MERITAL XR PLUS

ROEMMERS

Droga antidemencia.

Composición.

Merital XR Plus Cápsulas de liberación prolongada: Cada cápsula de liberación prolongada contiene Memantina clorhidrato 14 mg, Donepecilo clorhidrato 10 mg. Excipientes: Esferas de azúcar; Hidroxipropilmetilcelulosa; Etilcelulosa; Talco; Povidona K90; Triglicéridos de cadena media; Hidroxipropilcelulosa; Óxido de hierro amarillo (CI No 77492); Colorante rojo allura FD&C No 40 (CI 16035); Colorante amarillo ocaso (CI 15985); Dióxido de titanio; Gelatina. Merital XR Plus 28/10 Cápsulas de liberación prolongada: Cada cápsula de liberación prolongada contiene Memantina clorhidrato 28 mg, Donepecilo clorhidrato 10 mg. Excipientes: Esferas de azúcar; Hidroxipropilmetilcelulosa; Etilcelulosa; Talco; Povidona K90; Triglicéridos de cadena media; Hidroxipropilcelulosa; Óxido de hierro amarillo (CI No 77492); Colorante rojo allura FD&C No 40 (CI 16035); Dióxido de titanio; Gelatina.

Farmacología.

Merital XR Plus contiene dos drogas en una misma cápsula: Clorhidrato de Memantina de liberación prolongada y clorhidrato de Donepecilo de liberación inmediata. Cada una de estas medicaciones tiene un mecanismo de acción diferente en la enfermedad de Alzheimer. Memantina: Se considera que la activación persistente de los receptores NMDA en el sistema nervioso central a través del aminoácido excitatorio glutamato contribuye a la sintomatología de la enfermedad de Alzheimer. Aparentemente, la Memantina ejerce su efecto terapéutico a través de su acción como antagonista del receptor NMDA no competitivo (canal abierto) con afinidad leve a moderada, que se une preferentemente a los canales catiónicos operados por receptores del NMDA. No existen pruebas de que la Memantina impida o retarde la neurodegeneración en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Donepecilo: Las teorías actuales sobre la patogénesis de los signos y síntomas cognitivos de la enfermedad de Alzheimer atribuyen, algunas de ellas, a una deficiencia de la neurotransmisión colinérgica. Se considera que el Donepecilo ejerce su efecto terapéutico, mejorando la función colinérgica. Esto se logra, aumentando la concentración de acetilcolina en el sistema nervioso central a través de la inhibición reversible de su hidrólisis por la acetilcolinesterasa. No existen pruebas que avalen que el Donepecilo impida o retarde la neurodegeneración en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Farmacocinética: La exposición (AUC y Cmáx) de Memantina y Donepecilo tras su administración en ayunas o en estado post-prandial es similar. Clorhidrato de Memantina: La Memantina se absorbe bien tras su administración oral y tiene una farmacocinética lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas. Se excreta fundamentalmente inalterada en la orina y tiene una vida media terminal de eliminación de aproximadamente 60 a 80 horas. Absorción: Tras la administración de dosis múltiples de clorhidrato de Memantina de liberación prolongada, las concentraciones máximas de Memantina se produjeron alrededor de 9 a 12 horas posteriores a la dosis. Tras la administración de dosis únicas, no hay diferencia en la exposición a la Memantina, basada en la Cmáx o en el AUC para el clorhidrato de Memantina de liberación prolongada cuando el fármaco es administrado con alimentos o en ayunas. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de 18 horas después de la administración con alimentos, versus aproximadamente 25 horas tras la administración en ayunas. Distribución: El volumen medio de distribución de Memantina es de 9 a 11 l/kg, y la unión a la proteína plasmática es baja (45%). Metabolismo: La Memantina está sometida a un metabolismo hepático parcial. El sistema enzimático CYP450 microsomal hepático no tiene un papel significativo en el metabolismo de la Memantina. Eliminación: La Memantina se excreta fundamentalmente en la orina, inalterada, y tiene una vida media de eliminación terminal de alrededor de 60 a 80 horas. Alrededor del 48% del fármaco administrado se excreta inalterado en la orina; el resto se convierte ante todo en tres metabolitos polares que poseen actividad mínima del antagonista del receptor de NMDA: El conjugado N-glucurónido, 6-hidroxi Memantina, y 1-nitroso-deaminada Memantina. Un total del 74% de la dosis administrada se excreta como la suma de la droga madre y del conjugado N-glucurónido. La depuración renal involucra a la secreción tubular activa moderada por la reabsorción tubular dependiente del pH. Farmacocinética de la Memantina en poblaciones especiales: Insuficiencia renal: El AUC0-∞ promedio aumenta en personas con una insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, en comparación con personas sanas. La vida media terminal de eliminación aumenta en personas con una insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, en comparación con personas sanas. Insuficiencia hepática: No se modifica la exposición a la Memantina (basada en la Cmáx y el AUC) en personas con una insuficiencia hepática moderada, en comparación con personas sanas. La vida media de eliminación terminal aumenta en personas con una insuficiencia hepática moderada. Género: Las mujeres tienen una exposición mayor que los hombres, pero no se registraron diferencias en la exposición al tomar en consideración el peso corporal. Ancianos: La farmacocinética de la Memantina en personas jóvenes y mayores es similar. Clorhidrato de Donepecilo: La farmacocinética de Donepecilo es lineal en un rango de dosificación de 1 a 10 mg administrados en una toma diaria. El porcentaje y el alcance de la absorción del clorhidrato de Donepecilo no se ven influenciados por los alimentos. El Donepecilo se absorbe con una biodisponibilidad oral relativa del 100% y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 3 a 4 horas. La vida media de eliminación de Donepecilo es de alrededor de 70 horas. Tras la administración de dosis múltiples, el Donepecilo se acumula en el plasma en 4-7 veces, y se alcanza el nivel estable dentro de los 15 días. El Donepecilo se une en alrededor de 96% a las proteínas plasmáticas en humanos, fundamentalmente a las albúminas y a la alfa-1-glucoproteína ácida. El Donepecilo se excreta intacto en la orina y se metaboliza ampliamente en cuatro metabolitos principales, dos de los cuales se sabe que son activos, y una cantidad de metabolitos menores; no todos ellos han sido identificados. El Donepecilo es metabolizado por las isoenzimas CYP450 2D6 y 3A4 y está sujeto a glucuronidación. Farmacocinética del Donepecilo en poblaciones especiales: Insuficiencia renal: La depuración en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa no difiere de la de personas sanas. Enfermedad hepática: La presencia de enfermedad hepática (por ejemplo cirrosis alcohólica estable), disminuye la depuración del clorhidrato de Donepecilo. Edad: El efecto de la edad en la depuración de Donepecilo puede no ser clínicamente significativo. Género y raza: El género y la raza no afectan la depuración de clorhidrato de Donepecilo en forma significativa. Peso corporal: Existe una relación entre el peso corporal y la depuración.

