GEFINOVA

CELNOVA

Antineoplásico. Inhibidor directo de la proteinquinasa.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Gefitinib 250,0 mg, Lactosa monohidrato 163,5 mg, Celulosa microcristalina 50,0 mg, Lauril Sulfato de Sodio 1,5 mg, Croscarmelosa Sódica 20,0 mg, Povidona K30 10,0 mg, Estearato de magnesio 5,0 mg, Alcohol polivinílico 6,00 mg, Dióxido de titanio 3,75 mg, Polietilenglicol 3,03 mg.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: El Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF por sus siglas en inglés) y su receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) son factores claves en el proceso de crecimiento celular y proliferación de células normales y cancerígenas. Las mutaciones activantes del EGFR dentro de las células cancerígenas son un elemento importante en la promoción del crecimiento de células tumorales, bloqueando la apoptosis, incrementando la producción de factores angiogénicos, facilitando de esta forma el proceso de metástasis. Gefitinib es una molécula pequeña, que inhibe selectivamente el receptor de la tirosina quinasa del EGF, y es un tratamiento efectivo para pacientes con tumores con mutaciones activantes del dominio de la tirosinquinasa del EGF independientemente de la línea terapéutica. No se ha demostrado actividad clínica relevante en pacientes con tumores sin mutaciones del EGFR. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: Luego de la administración oral de Gefitinib, la absorción es moderadamente lenta y el pico de concentración en plasma ocurre típicamente alrededor de las 3 a 7 horas luego de la administración. La biodisponibilidad media absoluta es del 59% en pacientes con cáncer. La absorción de Gefitinib no se ve alterada significativamente por la comida. En un estudio con pacientes sanos, en los que el pH gástrico se mantuvo por arriba de pH 5, la exposición de Gefitinib se vio reducida en un 47%, probablemente debido a la reducción de la solubilidad de Gefitinib en el estómago. Distribución: Gefitinib mantiene un volumen de distribución medio de 1400 L, indicando una distribución extensa dentro del tejido. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente un 90%. Gefitinib se une a la albúmina sérica y a la alfa-1-glucoproteína ácida. Estudios In Vitro muestra que Gefitinib es un sustrato para la proteína de transporte de membrana Pgp. Biotransformación: Estudios In Vitro indican que el CYP3A4 y el CYP2D6 son las principales isoenzimas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo oxidativo de Gefitinib. Estudios In Vitro demostraron que Gefitinib tiene un potencial limitado para inhibir el CYP2D6. Gefitinib no presenta efectos de inducción enzimática en animales y tampoco inhibición significativa (in vitro) de ninguna otra enzima del citocromo P450. En humanos, Gefitinib es extensamente metabolizado. Se han identificado cinco metabolitos en la excreción y 8 en plasma. El principal metabolito identificado fue el O- desmetil gefitinib, el cual es 14 veces menos potente que Gefitinib en la inhibición del crecimiento celular inducido por el EGFR, y no posee efectos inhibidores del crecimiento de células tumorales en ratones. Por lo tanto se considera improbable que contribuya a la actividad clínica del Gefitinib. Se ha demostrado (in vitro) que la formación del O- desmetil Gefitinib es por vía del CYP2D6. El rol del CYP2D6 en el clearance metabólico del Gefitinib ha sido evaluado en un ensayo clínico con voluntarios sanos genotipificados para el estado CYP2D6. En metabolizadores lentos no se produjeron niveles mensurables de O- desmetil Gefitinib. Los niveles de exposición a Gefitinib alcanzados en ambos grupos (los muy metabolizadores y los poco metabolizadores) fueron amplios y se solaparon, pero la exposición media a Gefitinib fue dos veces mayor en los grupos de metabolismo lento. Las exposiciones promedio más altas que se podrían alcanzar en individuos con CYP2D6 no activo pueden ser clínicamente relevantes, ya que los efectos adversos están relacionados con la dosis y exposición. Eliminación: Gefitinib es eliminado principalmente en forma de sus metabolitos vía fecal. La eliminación renal de Gefitinib y sus metabolitos representa menos del 4% de la dosis administrada. El clearance plasmático total de Gefitinib es de aproximadamente 500 ml/min y la semivida terminal media es de 41 horas en pacientes con cáncer. La administración de Gefitinib una vez al día produjo una acumulación de 2 a 8 veces, alcanzando niveles de estado estacionario después de 7 a 10 dosis. En estado estacionario, las concentraciones plasmáticas circulantes se mantienen generalmente dentro de un rango de 2 a 3 veces durante el intervalo de dosificación de 24 horas. Poblaciones especiales: No se ha identificado ninguna relación entre la entre la concentración mínima prevista en el estado estacionario y la edad, peso corporal, sexo, raza, o clearence de creatinina del paciente (por encima de 20 ml/min). Insuficiencia hepática: En un estudio realizado sobre voluntarios con insuficiencia hepática leve, moderada y severa, debido a cirrosis, se observó que luego de una dosis oral de 250 mg, la exposición a Gefitinib aumentó en promedio 3.1 veces en aquellos pacientes con insuficiencia moderada o severa, respecto de los pacientes sanos. Ninguno de los voluntarios tenía cáncer, todos tenían cirrosis y algunos pacientes, hepatitis. Este aumento en la exposición podría resultar de importancia clínica ya que los efectos adversos estaban relacionados con la dosis y la exposición a Gefitinib. En un estudio sobre 41 pacientes con tumores sólidos y función hepática normal, o insuficiencia hepática moderada o severa debido a metástasis en el hígado, se observó que luego de la dosis oral de 250 mg de Gefitinib el tiempo para alcanzar el estado estacionario, el clearence plasmático total (CmaxSS) y la exposición en el estado estacionario (AUC24ss) fueron similares entre los grupos con funciones hepáticas normales y con insuficiencia hepática moderada. Datos sobre 4 pacientes con insuficiencia hepática severa debido a metástasis en el hígado, sugieren que la exposición en el estado estacionario es similar a aquellos pacientes con funciones hepáticas normales.

