ARKUS^®

GADOR

Agente antineoplásico, inhibidor directo de la proteína-kinasa.

Composición.

Cada comprimido recubierto de ARKUS^® 20 contiene: Cabozantinib (como Cabozantinib (S)-malato 25,34mg) 20mg, Excipientes: Celulosa microcristalina (Tipo 102) 30,88mg, Lactosa monohidrato 15,54mg, Croscaramelosa sódica 4,8mg, Hidroxipropilcelulosa (EXF) 2,4mg, Dióxido de silicio coloidal 0,24mg, Estearato de magnesio vegetal 0,8mg, Laca alumínica de azul de indigotina (CI 73015) 0,001mg, Laca alumínica de amarillo de quinoleína (CI 47005) 0,02mg, Hidroxipropilmetilcelulosa1) 1,877mg, Triacetina1) 0,387mg, Dióxido de titanio1) 0,715mg. 1) Componentes que corresponden a 2,979mg de Aquarius prime BAT218006 white. Cada comprimido recubierto de ARKUS^® 40 contiene: Cabozantinib (como Cabozantinib (S)-malato 50,68mg) 40mg. Excipientes: Celulosa microcristalina (Tipo 102) 61,76mg, Lactosa monohidrato 31,08mg, Croscaramelosa sódica 9,6mg, Hidroxipropilcelulosa (EXF) 4,8mg, Dióxido de silicio coloidal 0,48mg, Estearato de magnesio vegetal 1,6mg, Óxido de hierro negro (CI N°77499) 0,043mg, Hidroxipropilmetilcelulosa1) 3,753mg, Triacetina1) 0,774mg, Dióxido de titanio1) 1,430mg. 1) Componentes que corresponden a 5,957mg de Aquarius prime BAT218006 white. Cada comprimido recubierto de ARKUS^® 60 contiene: Cabozantinib (como Cabozantinib (S)-malato 76,02mg) 60mg. Excipientes: Celulosa microcristalina (Tipo 102) 92,64mg, Lactosa monohidrato 46,62mg, Croscaramelosa sódica 14,4mg, Hidroxipropilcelulosa (EXF) 7,2mg, Dióxido de silicio coloidal 0,72mg, Estearato de magnesio vegetal 2,4mg, Óxido de hierro amarillo (CI N°77492) 0,165mg, Hidroxipropilmetilcelulosa1) 5,566mg, Triacetina1) 1,149mg, Dióxido de titanio1) 2,120mg. 1) Componentes que corresponden a 8,835mg de Aquarius prime BAT218006 white.

Farmacología.

Cabozantinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples receptores tirosina kinasa (RTK) implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la farmacorresistencia y la progresión metastásica del cáncer. Se ha evaluado la actividad inhibitoria de cabozantinib con una serie de kinasas y se ha identificado como inhibidor de receptores de MET (proteína receptora del factor de crecimiento de hepatocitos) y VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). Asimismo, cabozantinib inhibe otras tirosina-kinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosina kinasa 3 tipo Fms (FLT3), y TIE-2. Efectos farmacodinámicos: Cabozantinib demostró inhibir el crecimiento tumoral relacionado con la dosis, regresión tumoral y/o inhibición de metástasis en una gran variedad de modelos de tumores preclínicos. Electrofisiología cardíaca: En un estudio clínico controlado de cabozantinib en pacientes con cáncer medular de tiroides se observó un incremento, con respecto al valor inicial, del intervalo QT (usando la corrección de Fridericia, QTcF) de 10 - 15 ms en el Día 29 (pero no en el Día 1) después del comienzo del tratamiento con cabozantinib (a una dosis de 140mg diarios). Este efecto no se asoció con cambios en la morfología de las formas de onda cardíacas ni con nuevos ritmos. Ningún sujeto tratado con cabozantinib presentó un QTcF > 500 ms confirmado, ni tampoco lo hizo ningún sujeto tratado con cabozantinib en los estudios en CCR o CHC (a una dosis de 60mg).

Farmacocinética.