Indicaciones.

Merital XR Plus está indicado para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer moderada a severa en pacientes que están en tratamiento y estabilizados con 10 mg de clorhidrato de Donepecilo una vez por día.

Dosificación.

La dosis recomendada de Merital XR Plus es de 28 mg / 10 mg una vez por día. Pacientes estabilizados con Donepecilo y que no estén recibiendo Memantina actualmente: En estos pacientes, quienes reciben 10 mg de Donepecilo, la dosis inicial recomendada es de Memantina clorhidrato 7 mg y Donepecilo clorhidrato 10 mg, administrada una vez al día por la noche. La dosis se puede incrementar hasta la dosis de mantenimiento de 28 mg / 10 mg una vez al día. El intervalo mínimo recomendado entre los aumentos de dosis es de una semana. Sólo se podrá incrementar la dosis si la dosis previa ha presentado buena tolerabilidad. La dosis máxima es de 28 mg / 10 mg una vez al día. Pacientes estabilizados tanto con Donepecilo como con Memantina: Los pacientes estabilizados con clorhidrato de Memantina (10 mg dos veces al día o 28 mg de liberación prolongada una vez al día) y clorhidrato de Donepecilo 10 mg una vez al día, pueden cambiar a Merital XR Plus 28/10 en una sola toma diaria por la noche. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con Merital XR Plus al día siguiente de la última dosis de clorhidrato de Memantina y de clorhidrato de Donepecilo administrados separadamente. Merital XR Plus se puede tomar con o sin alimentos. Las cápsulas de Merital XR Plus se pueden ingerir enteras sin masticar o se pueden abrir y verter el contenido sobre las comidas. Se debe consumir la totalidad del contenido de cada cápsula de Merital XR Plus; no se debe dividir la dosis. Dosificación en pacientes con insuficiencia renal severa: Pacientes estabilizados con Donepecilo y que no estén recibiendo Memantina actualmente: Estos pacientes, cuyo clearance de creatinina es de 5 a 29 ml / min, se recomienda una dosis inicial de Memantina clorhidrato 7 mg y Donepecilo clorhidrato 10 mg una vez al día administrado por la noche. La dosis debe aumentarse hasta la dosis de mantenimiento recomendada de 14 mg / 10 mg una vez al día, por la noche, después de un mínimo de una semana. Pacientes estabilizados tanto con Donepecilo como con Memantina: Estos pacientes, quienes están estabilizados con clorhidrato de Memantina 5 mg dos veces al día o 14 mg de liberación prolongada una vez al día y clorhidrato de Donepecilo 10 mg una vez al día, pueden cambiar a Merital XR Plus 14 mg / 10 mg en una toma diaria.

Contraindicaciones.

Merital XR Plus está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de Memantina, al clorhidrato de Donepecilo, a los derivados de la piperidina o a cualquiera de los excipientes utilizados en su fórmula.

Reacciones adversas.

Reacciones adversas con clorhidrato de Memantina de liberación prolongada en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa: Las reacciones adversas más frecuentes con clorhidrato de Memantina de liberación prolongada en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa son: Cefaleas, diarrea y mareos. Otras reacciones adversas: Trastornos gastrointestinales: Diarrea, constipación, dolor abdominal, vómitos. Infecciones: Gripe. Metabólicas: Aumento de peso. Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor lumbar. Trastornos del sistema nervioso: Cefaleas, mareos, somnolencia. Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, depresión, agresión. Trastornos renales y urinarios: Incontinencia urinaria. Trastornos vasculares: Hipertensión, hipotensión. Reacciones adversas con clorhidrato de Donepecilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer severa: Las reacciones adversas más frecuentes con clorhidrato de Donepecilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada son: Insomnio, calambres musculares y fatiga. Efectos generales: Accidente, infección, cefaleas, dolor, dolor lumbar, fiebre, dolor torácico. Sistema cardiovascular: Hipertensión, hemorragia, síncope. Aparato digestivo: Diarrea, vómitos, anorexia, náuseas. Sistema hemático y linfático: Equimosis. Sistemas metabólico y nutricional: Aumento de la CPK, deshidratación, hiperlipemia. Sistema nervioso: Insomnio, hostilidad, nerviosismo, alucinaciones, somnolencia, mareos, depresión, confusión, labilidad emocional, trastorno de la personalidad. Piel y anexos: Eczema. Aparato urinario: Incontinencia urinaria.

Advertencias.

