PALIAX^® D

GADOR

Antihipertensivo. Combinación de un antagonista de la Angiotensina II (Valsartan) y un diurético (Hidroclorotiazida). Código ATC C09DA03.

Composición.

Cada comprimido recubierto de PALIAX^® D 80/12,5 contiene: Valsartan 80 mg, Hidroclorotiazida 12,5 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina (Avicel PH 102), Dióxido de silicio coloidal, Crospovidona, Estearato de magnesio, Opadry YS 1 7003 blanco1), Opaglos GS 2 07002), Óxido de hierro rojo (CI: 77491), Óxido de hierro amarillo (CI: 77492) c.s. 1) Compuesto por: Hidroxipropilmetilcelulosa 3cP, Hidroxipropilmetilcelulosa 6cP, Dióxido de titanio, Polietilenglicol 400, Polisorbato 80. 2) Compuesto por: Goma laca, Cera de abejas, Cera carnauba. Cada comprimido recubierto de PALIAX^® D 160/12,5 contiene: Valsartan 160 mg, Hidroclorotiazida 12,5 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina (Avicel PH 102), Dióxido de silicio coloidal, Crospovidona, Estearato de magnesio, Opadry YS 1 7003 blanco1), Opaglos GS 2 07002), Óxido de hierro rojo (CI: 77491) c.s. 1) Compuesto por: Hidroxipropilmetilcelulosa 3cP, Hidroxipropilmetilcelulosa 6cP, Dióxido de titanio, Polietilenglicol 400, Polisorbato 80. 2) Compuesto por: Goma laca, Cera de abejas, Cera carnauba. Cada comprimido recubierto de PALIAX^® D 160/25 contiene: Valsartan 160 mg, Hidroclorotiazida 25 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina (Avicel PH 102), Dióxido de silicio coloidal, Crospovidona, Estearato de magnesio, Opadry YS 1 7003 blanco1), Opaglos GS 2 07002), Óxido de hierro rojo (CI: 77491), Óxido de hierro amarillo (CI: 77492), Óxido de hierro negro (CI: 77499) c.s. 1)Compuesto por: Hidroxipropilmetilcelulosa 3cP, Hidroxipropilmetilcelulosa 6cP, Dióxido de titanio, Polietilenglicol 400, Polisorbato 80. 2) Compuesto por: Goma laca, Cera de abejas, Cera carnauba. Cada comprimido recubierto de PALIAX^® D 320/25 contiene: Valsartan 320 mg, Hidroclorotiazida 25 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina (Avicel PH 102), Dióxido de silicio coloidal, Crospovidona, Estearato de magnesio, Opadry YS 1 7003 blanco1), Opaglos GS 2 07002), Óxido de hierro amarillo (CI: 77492) c.s. 1) Compuesto por: Hidroxipropilmetilcelulosa 3cP, Hidroxipropilmetilcelulosa 6cP, Dióxido de titanio, Polietilenglicol 400, Polisorbato 80. 2) Compuesto por: Goma laca, Cera de abejas, Cera carnauba.

Farmacología.