Absorción: Tras la administración oral de cabozantinib, las concentraciones plasmáticas máximas de cabozantinib se alcanzan entre 3 y 4 horas después de dicha administración. Los perfiles de concentración plasmática con respecto al tiempo muestran un segundo pico de absorción máxima aproximadamente 24 horas después de la administración, lo que sugiere que cabozantinib puede verse sujeto a recirculación enterohepática. La administración diaria repetida de 140mg de cabozantinib durante 19 días dio como resultado una acumulación media de cabozantinib (basada en el ABC) aproximadamente 4 a 5 veces superior a la administración de una dosis única. El estado estacionario se alcanza aproximadamente el día 15. Una comida con alto contenido graso incrementó moderadamente los valores de Cmáx y ABC (41% y 57%, respectivamente) en comparación a las condiciones de ayuno en voluntarios sanos a los que se administró una dosis única de 140mg de cabozantinib oral. No se dispone de información sobre el efecto exacto de los alimentos cuando se ingieren una hora después de la administración de cabozantinib. No pudo demostrarse que hubiera bioequivalencia entre las formulaciones en cápsulas y comprimidos de cabozantinib. Distribución: Cabozantinib presenta una elevada unión a proteínas en el plasma humano in vitro (≥ 99,7%). En base a un modelo farmacocinético (PK) poblacional, el volumen de distribución del compartimento central se estimó en 212 L. La unión a proteínas no se altera en sujetos con insuficiencia renal o hepática leves o moderadas. Biotransformación: Cabozantinib se metabolizó in vivo, detectándose cuatro metabolitos presentes en el plasma a exposiciones (ABC) superiores al 10% de la molécula original: XL184-N-óxido, producto de degradación XL184 amida, XL184 monohidroxisulfato, y sulfato de producto de degradación 6-desmetil amida. Dos metabolitos no conjugados (XL184-N-óxido y producto de degradación XL184 amida), que poseen < 1% de la potencia de inhibición de la kinasa en la diana del cabozantinib original, representan cada uno de ellos < 10% de la exposición plasmática total relacionada con el fármaco. Cabozantinib es un sustrato de CYP3A4 in vitro; CYP2C9 demostró tener un efecto mínimo sobre la formación de metabolitos de cabozantinib. Eliminación: De acuerdo a un análisis farmacocinético poblacional de cabozantinib, la semivida plasmática terminal es de aproximadamente 110 horas. Se calculó que el aclaramiento medio en estado estacionario era de 2,48 l/h. En un período de recogida de 48 días tras una sola dosis de cabozantinib-14C en voluntarios sanos, se recuperó aproximadamente el 81% del total de radiactividad administrada, siendo el 54% en heces y el 27% en orina. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Los resultados de un estudio en pacientes con insuficiencia renal indican que los cocientes de la media geométrica de mínimos cuadrados para cabozantinib en plasma, Cmáx y ABC0-inf, fueron un 19% y un 30% más elevados para sujetos con insuficiencia renal leve, y un 2% y un 6-7% más elevados para sujetos con insuficiencia renal moderada en comparación con sujetos con un funcionamiento renal normal. No se han estudiado pacientes con insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática: En base a un análisis farmacocinético de población integrado en sujetos sanos y pacientes con cáncer (incluido CHC), no se observó diferencia clínicamente significativa en la exposición plasmática media de cabozantinib entre los sujetos con función hepática normal e insuficiencia hepática leve. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave. Raza: En un análisis farmacocinético poblacional no se identificó ninguna diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de cabozantinib basada en la raza.

Indicaciones.

Carcinoma de células renales (CCR): ARKUS^® está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado en adultos. Carcinoma hepatocelular (CHC): ARKUS^® está indicado como monoterapia para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) en adultos que han sido tratados previamente con sorafenib.

Dosificación.

