueron tratados con ZOCOR 80 mg/día (seguimiento medio 6.7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 1.0% comparada con 0.02% para pacientes con 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año subsecuente fue aproximadamente 0.1%. Por lo tanto: 1. Debe evitarse el uso de simvastatina concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 (Ej.: itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de proteasa para HIV o nefazodona). Si no se puede evitar el uso de itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina, entonces debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el curso del tratamiento. Debe evitarse el uso concomitante con drogas que posean potentes efectos inhibidores del CYP3A4 a dosis terapéuticas a no ser que los beneficios del tratamiento combinado compensen el incremento del riesgo. 2. La dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg diarios en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina, danazol, gemfibrozil, otros fibratos (excepto fenofibrato). El uso combinado de simvastatina con gemfibrozil debe evitarse a menos que los beneficios compensen el incremento del riesgo de esta combinación medicamentosa. Los beneficios del uso de simvastatina en pacientes recibiendo otros fibratos (excepto fenofibrato), ciclosporina o danazol, debería ser cuidadosamente sopesados frente a los riesgos de estas combinaciones medicamentosas. Se debe tener precaución al prescribir fenofibrato con simvastatina, ya que cada agente puede causar miopatía cuando es administrado solo. El agregado de fibratos a la simvastatina, provee típicamente una reducción adicional pequeña en C-LDL, pero reducciones mayores de TG e incrementos mayores en C-HDL podrían ser obtenidas. Las combinaciones de fibratos con simvastatina han sido utilizadas sin presencia de miopatía en estudios clínicos pequeños a corto plazo con un monitoreo cuidadoso. 3. La dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg diarios en pacientes que reciben concomitantemente amiodarona o verapamilo. El uso combinado de simvastatina en dosis mayores que 20 mg/día con amiodarona o verapamilo debe evitarse a menos que el beneficio compense el aumento del riesgo de miopatía. 4. La dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg diarios en pacientes que reciben concomitantemente medicación con diltiazem, al menos que el beneficio clínico sea mayor al aumento del riesgo de miopatía. 5. Se debe tener cuidado cuando se prescribe amlodipina con simvastatina 80 mg debido a que hay un ligero incremento en el riesgo de miopatía con el uso concomitante. 6. Casos de miopatía/rabdomiólisis han sido observados con simvastatina coadministrada con dosis reductoras de níveles de lípidos ( > 1 g/día) de niacina. En un ensayo cardiovascular en curso, doble ciego, aleatorizado, llevado a cabo en China, el Reino Unido y Escandinavia, un análisis intermedio realizado por el Comité Independiente de Monitoreo de Seguridad reveló que la incidencia de miopatía entre aproximadamente 4700 pacientes ingleses/escandinavos tratados ya sea con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg coadministrado con niacina de liberación prolongada/laropiprant 2g/40mg es similar a la incidencia general reportada en la base de datos del ensayo clínico para simvastatina 40 mg (0.08%). Sin embargo, en aproximadamente 3900 pacientes chinos en el mismo brazo de tratamiento, la incidencia es mayor que la esperada (aproximadamente 0.9%). El riesgo de miopatía no se elevó entre 8600 pacientes chinos, ingleses o escandinavos en el brazo control (placebo más simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg). Dado que la incidencia de miopatía es mayor en pacientes chinos que en pacientes no chinos, se debe tener precaución cuando se trata a pacientes chinos con simvastatina (particularmente dosis de 40 mg o mayores) coadministrado con dosis reductoras de niveles de lípidos ( > 1 g/día) de niacina o productos que contienen niacina. Dado que el riesgo de miopatía es dependiente de la dosis, el uso de simvastatina 80 mg con dosis reductoras de niveles de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina o de productos que contienen niacina no es recomendado en pacientes chinos. No es conocido si hay un riesgo aumentado de miopatía en coadministración en otros pacientes asiáticos. 7. Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y simvastatina deben ser monitoreados cuidadosamente. Debe ser considerada la suspensión temporaria del tratamiento con simvastatina. 