Anestesia: Es probable que el clorhidrato de Donepecilo, al ser un inhibidor de la colinesterasa, exagere la relajación muscular del tipo de la succinilcolina durante la anestesia. Condiciones cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos en los nodos sinoatriales y atrioventriculares. Este efecto puede manifestarse como bradicardia o bloqueo cardíaco en pacientes con y sin anormalidades subyacentes conocidas de la conducción cardíaca. Se han informado episodios sincopales en asociación con el uso de clorhidrato de Donepecilo. Úlcera péptica y hemorragia gastrointestinal: A través de su acción primaria, se puede esperar que los inhibidores de la colinesterasa aumenten la secreción de ácidos gástricos debido a una mayor actividad colinérgica. Los pacientes tratados con Merital XR Plus deben ser monitoreados atentamente por síntomas de hemorragia gastrointestinal activa u oculta, especialmente aquellos con un mayor riesgo de padecer úlceras, por ej. antecedentes de úlceras o aquellos que están recibiendo medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Náuseas y vómitos: Al iniciar la administración de clorhidrato de Donepecilo, como una consecuencia predecible de sus propiedades farmacológicas, suelen presentarse diarrea, náuseas y vómitos. A pesar de que en la mayoría de los casos estos efectos son leves y transitorios y remiten durante el uso continuado, se debe observar a los pacientes atentamente al iniciar el tratamiento. Condiciones genitourinarias: Los colinomiméticos pueden causar obstrucción urinaria. Las condiciones que aumentan el pH de la orina pueden disminuir la eliminación urinaria de la Memantina, lo cual resulta en un aumento de los niveles plasmáticos de la Memantina. Convulsiones: Se cree que los colinomiméticos, incluyendo el clorhidrato de Donepecilo, tienen algún potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Condiciones pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, se deben prescribir con cuidado los inhibidores de la colinesterasa a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva. Embarazo: Categoría C: Merital XR Plus debe usarse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia:Se desconoce si la Memantina o el Donepecilo son excretados en la leche humana. Dado que muchos fármacos son excretados en la leche humana, se debe tener precaución al administrar Merital XR Plus a mujeres en el período de lactancia. No deberá utilizarse durante la lactancia; si fuera necesario, el médico suspenderá la lactancia. Uso pediátrico: No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia de Merital XR Plus en pacientes pediátricos. Conducción de vehículos y uso de máquinas: La Memantina puede alterar la capacidad de reacción. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes que eviten la conducción de vehículos y la operación de maquinarias peligrosas hasta comprobar la sensibilidad a la droga. Interacciones medicamentosas Uso de Memantina con medicamentos que hacen que la orina sea alcalina: La depuración de Memantina se redujo aproximadamente 80% bajo condiciones urinarias alcalinas con un pH de 8. En consecuencia, las alteraciones del pH urinario hacia la condición alcalina pueden llevar a una acumulación del fármaco con un posible incremento de las reacciones adversas. El pH urinario se altera por la dieta, los medicamentos (por ej., inhibidores de la anhidrasa carbónica, bicarbonato de sodio) y el estado clínico del paciente (por ej., acidosis tubular renal o infecciones severas del tracto urinario). Por lo tanto, se debe utilizar la Memantina con precaución bajo estas condiciones. Uso de Memantina con otros antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA): El uso combinado de clorhidrato de Memantina con otros antagonistas NMDA (amantadina, ketamina y dextrometorfano) no ha sido evaluado sistemáticamente, y su uso deberá ser con precaución. Efecto de la Memantina sobre el metabolismo de otros fármacos: La Memantina inhibe en forma mínima a las siguientes