Acción Farmacológica: La hormona activa del RAAS es la angiotensina II, la cual se forma a partir de la angiotensina I por medio de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA). La angiotensina II se une a receptores específicos situados en las membranas celulares de varios tejidos. Posee una amplia variedad de efectos fisiológicos, incluyendo en particular el compromiso tanto directo como indirecto en la regulación de la presión arterial. Como vasoconstrictor potente, la angiotensina II ejerce una respuesta presora directa. Asimismo, promueve la retención de sodio y la estimulación de la secreción de aldosterona. Valsartan es un antagonista especifico de receptores de la angiotensina II (Ang II) activo por vía oral. Actúa selectivamente en el subtipo del receptor AT1, el cual es el responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. El aumento de los niveles plasmáticos de angiotensina II como consecuencia del bloqueo del receptor AT1 con valsartan estimularía al receptor AT2 no bloqueado, lo que antagonizaría los efector del receptor AT1. Valsartan no muestra actividad agonista parcial sobre el receptor AT1, por el cual tiene mucha mayor afinidad (aproximadamente 20.000 veces mayor) que por el receptor AT2. Valsartan no inhibe la ECA, conocida también como quinasa II, la cual convierte a la Ang I en Ang II y degrada bradiquinina. No debe esperarse potenciación de los efectos colaterales relacionados con la bradiquinina. En los trabajos clínicos donde valsartan fue comparado con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartan que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% versus 7,9% respectivamente). En un trabajo clínico de pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, el 19,5% de los individuos del estudio recibieron valsartan y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazidico experimentaron tos en comparación con el 68,5% de los pacientes tratados con un inhibidor de la ECA (P < 0,05). Valsartan no se une ni bloquea a otros receptores hormonales o canales iónicos importantes en la regulación cardiovascular. Se evaluó la seguridad y la eficacia de PALIAX^® D, como terapia inicial en pacientes con hipertensión arterial severa (definida con una PADs ≥110 mmHg y una PASs ≥140 mmHg sin terapia antihipertensiva) en un estudio de 6 semanas multicentrico, randomizado y doble ciego. Los pacientes fueron randimizados a recibir PALIAX^® D (valsartan e hidroclorotiazida 160/12,5 mg una vez por día) o valsartan (160 mg una vez al día) seguido de la evaluación de la respuesta de la presión arterial. Los pacientes recibían un aumento de dosis a intervalos de 2 semanas. Los pacientes con terapia combinada fueron posteriormente tratados con 160/25 mg y luego 320/25 mg de valsartan e hidroclorotiazida. Los pacientes tratados en monoterapia, a las 2 semanas pasar a 320 mg seguidos de una dosis de mantenimiento similar, manteniendo el ciego del estudio. El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente en el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que hay un receptor de alta afinidad en la corteza renal con un sitio de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El modo de acción de las tiazidas es a través de la inhibición del cotransportador Na+Cl (mecanismo que transporta dos sustancias simultáneamente a través de la membrana celular en la misma dirección, una de ellas es transportada a favor de un gradiente de concentración y la otra es en contra gradiente) quizás compitiendo por el sitio de Clque afecta a los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: directamente, aumentando la excreción de sodio y cloruro en cantidades casi equivalente, indirectamente, acción diurética que reduce el volumen plasmático, con consiguientes aumentos en la actividad de la renina plasmática, aumentos en la secreción de aldosterona, aumentos en la perdida de potasio en orina, y disminuciones en el potasio sérico. La relación renina-aldosterona esta mediada por la angiotensina II, por lo tanto la administración concomitante de un antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la perdida de potasio asociada con restos diuréticos. Farmacocinética: Valsartan: Absorción: Tras la administración de valsartan solo por vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas alcanzan en 2-4 horas. La biodisponibilidad absoluta promedio para valsartan es del 23%. Cuando valsartan se administra con alimentos, el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo (ABC) se reduce un 48%, aunque transcurridas unas 18 horas desde la última dosis, las concentraciones plasmáticas de valsartan son similares entre el grupo que lo toma con alimentos y el que lo toma en ayunas. Sin embargo, este descenso del ABC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartan puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de valsartan en el estado de equilibrio es de aproximadamente 17 litros, lo cual indica que valsartan no se distribuye extensamente en los tejidos. Valsartan se una en un alto porcentaje a proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica. Biotransformación / Metabolismo: Valsartan no es sometido a un grado importante de biotransformación ya que solo el 20% de la dosis se recupera en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en el plasma, aunque en bajas concentraciones (menos del 10% del ABC de valsartan) y sin actividad farmacológica. Eliminación: La cinética de valsartan sigue una función