El tratamiento con ARKUS^® debe indicarse y ser supervisado por un médico con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos. Posología: ARKUS^® (cabozantinib) comprimidos no se debe utilizar de manera intercambiable con las cápsulas de cabozantinib. Para el CCR y CHC, la dosis recomendada de ARKUS^® es de 60mg una vez al día. El tratamiento se mantendrá hasta que el paciente deje de beneficiarse clínicamente con el uso de la medicación o hasta que se produzcan niveles de toxicidad inaceptables. Ajustes de la dosis: Modificaciones de la dosis ante reacciones adversas: El manejo de los efectos no deseados de la medicación puede requerir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis del tratamiento con ARKUS^® (ver la Tabla 1). Cuando sea necesario reducir la dosis, se recomienda hacerlo a 40mg diarios, y después a 20mg diarios. Se recomienda la interrupción de la administración para tratar toxicidades de grado 3 o superior, o toxicidades intolerables de grado 2. Se recomienda reducir la dosis en caso de eventos que, de persistir, podrían tornarse graves o intolerables.

Medicamentos concomitantes: Se deben usar con precaución los medicamentos concomitantes que sean inhibidores potentes de CYP3A4. Se debe evitar el uso crónico concomitante de inductores potentes de CYP3A4. Se debe valorar la selección de un medicamento concomitante alternativo cuyo potencial de inducción o inhibición de CYP3A4 sea bajo o nulo. Dosis omitidas: Si un paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar esa dosis olvidada si faltan menos de 12 horas antes de la siguiente dosis. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: No se recomienda un ajuste específico de la dosis de ARKUS^® en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). Raza: No es necesario ajustar la dosis en función de la etnia. Pacientes con insuficiencia renal: ARKUS^® se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. ARKUS^® no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que no se han establecido la seguridad y la eficacia de cabozantinib en esta población. Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve, no se requiere ajuste de dosis. Dado que sólo se dispone de datos limitados para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), no se pueden realizar recomendaciones de dosis. En estos pacientes se recomienda una estrecha monitorización de la seguridad global. No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), por lo que cabozantinib no está recomendado en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia cardíaca: Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia cardíaca son limitados. No es posible hacer recomendaciones específicas de dosificación. Población pediátrica: No se han establecido aún la seguridad y la eficacia de cabozantinib en niños y adolescentes menores de 18 años. Modo de administración: ARKUS^® se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros y sin triturar. No administrar ARKUS^® con alimentos; se deben dar instrucciones a los pacientes para que no ingieran ningún alimento durante al menos dos horas antes y una hora después de tomar ARKUS^®.

Contraindicaciones.

