NORANAT

SIEGFRIED

Antihipertensivo. Diurético de efecto tiazida-simil que inhibe el cotransporte Na-Cl.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Indapamida 2,5 mg. Excipientes: Estearato de magnesio micronizado, Lactosa monohidrato, Polivinilpirrolidona K30, Laurilsulfato de sodio, Almidón de maíz, Oprady 2 HP, Rojo punzó 4R, c.s.

Farmacología.

Indapamida es el primero de una nueva clase de antihipertensivos/diuréticos, las indolinas. La administración oral de 2,5 mg de Indapamida a pacientes masculinos produce concentraciones plasmáticas pico de aproximadamente 115 ng/ml dentro de las dos horas de la ingesta. La administración oral de 5 mg de Indapamida a sujetos sanos produce concentraciones plasmáticas pico de 260 ng/ml dentro de las dos horas de la ingesta. Como mínimo se elimina un 70% de una dosis oral única por vía renal y otro 23% por el tracto gastrointestinal, incluyendo probablemente la vía biliar. La vida media de la Indapamida en la sangre entera es de aproximadamente 14 horas. La Indapamida se une preferencial y reversiblemente a los eritrocitos en la sangre entera. La relación sangre entera/plasma es de aproximadamente 6:1 en el momento de la concentración pico y baja a 3,5:1 a las ocho horas. Entre el 71 y el 79% de una dosis de Indapamida se une a las proteínas plasmáticas. La Indapamida es una droga extensamente metabolizada, por lo cual solo un 7% de la dosis administrada es detectado en la orina como sustancia inmodificada durante las primeras 48 horas posteriores a la administración. La eliminación urinaria de la Indapamida marcada con C¹⁴ y de los metabolitos es bifásica, con una vida media terminal de excreción de 26 horas. En estudios clínicos realizados en pacientes hipertensos, dosis diarias entre 1,25 y 10 mg de Indapamida produjeron un efecto antihipertensivo relacionado con la dosis. Las dosis de 5 y 10 mg no se diferenciaron entre sí aunque cada una se diferenció del placebo y de la dosis de 1,25 mg de Indapamida. Con dosis diarias de 1,25 mg, 5 mg y 10 mg, la disminución media del potasio plasmático fue de 0,28, 0,61 y 0,76 mEq/l, respectivamente, en tanto el ácido úrico aumentó aproximadamente 0,69 mg/100 ml. En otros estudios clínicos en hipertensión y edema, dosis diarias de Indapamida entre 0,5 y 5 mg produjeron un efecto dependiente de la dosis. En general, las dosis de 2,5 y 5 mg no se diferenciaron entre sí aunque cada una se diferenció del placebo y de la dosis de 0,5 o 1 mg de Indapamida. Con dosis diarias de 2,5 y 5 mg de Indapamida, la disminución media del potasio sérico fué de 0,5 y 0,6 mEq/l, respectivamente, mientras que el ácido úrico aumentó aproximadamente 1 mg/100 ml. Con estas dosis, los efectos de la Indapamida sobre la presión arterial y el edema fueron aproximadamente iguales a los obtenidos con dosis convencionales de otros agentes antihipertensivos/diuréticos. En pacientes hipertensos, dosis diarias de 1,25, 2,5 y 5 mg de indapamida no presenta efectos cardíacos inotrópicos o cronotrópicos apreciables. La sustancia disminuye la resistencia periférica, con escaso o nulo efecto sobre el débito, la frecuencia o el ritmo cardíacos. La administración crónica de Indapamida en pacientes hipertensos tiene escaso o nulo efecto sore el índice de filtración glomerular o el flujo plasmático renal. La Indapamida evidencia efecto antihipertensivo en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal, aunque en general los efectos diuréticos declinan a medida que la función se deteriora. En un limitado número de estudios controlados, la Indapamida administrada conjuntamente con otras sustancias antihipertensivas (p.ej. hidralazina, propranolol, guanetidina y metildopa) pareció tener el efecto aditivo típico de los diuréticos de tipo tiazida.

Indicaciones.