de disminución multiexponencial (t1/2 < 1 h y t1/2 aproximadamente 9 h) Valsartan se elimina principalmente por vía fecal (83% de la dosis) y urinaria (alrededor del 13% de la dosis), sobre todo en forma de fármaco inalterado. Tras la administración intravenosa, la depuración plasmática de valsartan es de aproximadamente 2 litros/hora y la depuración renal de 0,62 litros/hora (aproximadamente 30% de la depuración total). La vida media de valsartan es de 6 horas. La farmacocinética de valsartan es lineal en el rango posológico evaluado. No se observan cambios en la cinética de valsartan con la administración repetida, y la acumulación es escasa cuando se lo administra una vez al día. Las concentraciones plasmáticas observadas fueron similares en hombres y mujeres. Hidroclorotiazida: Absorción: Hidroclorotiazida se absorbe rápidamente tras la administración oral (Tmáx de 2 horas aproximadamente). El incremento del ABC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico. Con la administración concomitante de los alimentos, se ha reportado tanto un aumento como una disminución de la biodisponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en comparación con el ayuno. Estos efectos son de escasa magnitud y revisten poca importancia clínica. La biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida tras la administración otra es del 70%. Distribución: La cinética de distribución y eliminación se describe generalmente como una función de disminución biexponencial. El volumen de distribución aparente de 4-8 L/Kg. Hidroclorotiazida circulante se une a las proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. Hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos, en una concentración de aproximadamente 3 veces el nivel plasmático. Biotransformación: Hidroclorotiazida se elimina principalmente como principio activo inalterado. Eliminación: Hidroclorotiazida se elimina del plasma con una vida media promedio de 6 a 15 horas en la fase de eliminación terminal. No se evidencian cambios en la cinética de la hidroclorotiazida con dosis repetidas, y la acumulación es mínima cuando se administra con una dosis diaria. Más de un 95% de la dosis absorbida se excreta como compuesto inalterado en la orina. Valsartan / Hidroclorotiazida: La biodisponibilidad sistémica de hidroclorotiazida disminuye en alrededor un 30% cuando se la administra concomitantemente con valsartan. La cinética de valsartan no es afectada considerablemente por la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción observada no afecta el uso combinado de valsartan e hidroclorotiazida, ya que los estudios clínicos controlados han demostrados un claro efecto antihipertensivo, mayor que el obtenido con la droga administrada sola, o con placebo. Grupos de pacientes especiales: Ancianos: Se observó una exposición sistémica a valsartan algo mayor en algunos individuos ancianos que en individuos jóvenes; sin embargo, no se ha demostrado que esto tenga alguna importancia clínica. Determinados datos sugieren que el clearance sistémico de hidroclorotiazida es reducido en pacientes de edad avanzada tanto sanos como hipertensos en comparación con voluntarios jóvenes sanos. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con una Tasa de Filtrado Glomerular (FG) entre 30 y 70 mL/min. No se dispone de información sobre el uso de PALIAX^® D en pacientes con insuficiencia renal grave (FG < 30 mL/min) o en pacientes sometidos a diálisis. Valsartan se une considerablemente a las proteínas plasmáticas y no se elimina con diálisis, al contrario de hidroclorotiazida. La depuración renal de hidroclorotiazida consiste en filtración pasiva y secreción activa en el túbulo renal. Como se trata de un compuesto que se elimina casi exclusivamente por los riñones, la función renal ejerce un efecto importante en la cinética de hidroclorotiazida (ver Contraindicaciones). En presencia de insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de ABC de hidroclorotiazida se incrementan, y la tasa de excreción urinaria se reduce. En paciente con insuficiencia renal leve a moderada, la vida media de eliminación es casi el doble. El aclaramiento renal de hidroclorotiazida también se reduce en gran medida en comparación con el aclaramiento renal de aproximadamente 300 mL/min que presentan los pacientes con función renal normal. Por lo tanto, PALIAX^® D debería utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa (FG < 30 mL/min) (ver Precauciones). Insuficiencia hepática: En un ensayo de farmacocinética en pacientes con disfunción hepática leve (n=6) o moderada (n=5), la exposición a valsartan prácticamente se duplicó en comparación con voluntarios sanos. Se carece de información sobre el uso de valsartan en pacientes con insuficiencia hepática grave. La hepatopatía no influye significativamente en la farmacocinética de la hidroclorotiazida, por lo que no se considera necesario reducir la dosis. Sin embargo, PALIAX^® D debería ser administrado con precaución en pacientes con trastornos obstructivos biliares e insuficiencia hepática severa (ver Precauciones). Estudios clínicos: La administración de valsartan a pacientes hipertensos reduce la presión arterial sin afectar la frecuencia cardiaca. En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo de una dosis oral única comienza a partir de la segunda hora luego de la toma, y la máxima reducción de la presión arterial se logra dentro de las 4-6 horas luego de la toma. El efecto antihipertensivo