8. Todos los pacientes que comenzaron el tratamiento con simvastatina, o cuyas dosis de simvastatina han sido aumentadas, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y se les debe decir que reporten inmediatamente cualquier tipo inexplicable de dolor, hiperestesia o debilidad muscular. El tratamiento con simvastatina debe discontinuarse inmediatamente si se sospecha o diagnostica miopatía. La presencia de estos síntomas y niveles de CK > 10 veces el límite superior normal, indica miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se discontinuó inmediatamente el tratamiento, los síntomas musculares y los incrementos de CK se resolvieron. Se deben considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que inician tratamiento con simvastatina o cuyas dosis se incrementaron. Determinaciones periódicas de CK son recomendadas para pacientes en titulación a la dosis de 80 mg. No hay seguridad de que este monitoreo prevenga la miopatía. 9. Mucho de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis en el tratamiento con simvastatina han tenido historias médicas complicadas, incluyendo insuficiencia renal usualmente como consecuencia de diabetes mellitus de larga data. De los pacientes en tratamiento con simvastatina que desarrollaron rabdomiólisis, muchos tenían historias clínicas complicadas, algunos padecían insuficiencia renal pre-existente, habitualmente como consecuencia de diabetes mellitus de larga data. Dichos pacientes, deben ser cuidadosamente monitoreados. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse unos pocos días antes de una cirugía mayor programada y cuando sobrevenga cualquier condición mayor médica o quirúrgica aguda. Efectos hepáticos: En estudios clínicos, aumentos persistentes (a más de 3 veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas han ocurrido en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando el tratamiento fue interrumpido o discontinuado en estos pacientes, los niveles de las transaminasas usualmente cayeron lentamente a los niveles pre-tratamiento. Los aumentos no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. Algunos de estos pacientes tuvieron exámenes de la función hepática anormales previos al tratamiento con Simvastatina y/o consumían cantidades sustanciales de alcohol. En el estudio 4S, el número de pacientes con más de una elevación de las transaminasas a más de 3 veces sobre el LSN durante el transcurso del estudio, no fue significativamente diferente entre los grupos con simvastatina y placebo (14 [0.7%] vs. 12 [0.6%]). La frecuencia de las elevaciones únicas de SGPT (ALT) a más de 3 veces el LSN fue significativamente superior en el grupo con simvastatina en el primer año del estudio (20 vs. 8, p=0.023), aunque no posteriormente. Las transaminasas elevadas provocaron la discontinuación del tratamiento en 8 pacientes del grupo simvastatina (n=2221) y en 5 del grupo placebo (n=2223). De los 1986 pacientes tratados con simvastatina en el 4S con pruebas basales de función hepática normales al inicio, solamente 8 (0.4%) desarrollaron elevaciones consecutivas de las pruebas de función hepática a más de 3 veces sobre el LSN y/o fueron discontinuados debido a elevaciones de las transaminasas durante los 5.4 años (seguimiento promedio) del estudio. Todos los pacientes en el estudio recibieron una dosis inicial de 20 mg de simvastatina; 37% fueron ajustados a 40 mg. En dos estudios clínicos controlados en 1.105 pacientes, la incidencia a los 6 meses de elevaciones persistentes de las transaminasas hepáticas consideradas como relacionadas al medicamento fue de 0.7% y de 1.8% con las dosis de 40 y 80 mg respectivamente. En el Estudio HPS (ver CARACTERÍSTICAS Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA), en el cual 20.536 pacientes fueron randomizados para recibir ZOCOR 40 mg/día o placebo, la incidencia de elevación de las transaminasas ( > 3 veces del límite superior normal en examen repetido) fueron de 0.21% (n=21) para pacientes tratados con ZOCOR y 0.09% (n=9) para pacientes tratados con placebo. Se recomienda que se realicen pruebas de la función hepática antes de que se inicie el tratamiento y posteriormente cuando sea clínicamente indicado. Pacientes llevados a dosis de 80 mg deberán examinarse adicionalmente antes de elevar la dosis, 3 meses después de llevar la dosis a 80 mg, y luego periódicamente (dos veces por año) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar atención especial a los pacientes que desarrollan elevaciones en los niveles de las transaminasas séricas, y en estos pacientes los niveles de las transaminasas deben medirse puntualmente y más frecuentemente. Si los niveles de las transaminasas muestran evidencia de progresión, particularmente si aumentan hasta 3 veces sobre el