enzimas CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4. En concentraciones mayores a las terapéuticas la Memantina no induce las isoenzimas P450 CYP1A2, -2C9, -2E1 y -3A4/5. No se esperan interacciones farmacocinéticas con fármacos metabolizados por estas enzimas. La Memantina no afecta la farmacocinética del sustrato CYP2B6 bupropión o su metabolito hidroxibupropión. La Memantina no afecta la farmacocinética o la farmacodinamia de la warfarina. Efectos de otros fármacos sobre la Memantina: La Memantina se elimina fundamentalmente por vía renal, y no se espera que los medicamentos que son sustratos y/o inhibidores del sistema CYP450 alteren la farmacocinética de la Memantina. Una dosis única de bupropión no afecta a la farmacocinética de la Memantina a nivel estable. Fármacos eliminados por vía renal y uso de Memantina: Dado que la Memantina se elimina en parte por secreción tubular, la coadministración de fármacos que usan el mismo sistema catiónico renal, incluyendo la hidroclorotiazida (HCTZ), el triamtereno (TA), la metformina, la cimetidina, la ranitidina, la quinidina, y la nicotina, podría potencialmente alterar los niveles plasmáticos de ambos agentes. Fármacos con fuerte unión a las proteínas plasmáticas y Memantina: Dado que la unión a la proteína plasmática de la Memantina es baja (45%), es improbable una interacción con fármacos con una fuerte unión a las proteínas plasmáticas, tales como warfarina y digoxina. Efecto de otros medicamentos sobre el metabolismo de Donepecilo: Los inhibidores de CYP3A4 (por ej., ketoconazol) y CYP2D6 (por ej., quinidina) inhiben el metabolismo de Donepecilo in vitro. Se desconoce si hay un efecto clínico de la quinidina. Los inductores de CYP3A4 (por ej., fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina, y fenobarbital) podrían aumentar el porcentaje de eliminación de Donepecilo. Uso de inhibidores de la colinesterasa: La coadministración de Memantina con el inhibidor de la colinesterasa, clorhidrato de Donepecilo, no afecta la farmacocinética de ninguno de los dos compuestos. Asimismo, la Memantina no afecta a la inhibición de la colinesterasa por el Donepecilo. Uso de Donepecilo con anticolinérgicos: Debido a su acción terapéutica, los inhibidores de la colinesterasa, incluyendo el clorhidrato de Donepecilo, tienen el potencial de interferir con la actividad de las medicaciones anticolinérgicas. Uso de Donepecilo con colinomiméticos y otros inhibidores de la colinesterasa: Se puede esperar un efecto sinérgico cuando se administran inhibidores de la colinesterasa, incluyendo clorhidrato de Donepecilo, en forma concomitante con succinilcolina, agentes bloqueadores neuromusculares similares o agonistas colinérgicos tales como betanecol. Efecto del clorhidrato de Donepecilo en el metabolismo de otros fármacos: El clorhidrato de Donepecilo tiene una baja tasa de unión a la enzima CYP3A4 por lo que no afectaría el metabolismo de cisaprida o terfenadina. En concentraciones clínicamente relevantes el Donepecilo no inhibiría en forma directa a CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C19. Se desconoce si el clorhidrato de Donepecilo tiene algún potencial de inducción enzimática. Efecto de otros fármacos sobre el metabolismo del clorhidrato de Donepecilo: El metabolismo del clorhidrato de Donepecilo no se ve afectado en forma significativa por la administración concomitante de digoxina o cimetidina. Fármacos con fuerte unión a las proteínas plasmáticas: El clorhidrato de Donepecilo en concentraciones de 0,3 a 10 microgramos/ml no afecta la unión de la furosemida, digoxina y warfarina a la albúmina humana. En forma similar, la unión del clorhidrato de Donepecilo a la albúmina humana no se ve afectada por la furosemida, la digoxina y la warfarina. Farmacovigilancia Merital XR Plus se encuentra sujeto a un Plan de Gestión de Riesgos de acuerdo a la Guía de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia propuestas por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT).