persiste durante las 24 horas posteriores a la administración. Con la administración repetida, la máxima reducción de la presión arterial se alcanza por lo general en 2-4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado con todas las dosis. Al administrarlo junto con hidroclorotiazida se logra la reducción adicional significativa de la presión arterial. Al empezar el tratamiento con dosis de 160/12,5 mg de la asociación de valsartan/HCTZ, 4 semanas después se alcanzaron reducciones significativamente mayores a la presión arterial que con la monoterapia con una dosis inicial de valsartan de 160 mg en pacientes con hipertensión severa (presión arterial diastólica en reposo de 110 mmHg y presión arterial sistólica de 140 mmHg). En otros estudios, la probabilidad de lograr el control de la presión arterial sistólica y diastólica fue mayor al empezar el tratamiento con la asociación farmacológica que con la monoterapia con valsartan o HCTZ, independientemente de los valores iniciales de la presión arterial. Datos de toxicidad preclínica: Valsartan/hidroclototiazida: En una serie de estudios de toxicidad preclínica en varias especies de animales, no hubo hallazgos que excluyan el uso de dosis terapéuticas de valsartan / hidroclorotiazida en humanos. En las ratas, las dosis altas de la combinación de valsartan/ hidroclorotiazida (de 100:31,25 a 600:187,5 mg/Kg de peso corporal) redujeron los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) y modificación la hemodinámica renal (elevación moderada o pronunciada de la urea plasmática, aumento de las concentraciones plasmáticas de potasio y magnesio y aumentos leves del volumen de orina y de los electrolitos urinarios, basofilia tubular mínima a leve e hipertrofia de las arteriolas aferentes con la dosis máximas). En los titíes (de 30:9,375 a 400:125 mg/Kg), los cambios fueron similares pero más intensos, sobre todo con las dosis más elevadas y en los riñones, donde los trastornos resultaron en un nefropatía que incluyo un aumento de la urea y la creatinina. Los monos titíes también presentaron alteraciones de la mucosa gastrointestinal con dosis de 20/9,373 a 400/125 mg/Kg. Las dos especies (ratas y monos titíes) presentaron hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales. Se consideró que todos los trastornos se debieron al efecto farmacológico de la combinación de valsartan/ hidroclorotiazida, que no es aditivo sino más bien sinérgico (potenciación de casi 10 veces con respecto a la administración de valsartan solo) y que produce una hipotensión prolongada, sobre todo en los titíes. En el ser humano, la hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales no parece revestir importancia si se utilizan las dosis terapéuticas de la combinación de valsartan/ hidroclorotiazida. Los resultados de toxicidad preclínica principales se atribuyen al efecto farmacológico de los compuestos, que parecen tener una acción sinérgica sin interacciones entre sí. En la práctica clínica, las acciones de los dos compuestos son aditivas y los resultados preclínicos no revisten importancia clínica. La combinación de valsartan: hidroclorotiazida no fue evaluada para determinar mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad ya que no hubo evidencia de ninguna interacción entre los dos compuestos. Valsartan: Los ensayos de mutagenia, clastogenia, teratogenia y carcinogenia de valsartan han demostrado resultados negativo. En los diferentes ensayos preclínicos de toxicidad que se efectuaron en varias especies animales, no se encontraron resultados que prohibieran el uso de dosis terapéuticas de valsartan en seres humanos. En los ensayos de toxicidad preclínica, la administración de dosis elevadas de valsartan a ratas (de 200 a 600 mg/Kg de peso corporal) redujo los parámetros de glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) y alteró la hemodinamia renal (leves aumentos de la urea plasmática, así como hiperplasia tubular renal y basofílica en los machos). Estas dosis administradas a ratas (de 200 y 600mg/Kg/día) son, en mg/m2, aproximadamente entre 6 y 18 veces mayores que la máxima de dosis recomendada para humanos (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día en un paciente de 60 Kg). En monos titíes que recibieron dosis comparables, las alteraciones fueron similares aunque más pronunciadas, sobre todo las renales que evolucionaron a nefropatía acompañada de elevaciones de urea y la creatinina. Ambas especies presentaron asimismo hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales. Se consideró que todas las alteraciones se deben al efecto farmacológico de valsartan, que da lugar a hipotensión prolongada, sobre todo en los titíes. La hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales no parece revestir importancia para el ser humano al usar las dosis terapéuticas recomendadas. En estudios sobre el desarrollo embriofetal (Segment II) en ratones, ratas y conejos, se observó fetotoxicidad asociada con toxicidad materna en ratas con dosis de valsartan ≥200 mg/Kg/día y en conejos con dosis ≥10 mg/Kg/día. En un estudio sobre el desarrollo perinatal y posnatal (Segment III), las crías de ratas recibieron 600 mg/ Kg durante el último trimestre y durante la lactancia mostraron una pequeña reducción de la tasa de supervivencia y un ligero retraso del desarrollo. Hidroclorotiazida: Los ensayos de mutagenia, clastogenia, teratogenia y carcinogenia de hidroclorotiazida han demostrado resultados negativos.