LSN y son persistentes, debe discontinuarse el medicamento. El medicamento debe usarse cuidadosamente en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas agudas o elevaciones inexplicadas de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de simvastatina. Como con otros agentes hipolipemiantes, elevaciones moderadas (menos de 3 veces el LSN) de las transaminasas séricas se han reportado después del tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron tempranamente después del inicio del tratamiento y fueron frecuentemente transitorios, no fueron acompañados por ningún síntoma y no fue necesario interrumpir la medicación. Evaluaciones oftálmicas: En ausencia de cualquier tratamiento con medicamentos, un aumento en la prevalencia de opacidades del cristalino con el tiempo, es esperado como resultado de la edad. Los datos a largo plazo actuales de los estudios clínicos no indican que simvastatina tenga algún efecto sobre el cristalino humano. Embarazo: ZOCOR está contraindicado durante el embarazo. No se ha establecido la seguridad en la mujer embarazada. Ningún estudio clínico con simvastatina ha sido conducido en mujeres embarazadas. Rara vez se han recibido reportes de anormalidades congénitas luego de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo en un análisis prospectivo de aproximadamente 200 mujeres embarazadas y expuestas durante el primer trimestre a ZOCOR u otro inhibidor de la HMG CoA reductasa estructuralmente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a aquella observada en la población general. Este número de embarazadas fue estadísticamente suficiente como para excluir el 2,5 veces o más de incremento de las anomalías congénitas sobre la incidencia que se conoce como antecedente en la población general. A pesar de no haber evidencia de la incidencia de anomalías congénitas en madres que fueron tratadas durante el embarazo con ZOCOR u otros inhibidores de la HMG CoA reductasa estructuralmente relacionados que difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con ZOCOR puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y la discontinuación de las drogas hipolipemiantes durante el embarazo debería tener un pequeño impacto en el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, ZOCOR no debe ser usado en mujeres embarazadas, que tratan de quedar embarazadas o que sospechan estarlo. Si la paciente queda embarazada mientras está tomando este medicamento, ZOCOR debe discontinuarse inmediatamente durante el tiempo que dure el embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (ver Contraindicaciones). Madres en período de lactancia: No se sabe si simvastatina o sus metabolitos son excretados en la leche materna. Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche materna y debido al potencial riesgo de reacciones adversas serias, las mujeres que estén tomando ZOCOR no deben amamantar a sus niños (ver Contraindicaciones). Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de la simvastatina en pacientes de 10-17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota han sido evaluadas en estudios clínicos controlados en adolescentes masculinos y adolescentes femeninos que han tenido su primera menstruación al menos un año antes. Los pacientes tratados con simvastatina tuvieron un perfil de experiencias adversas generalmente similar al de los pacientes tratados con placebo. Dosis mayores a 40 mg no han sido estudiadas en esta población. En este limitado estudio controlado, no se detectaron efectos sobre el crecimiento o la maduración sexual en adolescentes masculinos y femeninos, o algún efecto sobre la duración del ciclo menstrual en las adolescentes. (Ver Posolofía y Forma de administración, Efectos Adversos). Las adolescentes femeninas deben ser aconsejadas sobre un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con simvastatina (ver Contraindicaciones, Precauciones, Embarazo). La simvastatina no ha sido estudiada en pacientes menores de 10 años de edad, ni en adolescentes femeninas que no han tenido su primera menstruación. Uso en personas de edad avanzada: Para pacientes mayores de 65 años que recibieron simvastatina en estudios clínicos controlados, la eficacia, evaluada como una reducción en los niveles del C-total y C-LDL, fue similar a la observada en la población general, y no hubo aumento aparente en la frecuencia total de las reacciones adversas clínicas o de laboratorio. Sin embargo, en un estudio clínico de pacientes tratados con simvastatina 80 mg/día, los pacientes ≥ 65 años de edad tuvieron un incremento del riesgo de miopatía comparado con los pacientes de < 65 años de edad.

Interacciones.