ARKUS^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves más frecuentes asociadas con cabozantinib en la población con CCR son diarrea, hipertensión, deshidratación, hiponatremia, náuseas, apetito disminuido, embolismo, fatiga, hipomagnesemia, síndrome de eritrodisestesia plamoplantar (SEPP). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas al menos por el 25% de pacientes) incluyen: diarrea, hipertensión, fatiga, AST elevada, ALT elevada, náuseas, vómitos, disminución del apetito, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP), disgeusia, recuento de plaquetas disminuido, estomatitis, anemia, vómitos, disminución de peso, dispepsia y estreñimiento. Se observó mayor frecuencia de hipertensión en la población con CCR sin tratamiento previo (67%) comparado con los pacientes con CCR después del tratamiento previo con una terapia dirigida al VEGF (37%). Las reacciones adversas graves más frecuentes en la población de CHC (incidencia ≥1%) son encefalopatía hepática, SEPP, astenia y diarrea. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas por al menos el 25% de los pacientes) en la población de pacientes con CHC incluyeron diarrea, SEPP, fatiga, apetito disminuido, hipertensión y náuseas. Las reacciones adversas se listan en la Tabla 2. Las mismas se agrupan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: frecuentes (mayor del 10%); ocasionales (1% al 10%); raras (menor del 1%). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. (Ver Tabla 2).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas, en base a resultados de estudios clínicos con cabozantinib en pacientes con CCR y CHC: Perforación gastrointestinal (GI): Se notificaron perforaciones GI en un 0,9% de los pacientes con CCR tratados con cabozantinib después del tratamiento con una terapia dirigida al VEGF. Los acontecimientos fueron de grado 2 o 3. La mediana del tiempo de aparición de las perforaciones GI fue de 10,0 semanas. En el estudio de CCR sin tratamiento previo se notificaron perforaciones GI en un 2,6% de los pacientes tratados con cabozantinib. Los acontecimientos fueron de grado 4 y 5. En el estudio de CHC se notificaron perforaciones GI en el 0,9% de los pacientes tratados con cabozantinib. Todos los acontecimientos fueron de grado 3 o 4. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 5,9 semanas. Se han reportado asimismo casos de perforaciones letales en el programa clínico de cabozantinib. Encefalopatía hepática: En el estudio de CHC se notificó encefalopatía hepática (encefalopatía hepática, encefalopatía, encefalopatía hiperamonémica) en el 5,6% de los pacientes tratados con cabozantinib; acontecimientos de grado 3-4 en el 2,8% y un (0,2%) acontecimiento de grado 5. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 5,9 semanas. No se notificaron casos de encefalopatía hepática en los estudios de CCR. Diarrea: En el estudio en CCR después de terapia dirigida con VEGF previa, se notificó diarrea en el 74% de los pacientes con CCR tratados con cabozantinib; acontecimientos de grado 3-4 en el 11%. La mediana de tiempo hasta el inicio fue de 4,9 semanas. En el estudio de CCR sin tratamiento previo se notificó diarrea en el 73% de los pacientes tratados con cabozantinib; acontecimientos de grado 3-4 en el 10%. En el estudio de CHC se notificó diarrea en el 54% de los pacientes tratados con cabozantinib, acontecimientos de grado 3-4 en el 9,9%. La mediana de tiempo hasta el inicio de todos los acontecimientos fue de 4,1 semanas. La diarrea provocó modificaciones de la dosis, interrupciones y suspensiones en el 18%, 15% y 1% de los sujetos, respectivamente. Fístulas: En el estudio en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF se notificaron fístulas en un 1,2% de los pacientes tratados con cabozantinib, incluyendo fístulas anales, de grado 2 y 3. La mediana del tiempo hasta la aparición de las fístulas fue de 30,3 semanas. En el estudio de CCR sin tratamiento previo no se notificaron casos de fístulas. En el estudio de CHC se notificaron fístulas en el 1,5% de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 14 semanas. En el programa clínico con cabozantinib ha habido incidencias de fístulas letales. Hemorragia: En el estudio en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue de un 2,1% en los pacientes tratados con cabozantinib. La mediana del tiempo hasta la aparición de estos eventos fue de 20,9 semanas. En el estudio de CCR sin tratamiento previo la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue de un 5,1% en pacientes con CCR tratados con cabozantinib. En el estudio de CHC la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue del 7,3% en pacientes tratados con cabozantinib. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 9,1 semanas. En el programa clínico de cabozantinib ha habido reportes de hemorragias letales. Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) Se han notificado de forma rara casos de SLPR. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273 (CARE).

Advertencias.