Indicaciones.

PALIAX^® D (Valsartan e Hidroclorotiazida) está indicado para el tratamiento de la hipertensión en personas mayores de 18 años. PALIAX^® D puede usarse en personas cuya presión arterial no se puede controlar adecuadamente con monoterapia. PALIAX^® D puede usarse como tratamiento inicial en personas que probablemente necesiten de varios fármacos para normalizar la presión arterial. La elección de PALIAX^® D como tratamiento antihipertensivo inicial se deberá basar en una evaluación potenciales riesgos y beneficios. Los pacientes con hipertensión grado II tienen un riesgo relativamente alto de eventos cardiovasculares (como por ejemplo accidente cerebrovascular, ataque cardiaco e insuficiencia cardiaca), insuficiencia renal y problemas visuales, por lo tanto es clínicamente relevante un tratamiento rápido. La decisión de usar una combinación como tratamiento inicial deberá ser personalizada y deberá ser ajustado de acuerdo a la presión arterial basal, al control de la misma y la mayor probabilidad de lograrla con una combinación en comparación con la monoterapia. Los objetivos de control de la presión arterial individual pueden variar en función del riesgo del paciente.

Dosificación.

La dosis recomendada de PALIAX^® D es un comprimido recubierto por día. Cuando lo justifique el cuadro clínico puede utilizarse 80 mg de valsartan más 12,5 mg de hidroclorotiazida, ó 160 mg de valsartan más 12,5 mg de hidroclorotiazida, ó 320 mg de valsartan más 12,5 de hidroclorotiazida. En caso de necesidad, se podrán administrar 160 mg de valsartan más 25 mg de hidroclorotiazida ó 320 mg de valsartan más 25 mg de hidroclorotiazida. Para el tratamiento inicial, la dosis usual de inicio de PALIAX^® D es de 160/12,5 mg una vez al día. La dosis puede ser incrementada luego de 1 o 2 semanas de tratamiento hasta un máximo de comprimido de 320/25mg una vez al día, necesario para el control de la presión arterial. PALIAX^® D no es recomendado como terapia inicial en pacientes con depleción del volumen intravascular (ver Precauciones). La dosis máxima diaria es de 320/25 mg. El efecto antihipertensivo máximo se observa dentro las 2 y las 4 semanas. Insuficiencia renal: No se requiere ajuste posológico para pacientes con deterioro renal leve a moderado (FG ≥30 mL/min). Debido a hidroclorotiazida, PALIAX^® D está indicado en los pacientes con anuria (ver Contraindicaciones) y debería administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa (FG < 30 mL/min) (ver Precauciones, Advertencias y Farmacocinética). Los diuréticos tiazídicos como monoterapia son ineficaces en pacientes con insuficiencia renal grave (FG < 30 mL/min), pero pueden ser útiles en estos pacientes, cuando se utilizan con precaución en combinación con un diurético de asa, aún en pacientes con FG < 30 mL/min. Insuficiencia hepática No se requiere ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal hepática leve a moderada. Debido a hidroclorotiazida, se recomienda utilizar PALIAX^® D con especial precaución en pacientes con insuficiencia hepática severa. Debido a valsartan, se recomienda utilizar PALIAX^® D con especial precaución en pacientes con trastornos obstructivos biliares (ver Contraindicaciones y Precauciones). Pacientes pediátricos (menores a 18 años): No se ha establecido la seguridad y la eficacia de PALIAX^® D en niños menores de 18 años. Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida a valsartan, hidroclorotiazida, a otros derivados de sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes de PALIAX^® D. Embarazo (ver Mujeres en edad fértil, embarazo, lactancia y maternidad). PALIAX^® D está contraindicado en los pacientes con anuria porque contiene hidroclorotiazida. Uso concomitante de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina (ARA II), incluyendo valsartan, o de los inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) con aliskiren en pacientes con diabetes tipo 2 (Ver Interacciones, Bloqueo dual del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y las relacionadas con datos de laboratorio fueron más frecuentes con la asociación de valsartan e hidroclorotiazida que con placebo. A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas durante la farmacovigilancia, siguiendo una clasificación por sistema y órgano. La asociación de valsartan e hidroclorotiazida puede producir las mismas reacciones adversas que sus componentes por separado, aunque dichas reacciones no se hayan observado en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se clasifican por orden de frecuencia decreciente, aplicando la convención siguiente: muy frecuente ( > 1/10); frecuente ( > 1/100 a < 1/10); poco frecuente ( > 1/1000 a < 1/100); rara ( > 1/100000 a < 1/1000); muy rara ( < 1/100000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden de gravedad decreciente.

A continuación se enumeran otras reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos en pacientes hipertensos, independientemente de su relación causal con medicamento en investigación: dolor abdominal, epigastralgia, ansiedad, artritis, astenia, lumbalgia, bronquitis, bronquitis aguda, dolor torácico, mareos posturales, dispepsia, disnea, xerostomía, epistaxis, disfunción eréctil, gastroenteritis, cefalea, hiperhidrosis, hipoestesia, gripe, insomnio, espasmos musculares, distensión muscular, congestión nasal, rinofaringitis, nauseas, dolor cervical, edema, edema periférico, otitis media, dolor en las extremidades, palpitaciones, dolor faringolaríngeo, polaquiuria, pirexia, sinusitis, congestión sinusal, somnolencia, taquicardia, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones urinarias, vértigo, infecciones víricas, trastornos de la vista. Información adicional sobre los componentes individuales Las reacciones adversas notificadas previamente con uno de los componentes individuales constituyen efectos indeseables potenciales de PALIAX^® D, aunque no se hayan observado en los ensayos clínicos ni durante la farmacovigilancia.

A continuación se enumeran otras reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos en pacientes hipertensos, independientemente de su relación causal con el medicamento en investigación: artralgia, astenia, lumbalgia, diarrea, mareos, cefalea, insomnio, disminución de la libido, nauseas, edema, faringitis, rinitis, sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones víricas.

Advertencias.