Indicaciones.

GEFINOVA está indicado para el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón a células no pequeñas (NSCLC) localmente avanzado o metastásico, en pacientes con mutaciones activadoras de la proteína quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (TK- EGFR) (Ver Advertencias). Gefitinb está indicado para el tratamiento de cáncer de pulmón a células no pequeñas (NSCLC) localmente avanzado o metastásico, en pacientes que han recibido previamente quimioterapia.

Dosificación.

El tratamiento con Gefitinib solo debe ser iniciado por un médico experimentado en la administración de agentes anticancerígenos. Posología: La dosis recomendada de Gefitinib es de 250 mg una vez al día. En caso de omitir una dosis, la misma se deberá tomar inmediatamente en el momento en que el paciente lo recuerde, a menos que solamente falten 12 horas o menos para la siguiente toma, en ese caso el paciente no debe tomar la dosis olvidada. El paciente no debe tomar una doble dosis, es decir dos dosis en el mismo momento, para suplir la dosis olvidada. Población pediátrica: Gefitinib no está recomendado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia. Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajustar la dosis por la edad del paciente (Ver Propiedades Farmacocinéticas). Insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal con un clearence de creatinina > 20 ml/min. No se poseen datos de uso en pacientes con clearence de creatinina < 20 ml/min, por lo que se recomienda precaución en el uso de Gefitinib en estos pacientes (ver Propiedades Farmacocinéticas). Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa causada por cirrosis presentan aumento de las concentraciones plasmáticas de Gefitinib. Estos pacientes deben ser monitoreados muy de cerca para detectar la aparición de posibles efectos adversos (ver Propiedades Farmacocinéticas). Las concentraciones plasmáticas no aumentaron en pacientes con aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina o bilirrubina elevadas debido a metástasis hepáticas (ver Propiedades farmacocinéticas). Ajuste de dosis por reacciones adversas: Aquellos pacientes que sufran fuertes diarreas o reacciones adversas en la piel pueden mejorar luego de una breve interrupción de la medicación (hasta 14 días) y continuando nuevamente con una dosis de 250 mg (Ver Efectos Adversos). Aquellos pacientes que no toleren el tratamiento luego de la interrupción de la terapia deberían discontinuarla por completo. Metabolizadores lentos del CYP2D6: No se recomienda un ajuste de dosis específicos para estos pacientes con Genotipo Metabolizador lento del CYP2D6, sin embargo deben ser cuidadosamente monitoreados para detectar la aparición de posibles efectos adversos (ver Propiedades Farmacocinéticas). Forma de administración: Los comprimidos se toman por vía oral, durante o alejados de las comidas, aproximadamente a la misma hora todos los días. Los comprimidos pueden tomarse enteros, bebiendo agua, o dispersos en agua no carbonatada. No utilizar otros líquidos distintos de agua. Para la dispersión, sin romper el comprimido, se debe colocar en medio vaso de agua potable (no gasificada) y agitar ocasionalmente el vaso hasta que el comprimido se disperse (puede tardar alrededor de 20 minutos). La dispersión debe tomarse inmediatamente una vez que el comprimido se haya dispersado por completo (dentro de los 60 minutos), luego se enjuaga el vaso con agua, la cual también debe beberse. La dispersión también puede administrarse a través de un tubo naso-gástrico o una sonda.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes listados en la fórmula. Lactancia.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, en todos los grados, en un análisis combinado de los ensayos clínicos de fase III, se enumeran a continuación por la clasificación de órganos del sistema MedDRA, por frecuencia y por el nivel de gravedad. Se ha empleado el siguiente criterio para la clasificación de la frecuencia: Muy Frecuentes ≥ 1/10; Frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10; Poco Frecuentes ≥ 1/1000 a < 1/100; Raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; Muy raras < 1/10.000. Desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Las categorías han sido asignadas en base a las frecuencias absolutas procedentes de los datos de estudios clínicos publicados. Dentro de cada clasificación de órganos por sistema, las reacciones adversas con la misma frecuencia se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Advertencias.