Dado que la mayoría de las reacciones adversas pueden manifestarse en las fases iniciales del tratamiento con ARKUS^®, el médico debe evaluar al paciente cuidadosamente durante las primeras ocho semanas de la terapia para determinar si se justifica la modificación de la dosis. Entre las reacciones que se manifiestan generalmente de forma precoz se incluyen: hipocalcemia, hipopotasemia, trombocitopenia, hipertensión, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), proteinuria y alteraciones gastrointestinales (dolor abdominal, inflamación de mucosas, estreñimiento, diarrea, vómitos). Las reducciones y las interrupciones de la dosis a consecuencia de eventos adversos se produjeron en el 59,8% y el 70%, respectivamente, de los pacientes con carcinoma de células renales que ya habían recibido tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y tratados con cabozantinib en estudios clínicos. En el 19,3% de los pacientes fueron requeridas dos reducciones de la dosis. La mediana de tiempo hasta la primera reducción de la dosis fue de 55 días, y de 38 días hasta la primera interrupción de dosis. En el carcinoma de células renales sin tratamiento previo, las reducciones de dosis y las interrupciones de dosis se produjeron en un 46% y un 73%, respectivamente, de los pacientes tratados con cabozantinib en ensayos clínicos. En el carcinoma hepatocelular después de una terapia sistémica previa, se produjeron reducciones de dosis e interrupciones de la dosis en el 62% y el 84%, respectivamente, de los pacientes tratados con cabozantinib en estudios clínicos. Se requirieron dos reducciones de dosis en el 33% de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la primera reducción de la dosis fue de 38 días, y hasta la primera interrupción de la dosis fue de 28 días. Se recomienda un control más estrecho en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Efectos hepáticos: En pacientes tratados con cabozantinib, con frecuencia se han observado anomalías en las pruebas de la función hepática (aumentos en alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina). Se recomienda realizar pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de iniciar el tratamiento con ARKUS^® y vigilar de cerca durante el tratamiento. Para los pacientes con empeoramiento de las pruebas de función hepática que se considera relacionado con el tratamiento con cabozantinib (cuando no hay una causa alternativa evidente), se deben seguir las pautas de modificación de dosis de la Tabla 1. Cabozantinib se elimina principalmente por vía hepática. Se recomienda una supervisión más estrecha de la seguridad global en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Un mayor porcentaje relativo de pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) desarrolló encefalopatía hepática con el tratamiento con cabozantinib. No se recomienda el uso de ARKUS^® en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) ya que cabozantinib no se ha estudiado en esta población y la exposición puede aumentar en estos pacientes. Encefalopatía hepática: En estudios clínicos en pacientes con CHC la encefalopatía hepática se notificó con mayor frecuencia en el grupo de cabozantinib que en el de placebo. Cabozantinib se ha asociado con diarrea, vómitos, apetito disminuido y anomalías electrolíticas. En pacientes con CHC con hígado comprometido, estos efectos no hepáticos pueden ser factores desencadenantes del desarrollo de encefalopatía hepática. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de encefalopatía hepática. Perforaciones y fístulas: Se han observado perforaciones y fístulas gastrointestinales graves, en ocasiones mortales, en pacientes tratados con cabozantinib. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, peritonitis, diverticulitis o apendicitis), infiltración tumoral en el tracto gastrointestinal, o complicaciones de intervenciones gastrointestinales anteriores (especialmente si están asociadas con el retraso de la cicatrización o una cicatrización incompleta) deben ser evaluados cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con ARKUS^®, y deben ser monitorizados estrechamente con posterioridad para detectar la aparición de síntomas compatibles con la presencia de perforaciones y fístulas, incluidos abscesos y sepsis. La ocurrencia de diarrea persistente o recurrente durante el tratamiento puede suponer un factor de riesgo para el desarrollo de fístula anal. La administración de ARKUS^® debe interrumpirse en pacientes que sufran una perforación o fístula gastrointestinal que no pueda ser tratada de forma adecuada. Trastornos gastrointestinales (GI): Diarrea, náuseas/vómitos, apetito disminuido y estomatitis/dolor oral fueron algunas de las reacciones adversas gastrointestinales notificadas con mayor frecuencia. Se debe implementar un tratamiento médico inmediato, que incluya tratamiento de apoyo con antieméticos, antidiarreicos o antiácidos, para prevenir la deshidratación, los desequilibrios electrolíticos y la pérdida de peso. En caso de reacciones adversas GI significativas persistentes o recurrentes se debe considerar la interrupción o reducción