Interacciones con el CYP3A4: Simvastatina es metabolizado por el CYP3A4 pero no tiene un efecto inhibitorio sobre el CYP3A4; por eso no se anticipa que afecte los niveles plasmáticos de otros medicamentos metabolizados por el CYP3A4. Inhibidores potentes del CYP3A4 (ver debajo), aumentan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de simvastatina. (Ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis, Farmacocinética). Itraconazol. Ketoconazol. Eritromicina. Claritromina. Telitromicina. Inhibidores de proteasa. Nefazodona. Interacciones con drogas hipolipemiantes que pueden causar miopatía cuando se administran solas: El riesgo de miopatía es también aumentado por las siguientes drogas hipolipemiantes que no son potentes inhibidores del CYP3A4 pero que pueden causar miopatía cuando se los administra solas. Ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis. Gemfibrozil. Otros fibratos (excepto fenofibrato). Cuando la simvastatina y el fenofibrato son administrados concomitantemente, no hay evidencias que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada agente. Otras interacciones medicamentosas: Ciclosporina o Danazol: el riesgo de miopatía/ Rabdomiólisis está incrementado por la administración concomitante de ciclosporina o danazol particularmente con altas dosis de simvastatina (ver Precauciones, Miopatía/ Rabdomiólisis, Farmacocinética). Amiodarona: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de amiodarona y dosis más elevadas de simvastatina. (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Bloqueantes de los canales cálcicos: Verapamilo: el riesgo de miopatía/Rabdomiólisis es incrementado por la administración concomitante de verapamilo con altas dosis de simvastatina (ver Precauciones, Miopatía/ Rabdomiólisis). Diltiazem: el riesgo de miopatía/rabdomiólisis es incrementado con la administración concomitante de diltiazem con simvastatina 80 mg (ver Precauciones, Miopatía/ Rabdomiólisis). Amlodipina: los pacientes en tratamiento con amlodipina tratados concomitantemente con simvastatina 80 mg tiene un ligero incremento del riesgo de miopatía (ver Precauciones, Miopatía/ Rabdomiólisis). Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g/día): Casos de miopatía/rabdomiólisis han sido observados con simvastatina coadministrada con dosis reductoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ver Precauciones, Miopatía/ Rabdomiólisis). Ácido Fusídico: Pacientes tomando ácido fusídico tratados concomitantemente con simvastatina podrían tener un riesgo aumentado de miopatía (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis; Farmacocinética). Otras interacciones: El jugo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben CYP3A4 y que pueden aumentar los niveles plasmáticos de los medicamentos metabolizados por CYP3A4. El efecto del consumo típico (un vaso de 250 ml por día) es mínimo (aumento del 13% en el nivel en el plasma de la actividad inhibitoria de la reductasa HMG-CoA, medido por el área bajo la curva de concentración-tiempo) y no tiene relevancia clínica. Sin embargo, cantidades muy altas (más de 1 litro diario) pueden aumentar significativamente el nivel plasmático de la actividad inhibitoria de la reductasa HMG-CoA durante el tratamiento con simvastatina y deben ser evitadas (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Derivados cumarínicos: En dos estudios clínicos, uno con voluntarios normales y el otro con pacientes hipercolesterolémicos, simvastatina 20-40 mg/día potenció modestamente el efecto de los antiacoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, reportado con el Rango Normatizado Internacional (INR), aumentó desde una línea basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios en los voluntarios y pacientes del estudio, respectivamente. En pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar simvastatina y con suficiente frecuencia durante los primeros tiempos del tratamiento para asegurar que no haya alteraciones significativas en el tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina pueden ser monitoreados a los intervalos recomendados usualmente para los pacientes con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia o se discontinúa la dosis de simvastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con hemorragia o con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes. Hallazgos de pruebas de laboratorio: Aumentos marcados y persistentes en las transaminasas séricas se han reportado infrecuentemente. Se han reportado elevaciones en la fosfatasa alcalina y la c-glutamil transpeptidasa. Las anormalidades en las pruebas de función hepática generalmente han sido leves y transitorias. Se han reportado aumentos en los niveles de creatin quinasa sérica (CK) derivada del músculo esquelético (ver Precauciones).

Presentación.

Comprimidos 5 mg: envase conteniendo 30 comprimidos. Comprimidos 10 mg: envase conteniendo 30 comprimidos. Comprimidos 20 mg: envase conteniendo 30 comprimidos. Comprimidos 40 mg: envase conteniendo 30 comprimidos. Comprimidos 80 mg: envase conteniendo 30 comprimidos.