NORANAT está indicado para el tratamiento de la hipertensión, solo o combinado con otros agentes antihipertensivos. Asimismo, NORANAT está indicado para el tratamiento de retención de líquido asociada a la insuficiencia cardíaca congestiva. Empleo en el embarazo: El uso rutinario de diuréticos en mujeres embarazadas en buen estado de salud es inapropiado, y expone a la madre y al feto a riesgos innecesarios (ver Precauciones). Los diuréticos no previenen el desarrollo de la toxemia del embarazo y no se dispone de evidencias satisfactorias que indiquen su utilidad en el tratamiento de una toxemia declarada. El edema durante el embarazo puede originarse por causas patológicas o por eventos fisiológicos o mecánicos del embarazo. NORANAT puede estar indicado en el embarazo cuando el edema se debe a causas patológicas, tal como sucede en ausencia de embarazo (no obstante, ver Precauciones).

Dosificación.

Debido a que se trata de un diurético que produce su efecto con bajas dosis, si se administra en dosis altas puede provocar una diuresis forzada con depleción de agua y electrólitos. En consecuencia, las dosis deben adecuarse a las necesidades del paciente, las que se establecerán luego de una cuidadosa evaluación y vigilancia. Posología habitual: 1 comprimido de NORANAT (2.5 mg de Indapamida) por día. Si la respuesta a 1 comprimido de NORANAT (2,5 mg de Indapamida) no es satisfactoria al cabo de 4 semanas de tratamiento, la dosis diaria puede ser incrementada a 2 comprimidos (5 mg) una vez por día, considerándose el agregado de otro agente antihipertensivo. Edema de la insuficiencia cardíaca congestiva: La dosis inicial en adultos de NORANAT para el edema de la insuficiencia cardíaca congestiva es de 1 comprimido (2,5 mg) como dosis diaria única administrada a la mañana. Si la respuesta a esta posología no es satisfactoria al cabo de una semana, la dosis diaria puede ser incrementada a 2 comprimidos (5 mg) administrados una vez al día. Si la respuesta antihipertensiva fuera insuficiente, NORANAT puede ser combinado con otros agentes antihipertensivos, controlando cuidadosamente la presión arterial. Se recomienda reducir en un 50% la dosis habitual de los otros antihipertensivos durante el período inicial del tratamiento combinado. A medida que se manifiesta la respuesta de la presión arterial, puede ser necesario un ajuste de la posología. En general, las dosis de 5 mg o más no parecen ofrecer efectos adicionales sobre la presión arterial o la insuficiencia cardíaca, pero se las asocia a un grado mayor de hipopotasemia. Son mínimas las experiencias clínicas en pacientes tratados con dosis superiores a 5 mg una vez por día.

Contraindicaciones.

Embarazo. Lactancia. Niños. Insuficiencia hepática severa. Accidente cerebrovascular reciente. Anuria. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la fórmula.

Reacciones adversas.

En la mayor parte de los casos, los efectos indeseables biológicos o clínicos son dependientes de la dosis y pueden reducirse al adoptar una dosis eficaz mínima. Las reacciones adversas indicadas más abajo han sido informadas en estudios realizados con dosis de 2,5 y 5 mg de Indapamida. Incidencia > 5%: Generales: cefalea, infeción, dolor, dolor de espalda. Sistema nervioso central/Neuromuscular: cefalea, mareos, fatiga, debilidad, pérdida de energía, letargo, cansancio, malestar, espasmos o calambres musculares, entumecimiento de las extremidades, nerviosismo, tensión, ansiedad, irritabilidad, agitación. Sistema respiratorio: rinitis. Incidencia < 5%: Generales: astenia, síndrome gripal, dolor abdominal, dolor torácico. Sistema nervioso central/Neuromuscular: sensación de cabeza vacía, somnolencia, vértigo, insomnio, depresión, visión borrosa. Cardiovasculares: hipotensión ortostática, contracciones ventriculares prematuras, frecuencia cardíaca irregular, palpitaciones. Genitourinarias: aumento en la frecuencia miccional, nocturia, poliuria. Dermatológicas: erupción, prurito, vasculitis, urticaria. Metabólicas: edema periférico. Sistema respiratorio: tos, faringitis, sinusitis. Gastrointestinales: dispepsia, constipación, náuseas, vómitos, diarrea, irritación gástrica, dolor o calambres abdominales, anorexia. Otras: impotencia o disminución de la líbido; rinorrea; enrojecimiento; hiperuricemia. hiperglucemia; hiponatremia; hipocloremia; aumento del nitrógeno ureico en sangre; aumento de la creatinina plasmática; glucosuria; pérdida de peso; sequedad de la boca; hormigueo en las extremidades; conjuntivitis. Otras reacciones adversas informadas con agentes antihipertensivos/diuréticos son: ictericia (colestática intrahepática), sialoadenitis, xantopsia, fotosensibilidad, púrpura, erupciones bullosas, síndrome de Stevens-Johnson, angeítis necrotizante, fiebre, malestar respiratorio (incluyendo neumonitis) y reacciones anafilácticas; asimismo se comunicaron agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y anemia aplásica. Debe considerarse la posible aparición de estas reacciones con el empleo clínico de Indapamida. Dado que la mayor parte de estos datos provienen de estudios a largo plazo (hasta 40 semanas de tratamiento), es probable que muchas de las reacciones adversas comunicadas se deban a otras causas. Aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con Indapamida interrumpió el tratamiento en los ensayos a largo plazo a causa de reacciones tanto relacionadas como no relacionadas al principio activo. Se comprobó hipopotasemia con signos y síntomas clínicos concomitantes en el 3% de los pacientes tratados con 2,5 mg diarios de Indapamida y en el 7% de los tratados con 5 mg diarios de Indapamida. Sin embargo, en estudios clínicos a largo plazo donde se compararon los efectos de la Indapamida y la hidroclorotiazida sobre los niveles de potasio, el 47% de los pacientes tratados con 2,5 mg de Indapamida, el 72% de los tratados con 5 mg de Indapamida y el 44% de los tratados con 50 mg de hidroclorotiazida registraron al menos un valor de potasio por debajo de 3,5 mEq/l. En el grupo de 2,5 mg de Indapamida, más del 50% de esos pacientes retornó a un valor normal de potasio plasmático sin intervención alguna. En los estudios clínicos no se registraron efectos de la Indapamida sobre los lípidos.

Precauciones.

Balance electrolítico Deben efectuarse controles de los electrólitos plasmáticos a intervalos regulares. Además, se debe observar a los pacientes por signos clínicos de disbalance electrolítico tales como hiponatremia, alcalosis hipoclorémica o hipopotasemia. Los signos de alerta incluyen sequedad de la boca, sed, debilidad, fatiga, letargo, somnolencia, inquietud, dolores o calambres musculares, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales. Las determinaciones electrolíticas son particularmente importantes en pacientes que vomitan excesivamente o que reciben líquido por vía parenteral, en pacientes que padecen disbalance electrolítico (incluidos aquellos con insuficiencia cardíaca, enfermedades renales y cirrosis), y en pacientes con dieta restringida en sal. El riesgo de hipopotasemia secundaria a la diuresis y natriuresis aumenta cuando se utilizan dosis más altas, cuando se produce una diuresis brusca, cuando está presente una cirrosis severa y durante el empleo concomitante de corticoesteroides o ACTH. La ingesta oral inadecuada de electrólitos también contribuye a la hipopotasemia. La hipopotasemia puede sensibilizar o exagerar la respuesta cardíaca a los efectos tóxicos de los digitálicos, como p.ej. una mayor irritabilidad ventricular. En pacientes edematizados puede producirse hiponatremia por dilución. El tratamiento apropiado es la restricción de agua más que la administración de sal, excepto en raras instancias cuando la hiponatremia amenaza la vida. No obstante, en la verdadera depleción de sal el tratamiento de elección es el reemplazo apropiado de la misma. Todo déficit de cloruro que pueda ocurrir durante el tratamiento generalmente es leve y no requiere un tratamiento especíifico salvo en circunstancias extraordinarias, como en enfermedades hepáticas o renales. Los diuréticos de tipo tiazídicos incrementan la excreción urinaria de magnesio, lo cual puede ocasionar hipomagnesemia. Hiperuricemia y gota: Se ha observado que las concentraciones plasmáticas de ácido úrico aumentan un promedio de 0,69 mg/100 ml en pacientes tratados con 1,25 mg de Indapamida, y un promedio de 1 mg/100 ml en los tratados con 2,5 y 5 mg de Indapamida; en algunos pacientes puede precipitarse gota directamente. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de ácido úrico deben ser controladas periódicamente durante el tratamiento con NORANAT. Insuficiencia renal: La Indapamida, al igual que las tiazidas, debe ser usada con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa, ya que el volumen plasmático reducido puede exacerbar o precipitar una azoemia. Si se observa insuficiencia renal progresiva en un paciente tratado con Indapamida, debe considerarse la interrupción del tratamiento diurético. Deben efectuarse periódicamente pruebas de la función renal durante el tratamiento con NORANAT. Insuficiencia hepática: La Indapamida, al igual que las tiazidas, debe ser usada con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que alteraciones menores en el balance electrolítico pueden precipitar un coma hepático. Tolerancia a la glucosa: Puede manifestarse una diabetes latente y pueden modificarse los requerimientos de insulina en los pacientes diabéticos durante la administración de tiazidas. Se ha observado un incremento medio de 6,47 g/dl en pacientes tratados con 1,25 mg de Indapamida, el que no fue considerado clínicamente significativo en los estudios clínicos. Las concentraciones plasmáticas de glucosa deben ser determinadas periódicamente durante el tratamiento con NORANAT. Excreción de calcio: La excreción de calcio se reduce en presencia de diuréticos farmacológicamente emparentados con la Indapamida. Sin embargo, en estudios de 6 a 8 semanas de tratamiento con 1,25 mg de Indapamida y en estudios a largo plazo de pacientes hipertensos tratados con dosis más altas de Indapamida, las concentraciones plasmáticas de calcio habían aumentado solo ligeramente. El tratamiento prolongado con sustancias emparentadas con la Indapamida puede, en raras ocasiones, estar asociado con hipercalcemia e hipofosfatemia secundarias a cambios fisiológicos en la glándula paratiroides. No obstante, no se han observado las complicaciones comunes del hiperparatiroidismo, como p.ej. litiasis renal, reabsorción ósea y úlcera péptica. El tratamiento con Indapamida debe ser suspendido antes de realizar los análisis de la función paratiroidea. Al igual que las tiazidas, la Indapamida puede reducir los niveles plasmáticos de PBI sin signos de alteraciones tiroideas. Interacción con el lupus eritematoso sistémico: Se ha observado que las tiazidas exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico, razón por la cual debe considerarse esta posibilidad también con la Indapamida.

Advertencias.

Se han comunicado casos infrecuentes de hiponatremia severa, acompañada de hipopotasemia, en mujeres ancianas tratadas con 2,5 y 5 mg de Indapamida. Los síntomas se resolvieron con la administración de electrólitos. No se ha observado hiponatremia clínicamente significativa ( < 125 mEq/l) en los estudios clínicos con la dosis de 1,25 mg. La hipopotasemia es común con la administración de diuréticos y el control de electrólitos es esencial, particularmente en pacientes que pueden estar en mayor riesgo por la hipopotasemia, como los pacientes con arritmias cardíacas o quienes reciben simultáneamente glucósidos cardíacos. En general, los diuréticos no deben ser administrados concomitantemente con litio, ya que reducen la eliminación renal de éste y potencian su toxicidad.

Interacciones.

Los pacientes sensibles a otros medicamentos de tipo sulfonamida también pueden ser sensibles a la Indapamida. Litio: aumento del nivel plasmático de litio con signos de sobredosificación, así como en un régimen hiposódico (disminución de la excreción urinaria de litio). Medicamentos no antiarrítmicos que provocan "torsades de pointes" (astemizol, bepridil, eritromicina e.v., halofantrina, pentamidina, sultoprida, terfenadina, vincamina): la hipopotasemia es un factor favorecedor, al igual que una bradicardia y un segmento QT prolongado pre-existentes. Utilizar sustancias que no presentan el inconveniente de provocar "torsades de pointes" en caso de hipopotasemia. AINE, salicilatos en dosis altas: Insuficiencia renal aguda en el paciente deshidratado (disminución de la filtración glomerular). Metformina: Acidosis láctica por la metformina desencadenada por una eventual insuficiencia renal funcional ligada a los diuréticos, en particular los diuréticos que actuan a nivel del asa. Productos iodados de contraste: En caso de deshidratación provocada por los diuréticos, mayor riesgo de insuficiencia renal aguda. Medicamentos antiarrítmicos que provocan "torsades de pointes" (quinidina, hidroquinidina, disopiramida (clase Ia), bretilium, sotalol y amiodarona): La hipopotasemia es un factor favorecedor, al igual que una bradicardia y un segmento QT prolongado pre-existentes. Otros hipopotasemiantes (amfotericina B [vía e.v.]; gluco- y mineralo-corticoides [vía general]; tetracosactide; laxantes drásticos): Mayor riesgo de hipopotasemia (efecto aditivo). Diuréticos hiperpotasemiantes (amilorida, espironalactona, triamtireno): La asociación racional, útil para ciertos pacientes, no excluye la posibilidad de una hipopotasemia o, particularmente en el diabético o insuficiente renal, de una hiperpotasemia. Digitálicos: La hipopotasemia favorece los efectos tóxicos de los digitálicos. Inhibidores de la enzinia de conversión: Riesgo de hipotensión arterial severa y/o insuficiencia renal aguda al instaurar el tratamiento con un inhibidor de la enzima de conversión en caso de depleción de sodio pre-existente. En la hipertension arterial: Cuando un tratamiento diurético previo pudo haber causado depleción de sodio, las pautas a seguir son: a) suspender el diurético tres días antes de comenzar el tratamiento con el inhibidor de la enzima de conversión y reintroducir un diurético hipopotasemiante de ser necesario, y b) administrar una dosis inicial reducida del inhibidor de la enzima de conversión y aumentarla gradualmente. En la insuficiencia cardíaca congestiva: Comenzar con una dosis muy baja del inhibidor de la enzima de conversión, eventualmente