de la dosis, o la interrupción permanente de cabozantinib (ver Tabla 1). Acontecimientos tromboembólicos: Se han observado episodios de tromboembolismo venoso, incluido embolismo pulmonar y tromboembolismo arterial, en algunos casos letales, con cabozantinib. Se observó trombosis de la vena porta con cabozantinib, incluyendo un episodio mortal, en estudios clínicos en pacientes con CHC; los pacientes con antecedentes de invasión de la vena porta parecían estar en mayor riesgo de desarrollar trombosis de dicha vena. ARKUS^® se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo o con antecedentes de este tipo de acontecimientos. ARKUS^® se debe interrumpir en pacientes que desarrollen infarto de miocardio agudo o cualquier otra complicación tromboembólica clínicamente significativa. Hemorragia: Se han observado casos de hemorragia grave, algunas veces mortales, con la utilización de cabozantinib. Los pacientes que presenten antecedentes de sangrado clínicamente significativo antes del inicio del tratamiento se deben evaluar cuidadosamente antes de comenzar el tratamiento con ARKUS^®. No se debe administrar ARKUS^® a pacientes que presenten o estén en riesgo de sufrir una hemorragia de consideración. En estudios clínicos en pacientes con CHC se notificaron acontecimientos hemorrágicos letales, con una mayor incidencia con cabozantinib que con placebo. Los factores de riesgo que predisponen a la hemorragia grave en la población con CHC avanzado pueden incluir la invasión tumoral de los vasos sanguíneos principales y la presencia de cirrosis hepática subyacente que provoca varices esofágicas, hipertensión portal y trombocitopenia. En estos estudios se excluyeron a los pacientes con tratamiento concomitante anticoagulante o antiagregantes plaquetarios, los sujetos con várices no tratadas o tratadas de forma incompleta, várices con sangrado o alto riesgo de sangrado. Aneurismas y disecciones arteriales: El uso de inhibidores de la vía VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede promover la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes de iniciar el tratamiento con ARKUS^®, este riesgo se debe evaluar de forma cuidadosa en pacientes con factores predisponentes como hipertensión o antecedentes de aneurisma. Trombocitopenia: En estudios clínicos en pacientes con CHC se notificó trombocitopenia y disminución de plaquetas. Durante el tratamiento con cabozantinib se deben controlar los niveles de plaquetas y la dosis se debe modificar en función de la gravedad de la trombocitopenia (ver Tabla 1). Complicaciones en la cicatrización: Se han observado complicaciones de cicatrización con la utilización de cabozantinib. De ser posible, el tratamiento con ARKUS^® se debe interrumpir como mínimo 28 días antes de la fecha de intervenciones quirúrgicas programadas, incluida la cirugía dental. La decisión de reiniciar el tratamiento con ARKUS^® después de la intervención se debe basar en la evaluación clínica y la expectativa de lograrse una cicatrización adecuada de la herida. La administración de ARKUS^® se debe interrumpir en pacientes con complicaciones en la cicatrización de las heridas que requieran intervención médica. Hipertensión: Se han observado casos de hipertensión con la utilización de cabozantinib. La tensión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con ARKUS^®. Durante el tratamiento con ARKUS^®, todos los pacientes deben monitorizarse para detectar la aparición de hipertensión, que se tratará si es necesario con tratamiento antihipertensivo estándar. La dosis de ARKUS^® se debe reducir en caso de hipertensión persistente pese al uso de antihipertensivos. La administración de ARKUS^® se debe interrumpir en caso de hipertensión grave y persistente pese al uso de tratamiento antihipertensivo y reducción de la dosis. La administración de ARKUS^® se debe interrumpir en caso de crisis hipertensiva. Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP): Se han observado casos de síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con la utilización de cabozantinib. Si el SEPP es grave, se debe considerar la interrupción del tratamiento con ARKUS^®. El tratamiento con ARKUS^® debe reanudarse a una dosis más baja una vez que el SEPP se ha resuelto hasta grado 1. Proteinuria: Se han observado casos de proteinuria con la utilización de cabozantinib. Los niveles de proteína en la orina se deben monitorizar con regularidad durante el tratamiento con ARKUS^®. La administración de ARKUS^® se debe interrumpir en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico. Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible: Se han observado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), también conocido como síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), con la utilización de cabozantinib. Este síndrome se debe considerar en cualquier paciente que presente múltiples síntomas, incluidos convulsiones, cefalea, trastornos visuales, confusión o función mental alterada. El tratamiento con ARKUS^® se debe interrumpir en pacientes con SLPR. Prolongación del intervalo QT: ARKUS^® se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que estén tomando medicamentos antiarrítmicos, o pacientes con enfermedad cardíaca preexistente relevante, bradicardia, o trastornos electrolíticos. Durante el tratamiento con ARKUS^®, se debe considerar la monitorización periódica con ECG y determinación de electrolitos séricos (calcio, potasio y magnesio). Anomalías en las pruebas bioquímicas de laboratorio: Cabozantinib se ha asociado con una mayor incidencia de anomalías electrolíticas (que incluyen hipo e hiperpotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia). Se recomienda controlar los parámetros bioquímicos durante el tratamiento con cabozantinib y, si es necesario, instaurar la terapia restitutiva adecuada de acuerdo con la práctica clínica habitual. Los casos de encefalopatía hepática en pacientes con CHC se pueden atribuir al desarrollo de alteraciones electrolíticas. Se debe considerar la interrupción o reducción de dosis o la interrupción permanente de ARKUS^® en caso de anomalías significativas persistentes o recurrentes (ver Tabla 1). Advertencias sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Efectos de otros medicamentos sobre cabozantinib: Inhibidores e inductores de CYP3A4: Cabozantinib es un sustrato de CYP3A4. La administración de ketoconazol -un inhibidor potente de CYP3A4- a voluntarios sanos redujo el aclaramiento de cabozantinib e incrementó la exposición plasmática (ABC) de dosis únicas de cabozantinib. Por consiguiente, la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de pomelo) y ARKUS^® debe hacerse con precaución. La administración de rifampicina -un inductor potente de CYP3A4- a voluntarios sanos incrementó el aclaramiento de cabozantinib y redujo la exposición plasmática (ABC) de dosis únicas de cabozantinib. Por consiguiente, se debe evitar la administración conjunta crónica de inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o remedios naturales conteniendo hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) con ARKUS^®. Agentes modificadores del pH gástrico La administración conjunta del inhibidor de la bomba de protones (IBP) esomeprazol con una dosis única de cabozantinib a voluntarios sanos no provocó ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición plasmática (ABC) de cabozantinib. No está indicado el ajuste de la dosis al administrar en forma conjunta agentes modificadores del pH gástrico (como IBPs, antagonistas de los receptores H2, y antiácidos) con ARKUS^®. Inhibidores de MRP2 Los datos de estudios in vitro demuestran que cabozantinib es un sustrato de MRP2. Por lo tanto, la administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de cabozantinib. Se debe tener precaución con la administración concomitante de inhibidores de MRP2 (como ciclosporina, efavirenz o emtricitabina) y ARKUS^®. Quelantes de las sales biliares Los quelantes de las sales biliares, como la colestiramina y el colesevelam, pueden interactuar con cabozantinib y afectar a la absorción (o reabsorción), ocasionando una reducción potencial de la exposición. Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones potenciales. Efectos de cabozantinib sobre otros medicamentos Anticonceptivos esteroides No se ha investigado el efecto de cabozantinib sobre la farmacocinética de los esteroides anticonceptivos. Dado que no puede garantizarse que no se produzcan cambios sobre el efecto anticonceptivo, se recomienda que las pacientes que emplean ARKUS^® utilicen un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera. Warfarina A causa de la elevada unión a proteínas plasmáticas de cabozantinib, es posible que se produzca interacción con arfarina por desplazamiento de las proteínas plasmáticas. En caso de que se suministre dicha combinación, se deben monitorizar los valores de RIN. Sustratos de la glucoproteína P Cabozantinib fue inhibidor, pero no sustrato, de las actividades de transporte de la glucoproteína P (Pgp) en un sistema de ensayo bidireccional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente, cabozantinib puede tener el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustratos de la Pgp administrados de forma conjunta. Se debe prevenir a los pacientes acerca del uso de sustratos de la Pgp (por ejemplo, fexofenadina, aliskireno, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán) mientras reciban ARKUS^®. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad y de la reproducción: En estudios de toxicidad de hasta seis meses de duración con dosis repetidas en la rata y en el perro, los órganos diana de la toxicidad fueron: el tracto gastrointestinal, la médula ósea, los tejidos linfoides, el riñón y los tejidos suprarrenales y del aparato reproductor. El nivel sin efecto adverso observable (NOAEL) de estos hallazgos se situó por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista. En una serie de pruebas de genotoxicidad, cabozantinib no mostró potencial mutagénico ni clastogénico. El potencial carcinogénico de cabozantinib se ha evaluado en dos especies: ratones transgénicos rasH2 y ratas Sprague-Dawley. En un estudio de 2 años de potencial carcinogénico de la rata, los hallazgos neoplásicos