Sobredosificación.

El clorhidrato de Memantina de liberación prolongada y el clorhidrato de Donepecilo de liberación inmediata son los dos principios activos de Merital XR Plus. No se conoce un antídoto específico para la sobredosis de clorhidrato de Memantina; sin embargo, la eliminación de Memantina puede aumentar por la acidificación de la orina. Anticolinérgicos terciarios tales como la atropina pueden ser utilizados como un antídoto para la sobredosis con clorhidrato de Donepecilo. Al manejar casos de sobredosis, se recomienda considerar la posibilidad de la participación de múltiples medicamentos. Por lo general, se deberán aplicar medidas de apoyo y el tratamiento debe ser sintomático. Clorhidrato de Memantina: Los signos y síntomas que acompañan con mayor frecuencia a la sobredosis incluyen agitación, astenia, bradicardia, confusión, coma, mareos, cambios en el ECG, incremento de la presión arterial, letargo, pérdida de consciencia, psicosis, inquietud, movimientos lentos, somnolencia, estupor, marcha inestable, alucinaciones visuales, vértigo, vómitos y debilidad. Clorhidrato de Donepecilo: Una sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede resultar en una crisis colinérgica caracterizada por severas náuseas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. La debilidad muscular en aumento es una posibilidad y puede resultar en la muerte si los músculos respiratorios están involucrados. Los anticolinérgicos terciarios tales como la atropina pueden ser utilizados como antídoto para las sobredosis con clorhidrato de Donepecilo. Se recomienda el sulfato de atropina endovenoso titulado para efecto: Una dosis inicial de 1 a 2 mg IV con dosis subsiguientes basadas en la respuesta clínica. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247, Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

Merital XR Plus Cápsulas de liberación prolongada: Envase conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada. Merital XR Plus 28/10 Cápsulas de liberación prolongada: Envase conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada.