BRIVAL

ROEMMERS

Antiepiléptico.

Composición.

Brival 25 Comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene Brivaracetam 25,00 mg. Excipientes. Brival 50 Comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene Brivaracetam 50,00 mg. Brival 100 Comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene Brivaracetam 100,00 mg.

Farmacología.

Brivaracetam, tiene una elevada y selectiva afinidad por la proteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A), la cual es una glicoproteína ubicada a nivel presináptico de neuronas y células endócrinas. Aunque no se conoce con exactitud la función de esta proteína 2A, se observó que modula la liberación de neurotransmisores. Se cree que la unión a SV2A es el mecanismo principal de la actividad anticonvulsivante de Brivaracetam. Farmacocinética: Absorción: Tras la administración oral, Brivaracetam se absorbe en forma rápida y completamente, y la biodisponibilidad absoluta es del 100%. El Tmáx medio para los comprimidos ingeridos sin alimentos, es de 1 hora (0,25 a 3 horas). La administración con alimentos ricos en grasa, retarda la velocidad de absorción (Tmáx medio de 3 horas), y disminuye la concentración plasmática máxima de Brivaracetam (37% inferior), mientras que no se ve modificado el grado de absorción. Distribución: La unión de Brivaracetam a las proteínas plasmáticas es menor al 20%, y el volumen de distribución es de 0,5 l / kg. Debido a su lipofilidad, el Brivaracetam tiene una elevada permeabilidad a nivel de la membrana celular. Biotransformación: La vía principal de metabolización de Brivaracetam es por hidrólisis del grupo amida, para formar ácido carboxílico (aproximadamente el 60% de la eliminación), y la otra vía secundaria, es por hidroxilación en la cadena lateral de propilo (aproximadamente el 30% de la eliminación). La hidrólisis del grupo amida, que conduce a un metabolito ácido carboxílico (34% de la dosis en orina), está mediada por la amidasa hepática y extra-hepática. La hidroxilación de Brivaracetam, in vitro, está mediada principalmente por el CYP2C19. Ambos metabolitos, son posteriormente metabolizados para formar un ácido hidroxilado común. In vivo, en humanos que poseen mutaciones ineficaces del CYP2C19, la producción del metabolito hidroxilado está disminuida 10 veces, mientras que Brivaracetam en sí mismo, está aumentado un 22% o un 42% en individuos con uno o los dos alelos mutados. Un metabolito adicional (el ácido hidroxi), se crea principalmente por hidroxilación de la cadena lateral de propilo en el metabolito ácido carboxílico (principalmente por CYP2C9). Ninguno de estos tres metabolitos son farmacológicamente activos. Eliminación: La eliminación de Brivaracetam se realiza por metabolización y por excreción en orina. Más del 95% de la dosis, incluyendo los metabolitos, se elimina por la orina dentro de las 72 horas posteriores a la ingesta. Menos del 1% se elimina por las heces, y menos del 10% se excreta, en forma inalterada, por la orina. La vida media es de 9 horas aproximadamente. Linealidad: La cinética de Brivaracetam es proporcional a la dosis desde 10 mg a los 600 mg. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): Los datos demuestran que, pacientes mayores de 65 años que recibieron 400 mg / día de Brivaracetam, administrados en dos dosis, la vida media plasmática fue de entre 7,9 y 9,3 horas, por lo que resulta similar a los sujetos sanos. Insuficiencia renal: Un estudio en sujetos con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml / min) y que no requerían diálisis, demostró que, el ABC de Brivaracetam estuvo incrementado un 21% respecto del grupo control (voluntarios sanos), mientras que el ABC de los metabolitos ácido, hidroxi e hidroxiácido, estuvo aumentado un 3, 4 y 21 veces, respectivamente. El clearance renal de estos metabolitos inactivos estuvo disminuido 10 veces. No se estudió la cinética de Brivaracetam en pacientes sometidos a hemodiálisis. Insuficiencia hepática: Un estudio cinético en sujetos con cirrosis hepática de grados A, B y C (según Child-Pugh), mostró incrementos similares en la exposición a Brivaracetam en todos los grados de la enfermedad (50%, 57% y 59%, respectivamente), respecto del grupo control de voluntarios sanos. Población pediátrica (menores de 16 años): En un estudio de 99 sujetos de 1 mes a menores de 16 años de edad, quienes recibieron Brivaracetam en solución oral, las concentraciones plasmáticas fueron proporcionales a la dosis en todos los grupos de edad. Los modelos farmacocinéticos indicaron que la dosis de 2 mg / kg dos veces al día, proporciona la misma concentración plasmática media del estado estacionario, que en adultos que reciben 100 mg de Brivaracetam, dos veces al día. Peso corporal: Se estimó una disminución del 40% de la concentración plasmática en estado estacionario en el rango de peso de 46 a 115 kg. Esta disminución no se considera clínicamente significativa en la cinética de Brivaracetam. Sexo: No se describieron diferencias clínicamente significativas en la cinética de Brivaracetam, según el sexo. Raza: En un modelo de farmacocinética de Brivaracetam en pacientes epilépticos de raza caucásica y asiática, no se encontraron diferencias. El número de pacientes en otros orígenes étnicos, fue escaso. Relación farmacocinética/farmacodinamia: Se estimó que la CE50 (concentración plasmática de Brivaracetam correspondiente al 50% del efecto máximo), es de 0,57 mg / l. Esta concentración plasmática está levemente por encima de la exposición media obtenida tras dosis de Brivaracetam de 50 mg / día. Incrementando la dosis a 100 mg / día y alcanzando una meseta de 200 mg / día, se obtiene una mayor reducción en la frecuencia de las crisis.

Indicaciones.

Brival está indicado, como monoterapia o terapia coadyuvante, en el tratamiento de las crisis epilépticas de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos y adolescentes mayores de 16 años de edad.

Dosificación.

Adultos y adolescentes mayores de 16 años: La dosis inicial recomendada, como monoterapia o terapia coadyuvante, es de 50 mg dos veces por día (ó 100 mg / día), según criterio médico sobre la reducción de las crisis requerida frente a los posibles eventos adversos. La dosis se debe administrar dos veces por día (una por la mañana y la otra por la noche), en dos partes iguales. La dosis se podrá ajustar en función a la respuesta y tolerabilidad del paciente, en un rango de dosis de 25 mg dos veces por día (ó 50 mg / día) o hasta 100 mg dos veces por día (ó 200 mg / día). Los comprimidos de Brival deben ser administrados por vía oral con algo de líquido, enteros, y pueden tomarse con o sin las comidas. Olvido de dosis: Si el paciente olvida de tomar una o más dosis, se recomienda que tome una única dosis tan pronto lo recuerde, y que tome la siguiente dosis a la hora habitual normal, por la mañana o por la noche. De esta forma, se evitará que las concentraciones séricas de Brivaracetam disminuyan por debajo de los niveles de eficacia y que ocurran crisis repentinas. Suspensión del tratamiento: Si se debe suspender el tratamiento con Brivaracetam, se recomienda hacerlo en forma gradual, con reducciones de 50 mg / día semanalmente. Luego de una semana de tratamiento con 50 mg / día, se recomienda una semana con una dosis de 20 mg / día de Brivaracetam. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): No se requieren ajustes de dosis en esta población. Insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda el uso de Brivaracetam en pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, debido a la falta de datos en esta población. Insuficiencia hepática: La exposición de Brivaracetam se incrementa en pacientes con enfermedad hepática crónica. Se deberá considerar una dosis inicial de tratamiento de 50 mg / día. Para todos los grados de insuficiencia hepática, se recomienda una dosis máxima de 150 mg / día de Brivaracetam, dividida en dos tomas diarias. Población pediátrica (menores de 16 años): No se ha establecida la eficacia y seguridad en adolescentes menores de 16 años de edad.

Contraindicaciones.

Brival está contraindicado en casos de hipersensibilidad a Brivaracetam, a derivados de la pirrolidona, o a alguno de los excipientes.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas, se han clasificado en función de la frecuencia, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, < 1/100). Infecciones: Frecuente: Gripe. Trastornos de la sangre y sistema linfático: Poco frecuente: Neutropenia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: Disminución del apetito. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Depresión, ansiedad, insomnio, irritabilidad. Poco frecuentes: Ideas de suicidio, trastorno psicótico, agresividad, agitación. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Mareo, somnolencia. Frecuentes: Convulsión, vértigo. Trastornos respiratorios: Frecuentes: Infecciones del tracto respiratorio superior, tos. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómitos, estreñimiento. Trastornos generales: Frecuente: Fatiga. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuente: Hipersensibilidad inmediata de tipo 1.

Advertencias.

Pensamientos y comportamientos suicidas: Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos, incluido Brivaracetam. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos de pensamientos o comportamientos suicidas, y se debe considerar el tratamiento adecuado. Los pacientes y sus cuidadores, deberán ser advertidos de buscar ayuda médica, en caso que se presenten signos de pensamientos o comportamientos suicidas. Insuficiencia hepática: Se recomienda ajustar la dosis de Brivaracetam en pacientes con insuficiencia hepática (ver Posología y Modo de administración). Intolerancia a la lactosa: Los comprimidos recubiertos de Brival contienen lactosa. Pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Interacciones.

Interacciones farmacodinámicas: Levetiracetam: Estudios clínicos donde se administró levetiracetam como medicamento antiepiléptico concomitante con Brivaracetam, no evidenciaron problemas adicionales de seguridad o tolerabilidad. Alcohol: En un estudio que evaluó la interacción farmacocinética y dinámica entre una dosis única de Brivaracetam de 200 mg y una perfusión continua de etanol 0,6 g / l en sujetos sanos, no hubo interacción farmacocinética, pero se observó que Brivaracetam dobló los efectos del alcohol sobre la función psicomotora, la atención y la memoria. No se recomienda la asociación de Brivaracetam con alcohol. Interacciones farmacocinéticas: Efectos de otros medicamentos sobre Brivaracetam: Inhibidores potentes del CYP2C19 (por ejemplo: Fluconazol, fluvoxamina): Las concentraciones de Brivaracetam pueden incrementarse cuando se administran concomitante con este tipo de drogas, pero esta interacción es de baja relevancia clínica. Rifampicina: La administración concomitante con rifampicina (600 mg / día durante 5 días) en sujetos sanos, disminuye el ABC de Brivaracetam en un 45%. Se deberá considerar un ajuste de la dosis de Brivaracetam en pacientes que estén comenzando o finalizando el tratamiento con rifampicina. Medicamentos antiepilépticos inductores enzimáticos potentes (por ejemplo: Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína): Las concentraciones séricas de Brivaracetam disminuyen cuando se coadministra con medicamentos antiepilépticos potentes, pero no se requieren ajustes de dosis. Otros inductores enzimáticos potentes (por ejemplo: Hierba de San Juan - Hypericum perforatum): Estos medicamentos también pueden disminuir la exposición sistémica de Brivaracetam, por lo que se debe iniciar o finalizar el tratamiento con la Hierba de San Juan con precaución. Efectos de Brivaracetam sobre otros medicamentos: Midazolam: Brivaracetam, a dosis de entre 50 y 100 mg / día, no afectó el ABC de midazolam. El riesgo de interacciones CYP3A4 (vía metabólica del midazolam), son consideradas de bajo riesgo clínico. Lansoprazol, omeprazol, diazepam (medicamentos metabolizados por CYP2C19): Brivaracetam puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son metabolizados por CYP2C19 (in vitro). Efavirenz (medicamento metabolizado por CYP2B6): La inducción del CYP2B6 no ha sido investigada in vivo y Brivaracetam puede reducir las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se metabolizan por CYP2B6. In vitro, estudios de interacción para determinar los posibles efectos inhibitorios sobre los trasportadores, concluyeron que no hubo efectos clínicamente relevantes, excepto por OAT3. In vitro, Brivaracetam, inhibe OAT3 con la mitad de la concentración máxima inhibitoria, 42 veces superior que la Cmáx a la dosis clínica más alta. Brivaracetam 200 mg / día, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos transportados por OAT3. Medicamentos antiepilépticos: Las posibles interacciones entre Brivaracetam, a dosis de entre 50 y 200 mg / día, con otros medicamentos antiepilépticos, fueron investigadas en varios estudios clínicos de fase 2-3. En la siguiente tabla se detallan las interacciones farmacocinéticas entre Brivaracetam y otros medicamentos antiepilépticos:

Anticonceptivos orales: 100 mg / día de Brivaracetam y anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol (0,03 mg) y levonorgestrel (0,15 mg), no alteró la farmacocinética de ninguna de las drogas, pero la administración de 400 mg / día, y anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol (0,03 mg) y levonorgestrel (0,15 mg), disminuyó el ABC de los estrógenos y progestina, del 27% y 23% respectivamente, sin impacto en los efectos de la supresión de la ovulación. No se observaron cambios en las curvas concentración/tiempo de las hormonas endógenas estradiol, progesterona, LH, FSH y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Mujeres en edad reproductiva: Las mujeres en edad reproductiva que se encuentran en tratamiento con Brivaracetam, deben discutir con el médico sobre la planificación familiar y uso de medidas anticonceptivas convenientes. Si una mujer decidiera quedar embarazada, el médico deberá reevaluar cuidadosamente la continuidad del tratamiento con Brivaracetam. Embarazo: Riesgo relacionado con la epilepsia y el uso de antiepilépticos en general: Todos los medicamentos antiepilépticos han mostrado una prevalencia de malformaciones en la descendencia, dos a tres veces mayor en mujeres tratadas con estos medicamentos, que en la población general, donde en esta población, la tasa de prevalencia es del 3%. También se debe considerar que, la suspensión del tratamiento antiepiléptico, puede provocar el agravamiento de la enfermedad, siendo perjudicial para la madre como para el feto. Riesgos relacionados con Brivaracetam: Los datos sobre el uso de Brivaracetam en el embarazo humano, son escasos. Datos en ratas demuestran que Brivaracetam atraviesa la membrana placentaria, pero no hay datos en humanos. Estudios en animales, no demostraron efectos teratogénicos. Un estudio clínico, donde se coadministraron Brivaracetam con carbamazepina, se observó un incremento relacionado con la dosis, en la concentración del metabolito activo carbamazepina-epóxido. No hay datos suficientes para evaluar la importancia clínica en el embarazo de este hallazgo. Como medida precautoria, Brivaracetam no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que el beneficio para la madre sobrepase, claramente, el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Estudios en ratas han demostrado el pasaje de Brivaracetam en la leche; se desconoce si existe este pasaje en humanos. El médico debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o el tratamiento con Brivaracetam, tras haber considerado el beneficio/riesgo para la madre y el lactante. En caso de la administración conjunta de Brivaracetam y carbamazepina, la cantidad de carbamazepina-epóxido excretada en la leche materna, puede aumentar. No hay datos suficientes para determinar la importancia clínica. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Brivaracetam sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas es baja o moderada. Al conducir o utilizar máquinas se debe tener en cuenta que ocasionalmente puede producirse somnolencia, mareos u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas potencialmente peligrosas, hasta tanto no se hayan familiarizado con los efectos de Brivaracetam sobre la capacidad para realizar estas tareas.

Sobredosificación.

Síntomas: La experiencia clínica con sobredosis de Brivaracetam en humanos es escasa. Se han notificado casos de somnolencia y mareos en sujetos sanos, que recibieron una dosis única de 1.400 mg de Brivaracetam. Manejo de la sobredosis: No se ha descripto hasta el momento un antídoto específico para tratar la sobredosis con Brivaracetam. Este manejo de la sobredosis, debe incluir medidas generales de soporte. No se espera que la hemodiálisis de Brivaracetam aumente el clearance del mismo (ya que menos del 10% de Brivaracetam se elimina por la orina). Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatria Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

Brival 25 Comprimidos recubiertos: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Comprimidos redondos, color amarillo claro, codificados Br en una cara y 25 en la otra. Brival 50 Comprimidos recubiertos: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Comprimidos redondos, color naranja, codificados Br en una cara y 50 en la otra. Brival 100 Comprimidos recubiertos: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Comprimidos redondos, color marrón claro, codificados Br en una cara y 100 en la otra.