relacionados con cabozantinib consistieron en un aumento de la incidencia de feocromocitoma benigno, solo o en combinación con feocromocitoma maligno/feocromocitoma maligno complejo de la médula suprarrenal en ambos sexos con exposiciones muy por debajo de la exposición prevista en seres humanos. Se desconoce la relevancia clínica de las lesiones neoplásicas observadas en ratas, pero es probable que sea baja. Cabozantinib no fue cancerígeno en modelos de ratón a una exposición ligeramente superior a la exposición terapéutica propuesta en humanos. Los estudios de fertilidad en ratas han mostrado una reducción de la fertilidad en machos y hembras. Asimismo, se ha observado hipoespermatogénesis en el perro por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista. Se han realizado estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos. En la rata, cabozantinib provocó pérdidas post-implantación, edema fetal, paladar hendido/labio leporino, aplasia cutánea y cola deforme o rudimentaria. En el conejo, cabozantinib provocó cambios en los tejidos blandos del feto (reducción del tamaño del bazo, lóbulo medio del pulmón de tamaño reducido o ausente) y un incremento de la incidencia fetal de malformaciones totales. Los NOAEL de los resultados de toxicidad embriofetal y teratogénica se situaron por debajo de los niveles de exposición clínica en el ser humano a la dosis terapéutica prevista. Las ratas jóvenes (comparables a una población pediátrica > 2 años de edad) que recibieron cabozantinib presentaron un aumento de los valores de leucocitos, una disminución de la hematopoyesis, sistema reproductor femenino puberal/inmaduro (sin retraso de la abertura vaginal), anomalías dentales, disminución de la densidad y del contenido mineral óseo, pigmentación hepática e hiperplasia nodular linfoide. Las manifestaciones en el útero/los ovarios y la disminución de la hematopoyesis fueron aparentemente pasajeras, mientras que los efectos sobre los parámetros óseos y la pigmentación hepática se mantuvieron. Las ratas jóvenes (que se correlacionan con una población pediátrica < 2 años de edad) mostraron hallazgos relacionados con el tratamiento similares. Sin embargo, fueron aparentemente más sensibles a la toxicidad relacionada con cabozantinib a niveles de dosis comparables. Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres: Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con ARKUS^®. Igualmente, las parejas de sexo femenino de pacientes varones que reciban ARKUS^® también deben evitar quedarse embarazadas. Tanto los pacientes de ambos sexos como sus parejas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y, como mínimo, hasta cuatro meses después de completar el tratamiento con ARKUS^®. Dado que los anticonceptivos orales posiblemente no pueden considerarse "métodos anticonceptivos eficaces", deben utilizarse junto con otro método, como un método de barrera. Embarazo: No existen estudios de administración de cabozantinib a mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado la existencia de efectos embriofetales y teratogénicos. Se desconoce el riesgo en seres humanos. No se debe utilizar ARKUS^® durante el embarazo a menos que la situación clínica de la paciente requiera indefectiblemente el tratamiento con cabozantinib. Lactancia: Se desconoce si cabozantinib y/o cualquiera de sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido al riesgo potencial para el lactante, las madres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con ARKUS^® y, como mínimo, hasta cuatro meses después de completado el mismo. Fertilidad: No se dispone de datos sobre la fertilidad humana. Basándose en datos de seguridad preclínicos, el tratamiento con cabozantinib puede afectar a la fertilidad de ambos sexos. Se debe aconsejar a los pacientes mujeres y varones que se asesoren y consideren la adopción de medidas de preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento con ARKUS^®. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de cabozantinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Con el tratamiento con cabozantinib se han reportado reacciones adversas como fatiga y debilidad. Se debe recomendar precaución al conducir o utilizar máquinas durante el tratamiento con ARKUS^®.

Conservación.

Mantener en su envase original a temperatura ambiente hasta 30°C.

Sobredosificación.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de cabozantinib. No se han establecido los posibles síntomas de sobredosis. En caso de sospecha de sobredosis, se suspenderá la administración de ARKUS^® y se instaurará tratamiento de soporte. Los parámetros metabólicos de las pruebas clínicas de laboratorio deben supervisarse con una periodicidad sugerida al menos semanal, o más frecuentemente según se considere apropiado de acuerdo al criterio del médico tratante para evaluar cualquier posible tendencia de cambio. Las reacciones adversas asociadas con la sobredosis deben tratarse sintomáticamente. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

Se presenta en envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Revisión.

09/2020. G00208701-02.