Lupus eritematoso sistémico: Se ha informado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Pacientes con estenosis de las arterias renales: PALIAX^® D debe emplearse con precaución para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis bilateral o unilateral de la arteria renal, o estenosis de la arteria de un riñón único, dado que la urea sanguínea y la creatinina sérica pueden aumentar en estos pacientes. Electrolitos séricos: Deberá tomarse especial precaución si se administra en forma concomitante: Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, o de otras drogas que pueden aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar la aparición de hipopotasemia o exacerbar la hipopotasemia preexistente. Los diuréticos tiazídicos deberían administrarse con precaución en pacientes con condiciones que impliquen una mayor pérdida de potasio, como nefropatías perdedoras de sal e insuficiencia renal de origen pre-renal (cardiogénico). Debe discontinuarse el tratamiento de PALIAX^® D, cuando la hipopotasemia se acompaña de signos clínicos (por ejemplo, debilidad muscular, paresias o alteraciones del ECG). Se recomienda la corrección de la hipopotasemia y cualquier hipomagnesemia coexistente antes del inicio de tratamiento con las tiazidas. Las concentraciones séricas de potasio y magnesio deberían revisarse periódicamente. Todos los pacientes tratados con diuréticos tiazídicos deben ser controlados debido a los posibles desequilibrios de los electrolitos, especialmente el potasio. Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar la aparición de hiponatremia y alcalosis hipoclorémica o agravar la hiponatremia preexistente. En algunos casos aislados, se ha observado hiponatremia acompañada de síntomas neurológicos (nauseas, desorientación progresiva, apatía). Se recomienda monitorear las concentraciones de sodio sérico. Pacientes con depleción de sodio y de volumen: En pacientes con depleción severa de sodio y/o volumen tales como los que reciben altas dosis de diuréticos, ocasionalmente puede producirse hipotensión sintomática luego de iniciar el tratamiento con PALIAX^® D. PALIAX^® D debería utilizarse solo después de la corrección de cualquier depleción pre-existente de sodio y/o volumen. De lo contrario, el tratamiento puede continuarse una vez que la presión arterial se haya estabilizado. Deterioro de la función renal: No se requiere ajuste posológico para pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (FG ≥30 mL/min). A causa de hidroclorotiazida, se recomienda administrar PALIAX^® D con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa (FG < 30 mL/min). Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar azoemia en pacientes con insuficiencia renal crónica. Los diuréticos tiazídicos como monoterapia son ineficaces en pacientes con insuficiencia renal grave (FG < 30 mL/min), pero puede ser útiles en estos pacientes cuando se utilizan con precaución en combinación con un diurético de asa, incluso en pacientes con FG < 30 mL/min (ver Dosificación y Farmacocinética). En pacientes susceptibles, la consecuencia de la inhibición del Sistema Renina AngiotensinaAldosterona, provocaría cambios en la función renal. En aquellos pacientes cuya función renal depende del SRAA (ej. Insuficiencia cardiaca severa), el tratamiento con drogas pertenecientes a los inhibidores de la enzima convertidora y los antagonistas de los receptores de la angiotensina, se han asociado a oliguria y/o uremia progresiva, y más raramente con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Similares resultados han sido reportados con PALIAX^® D. En pacientes con deterioro renal severo (clearance de creatinina < 30 mL/min) y en pacientes sometidos a diálisis no hay datos disponibles para PALIAX^® D. Valsartan se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y no es eliminado por diálisis mientras que el clearance de hidroclorotiazida se logrará mediante diálisis. El clearance renal de hidroclorotiazida se compone de filtración pasiva y secreción activa en el túbulo renal. Como se espera para un compuesto que se depura casi exclusivamente a través de los riñones, la función renal tiene un marcado efecto sobre la cinética de hidroclorotiazida (ver Contraindicaciones). El uso de los ARA -incluyendo valsartan- o de IECA con aliskiren debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) (ver Interacciones, Bloqueo dual del Sistema Renina Angiotensina). Pacientes con insuficiencia hepática No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con deterioro de la función hepática leve a moderada. PALIAX^® D debería utilizarse con precaución en pacientes con trastornos obstructivos biliares y en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Dosificación, Contraindicaciones y Farmacocinética). Angioedema: En algunos pacientes tratados con valsartan, han sido reportado angioedema, como hinchazón de la laringe y glotis, que causa obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes previamente experimentaron angiodema con otros medicamentos incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina IECA. Se debe interrumpir el tratamiento con PALIAX^® D inmediatamente en pacientes que desarrollan angioedema, y PALIAX^® D no se debe volver a administrar. Otros trastornos metabólicos Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia de la glucosa y aumentar los niveles séricos de colesterol y triglicéridos. Al igual que otros diuréticos, hidroclorotiazida puede elevar los niveles de ácido úrico debido a una reducción del aclaramiento del mismo, y puede provocar o exacerbar la hiperuricemia y precipitar la gota en pacientes susceptibles. Las tiazidas disminuyen la excreción urinaria de calcio y pueden causar un aumento leve del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Dado que hidroclorotiazida puede aumentar las concentraciones de calcio sérico, debe usarse con precaución en pacientes con hipercalcemia. Una marcada hipercalcemia que no responde a la retirada de la tiazida o una calcemia ≥12 mg/dL pueden ser evidencia de un proceso hipercalcemico subyacente independiente de las tiazidas. Se han observado cambios patológicos en la glándula paratiroidea de unos pocos pacientes con hipercalcemia e hipofosfatemia en tratamiento prolongado con tiazidas. Si el paciente presenta hipercalcemia, es necesaria una clarificación del diagnóstico. General: Es más probable que las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida se produzcan en los pacientes alérgicos y asmáticos. Glaucoma agudo de ángulo estrecho Hidroclorotiazida, una sulfonamida, se ha asociado con una reacción idiosincrática que da como resultado miopía transitoria aguda y glaucoma agudo de ángulo estrecho. Los síntomas incluyen disminución brusca de la agudeza visual o dolor ocular, y por lo general se producen en cuestión de horas a semanas desde el inicio del tratamiento con la droga. El glaucoma agudo de ángulo estrecho no tratado puede conducir a la perdida permanente de la visión. El tratamiento primario es discontinuar hidroclorotiazida lo más rápidamente posible. Puede ser necesario tratamiento médico o quirúrgico si no se logra controlar la presión intraocular. Los factores de riesgo de desarrollar glaucoma agudo de ángulo estrecho incluyen una historia de alergia a sulfamidas o a penicilina. Pacientes con insuficiencia cardíaca / post-infarto de miocardio: En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los antagonistas de los receptores de angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y en casos raros con insuficiencia renal aguda y/o la muerte. La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardiaca o que han sufrido un infarto de miocardio debe incluir sistemáticamente la valoración de la función renal. Bloqueo dual del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA): Se debe tener precaución mientras se co-administren los ARA, como valsartan, con otros agentes bloqueantes del SRAA, como los IECA o aliskiren (Ver Interacciones, Bloqueo dual del SRAA). Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Valsartan: Bloqueo dual del Sistema Renina-Angiotensina aldosterona (SRAA) con ARA, IECA, o aliskiren: El uso concomitante de los ARA, incluyendo valsartan, con otros agentes que actúan sobre el SRAA se asocia con una mayor incidencia de hipotensión, hiperpotasemia, y cambio en la función renal en comparación con la monoterapia. Se recomienda vigilar la presión arterial, la función renal y los electrolitos en los pacientes tratados con valsartan y otros agentes que afectan al SRAA (Ver Precauciones). El uso concomitante de los ARA, incluyendo valsartan o de IECA con aliskiren, debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) (ver Precauciones). El uso concomitante de los ARA, incluyendo valsartan, o IECA con aliskiren esta contraindicado en pacientes con diabetes tipo 2 (ver Contraindicaciones). Potasio: la administración concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, o de otras drogas que puede alterar los niveles de potasio (heparina, etc.) deberá hacerse con precaución y con frecuente control del potasio. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los Inhibidores Selectivos de la Ciclooxigenasa-2 (Inhibidores de la COX-2): cuando los antagonistas de la angiotensina II se administran simultáneamente con AINEs, puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, en pacientes de edad avanzada, pacientes con depleción de volumen (incluidos aquellos en terapia con diuréticos), o con función renal comprometida, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINEs puede incrementar el riesgo de empeoramiento de la función renal. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo de la función renal al iniciar o modificar el tratamiento con valsartan en pacientes tratados concomitantemente con AINEs. Transportadores: los resultados de un estudio in vitro con tejidos hepáticos humanos indican que valsartan es un sustrato del transportador de la absorción de OATP1B1 hepática y el flujo de la salida de MRP2 hepática del transportador. La administración conjunta de inhibidores del transportador de la absorción (rifampicina, ciclosporina) o transportador de salida (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica a valsartan. En la monoterapia con valsartan no se hallaron interacciones farmacológicas de importancia clínica con las siguientes drogas: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlopidina, glibenclamida. Hidroclorotiazida Pueden ocurrir las siguientes interacciones farmacológicas potenciales debido al componente de PALIAX^® D: Litio: durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas se observaron aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y su toxicidad. No hay experiencia con el uso concomitante de valsartan y litio. En consecuencia, se recomienda el control de las concentraciones séricas de litio durante el uso concomitante. Otras drogas antihipertensivas: las tiazidas potencian el efecto antihipertensivo de otras drogas antihipertensivas (ej. Guanetidina, metildopa, beta-bloqueantes, vasodilatadores, bloqueantes de los canales de calcio inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina e inhibidores directos de la renina). Relajantes del musculo esquelético: las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, potencian la acción de los relajantes del musculo esquelético, como los derivados del curare. Medicamentos que afectan la concentración sérica del potasio: el efecto hipocalémico de los diuréticos puede ser aumentado por la administración concomitante de diuréticos caliuréticos, corticoesteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados del ácido salicílico o antiarrítmicos (ver Precauciones). Medicamentos que afectan la concentración sérica de sodio: el efecto hiponatrémico de los diuréticos se acentúa con la administración concomitante de drogas tales como antidepresivas, antipsicótico, antiepilépticas, etc. Se recomienda precaución en caso de administración prolongada de estas drogas (ver Precauciones). Antidiabéticos: las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede resultar necesario reajustar la posología de la insulina y de agentes antidiabéticos orales. Glucósidos de la digital: pueden ocurrir hipocalemia o hipomagnesemia inducidas por tiazida como efectos no deseados, favoreciendo el comienzo de arritmias cardiacas inducidas por la digital (ver Precauciones). AINEs e inhibidores selectivos de la Cox-2: la administración concomitante de antinflamatorios no esteroides (ej.: derivados del ácido salicílico, indometacina) puede disminuir la actividad diurética y antihipertensiva del componente tiazídico de PALIAX^® D. La hipovolemia coexistente puede inducir insuficiencia renal aguda. Allopurinol: la administración con diuréticos tiazídicos (como hidroclorotiazida) puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol. Amantadina: la administración con d

iuréticos tiazídicos (como hidroclorotiazida) puede aumentar la incidencia de los efectos adversos causados por la amantadina. Agentes antineoplásicos (ej. Ciclofosfamida, metrotexato): la administración con diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos y aumentar sus efectos mielosupresores. Anticolinérgicos: la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede ser aumentada por agentes anticolinérgicos (ej. Atropina, biperideno), aparentemente por disminución de la motilidad gastrointestinal y velocidad de vaciamiento estomacal. Por el contrario, los fármacos procinéticos como la cisaprida pueden reducir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos. Resinas de intercambio iónico: la absorción de los diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida, se ve disminuida por colestiramina o colestipol. Sin embargo, el escalonamiento de las dosis de hidroclorotiazida y la resina tales que hidroclorotiazida se administre por lo menos 4 horas antes o 4-6 horas después de la administración de resinas, reduciría al mínimo la interacción. Vitamina D: la administración de diuréticos tiazidicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de calcio en suero. Ciclosporina: el tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones tipo gota. Sales de calcio: su administración con diuréticos tiazídicos puede aumentar la reabsorción tubular de calcio, produciendo hipercalcemia. Diazóxido: los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el efecto hipoglucémico del diazóxido. Metildopa: en la literatura se ha informado acerca de la aparición de anemia hemolítica por el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. Alcohol, barbitúricos o narcóticos: la coadministración de diuréticos tiazídicos con alcohol, barbitúricos o narcóticos puede potenciar la hipotensión ortostática. Aminas presoras: hidroclorotiazida puede reducir la respuesta a las aminas presoras como la noradrenalina, pero la significancia clínica de este efecto no es suficiente para impedir su uso. Mujeres en edad fértil, embarazo, lactancia y fertilidad: Mujeres en edad fértil: Al igual que cualquier droga que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), no deberá utilizarse PALIAX^® D durante el embarazo ni en mujeres que prevén quedar embarazadas. Embarazo: Como todos los medicamentos que actúan directamente sobre el SRAA, PALIAX^® D no debe utilizarse durante el embarazo (ver Contraindicaciones). Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de angiotensina II, un riesgo para el feto no puede ser excluido. Se ha informado que la exposición intrauterina a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (una clase específica de medicamentos que actúan en el SRAA) administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre produce lesión y muerte fetal. Además, según datos retrospectivos, el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre se ha asociado con un posible riesgo de defectos congénitos. Se ha reportado casos de aborto espontáneos, oligohidramios e insuficiencia renal del neonato en mujeres embarazadas que inadvertidamente recibieron valsartan. Al prescribir fármacos que actúan en el SRAAA a mujeres en edad de procrear, los profesionales sanitarios deben informarles sobre el posible riesgo que plantean durante el embarazo. La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida, se asocia con ictericia o trombocitopenia fetal o neonatal y puede asociarse con otras reacciones adversas registradas en los adultos. Si el embarazo es detectado durante el tratamiento, PALIAX^® D deberá ser discontinuado de inmediato (ver Datos de toxicidad preclínica). Lactancia: Se desconoce si valsartan se excreta en la leche humana. Valsartan fue excretado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta y es excretada en la leche materna humana. Por lo tanto, no se recomienda el uso de PALIAX^® D en madres que amamantan. Fertilidad: No hay información disponible de los efectos de valsartan o hidroclorotiazida sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en ratas no han mostrado efectos de valsartan o hidroclorotiazida en la fertilidad (ver Datos de toxicidad preclínica).

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura ambiente entre 15°C y 25°C, protegido de la humedad.

Sobredosificación.

La sobredosis con valsartan puede generar una marcada hipotensión, que podría conducir a una depresión del nivel de conciencia, colapso circulatorio y/o shock. Si la ingestión es reciente, deberá inducirse el vómito. De lo contrario, el tratamiento usual seria la infusión intravenosa de la solución salina normal. Valsartan no puede ser eliminado por medio de hemodiálisis debido a su fuerte unión a las proteínas plasmáticas, mientras que el clearance de hidroclorotiazida será logrado mediante diálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

PALIAX^® D 80/12,5 160/12,5 160/25 y 320/25 (Valsartan/Hidroclorotiazida 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg y 320/25 mg; respectivamente) se presenta en envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.