después de reducir la dosis del diurético hipopotasemiante asociado. En todos los casos: Vigilar la función renal mediante dosaje de la creatininemia durante las primeras semanas de tratamiento con el inhibidor de la enzima de conversión. Baclofeno: Potenciación del efecto antihipertensivo. Hidratar al paciente y vigilar la función renal al comienzo del tratamiento. Antidepresivos imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos: Efecto antihipertensivo y riesgo de mayor hipotensión ortostática (efecto aditivo). Calcio (sales): Riesgo de hipercalcemia por disminución de la eliminación urinaria de calcio. Ciclosporina: Riesgo de aumento de la creatininemia sin modificación del nivel circulante de ciclosporina, aún en ausencia de depleción de sodio. Corticoides (vía general): Disminución del efecto antihipertensivo (retención sódica de los corticoides). Carcinogénesis - Mutagénesis - Trastornos de la fertilidad: Estudios realizados en ratas y ratones no revelaron efectos carcinogénicos o tumorogénicos. Asimismo, los estudios en animales no han demostrado que Indapamida provoque efectos adversos en el feto en dosis de hasta 6250 veces la dosis terapéutica en humanos. Embarazo - Teratogénesis: No se han efectuado en humanos estudios específicos bien controlados. Sin embargo, la mujer embarazada debe consultar al médico antes de tomar el producto, dado que el uso rutinario de diuréticos durante el embarazo es inapropiado y expone a la madre y el feto a riesgos innecesarios. Estudios en animales no han demostrado que Indapamida provoque efectos adversos en el feto en dosis de hasta 6250 veces la dosis terapéutica en humanos. Lactancia: No se ha establecido si la Indapamida se excreta en la leche materna. De todos modos, no se han documentado problemas en humanos. Empleo en pediatría: No se han efectuado en niños estudios específicos de la relación entre la edad y los efectos de la Indapamida. La seguridad y eficacia de este producto no han sido establecidas. Empleo en geriatría: A pesar que no se han realizado estudios específicos de la relación entre la edad y los efectos de la Indapamida en gerontes, los ancianos pueden ser más sensibles a los efectos hipotensivos y electrolíticos de la sustancia. Además, los ancianos son más propensos a padecer disfunción renal, lo que obliga a actuar con precaución en aquellos tratados con NORANAT. Empleo en insuficiencia hepática: Ver Advertencias y Precauciones. Empleo en insuficiencia renal: Interrumpir el tratamiento en caso de oliguria o aumento de la azoemia.

Conservación.

Conservar en lugar seco a temperatura inferior a 30°C. Proteger de la humedad.

Sobredosificación.

La Indapamida no ha demostrado toxicidad hasta una dosis de 40 mg, equivalente a 16 veces la dosis terapéutica. Los signos de intoxicación aguda se manifiestan sobre todo por trastornos electrolíticos (hiponatremia, hipopotasemia), y clínicamente por náuseas, vómito, hipotensión arterial, calambres, vértigo, somnolencia, estado de confusión, poliuria u oliguria que puede llegar a la anuria (por hipovolemia). Las primeras medidas consisten en eliminar rápidamente el o los productos ingeridos mediante lavado gástrico y/o administración de carbón activado, y luego restablecer el balance electrolítico en un centro especializado. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los siguientes Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

NORANAT: Envases conteniendo 30 y 60 comprimidos recubiertos.