Antes de utilizar Gefitinib como tratamiento para el cáncer de pulmón de células no pequeñas, es importante realizar una evaluación de la mutación del EGFR del tejido tumoral. Si la muestra de tejido no puede ser evaluada, se puede utilizar ADN circulante obtenido del plasma. Para evitar falsos negativos o falsos positivos, solo deben utilizarse ensayos robustos, confiables y sensibles, con demostrada utilidad para la determinación del estado de mutación del EGFR del tumor o de ADN circulante (ver Propiedades Farmacodinámicas). Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI): La EPI, que en un principio puede ser aguda, se ha observado en un 1.3% de los pacientes que recibieron Gefitinib, y en algunos casos fue fatal (ver Efectos Adversos). Si algún paciente presenta empeoramiento de los síntomas respiratorios como ser disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir el tratamiento y rápidamente investigar el cuadro. Si se confirma EPI, el tratamiento con Gefitinib debe discontinuarse. Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática: Se han observado anormalidades en los resultados de los análisis de la función hepática (incluyendo aumento de la alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina) raramente presentados como hepatitis (ver Efectos Adversos). Existen reportes aislados de falla hepática en pacientes, que en algunos casos resultaron fatales, por lo que es recomendable el análisis y monitoreo de las funciones hepáticas. Gefitinib debe administrarse cuidadosamente, frente a la presencia de cambios leves a moderados de las funciones hepáticas. En caso que los cambios sean severos, debe considerarse la discontinuación del tratamiento. Se ha demostrado que la insuficiencia hepática por cirrosis aumenta las concentraciones plasmáticas de Gefitinib (Ver Propiedades Farmacocinéticas). Otras precauciones de uso: Los pacientes deben buscar atención médica inmediata en caso de presentar alguno de los siguientes síntomas de forma severa o persistente: diarrea, nauseas, vómitos o anorexia, ya que indirectamente pueden llevar a una deshidratación. Estos síntomas deben tratarse clínicamente ver Reacciones Adversas). Los pacientes que presenten signos y síntomas sugestivos de queratitis, tales como agudización o empeoramiento de: inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/o enrojecimiento ocular, deben acudir inmediatamente a un oftalmólogo. Si se confirma un diagnóstico de queratitis ulcerosa, se debe interrumpir el tratamiento con Gefitinib, y si los síntomas no se resuelven, o si estos recurren tras la reinstauración del tratamiento, se debe considerar la interrupción permanente. Se reportaron casos de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con Gefitinib. En muchos casos está asociados con otros factores de riesgo conocidos, como medicación concomitante con esteroides o con AINEs, historia previa de úlcera gastrointestinal, edad, paciente fumador o metástasis intestinal en los lugares de la perforación. Efectos sobre la reproducción, fertilidad y lactancia: No existen datos de uso de Gefitinib en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, pero se desconoce el riesgo potencial en humanos. No se debe administrar Gefitinib durante el embarazo a menos que sea manifiestamente necesario. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil, de no quedar embarazadas durante el tratamiento. Lactancia: Se desconoce si Gefitinib es excretado en la leche materna humana. Sin embargo hay estudios que muestran que Gefitinib y sus metabolitos son acumulados en la leche de ratas lactantes. Gefitinib está contraindicado para su uso durante la lactancia por lo tanto deberá discontinuarse la lactancia durante el tratamiento con Gefitinib. Genotoxicidad: Gefitinib no ha mostrado potencial genotóxico. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Durante el tratamiento con Gefitinib, se ha notificado astenia. Por lo tanto, los pacientes que experimenten este síntoma deben tener cuidado cuando conduzcan o utilicen máquinas.

Interacciones.

Interacciones medicamentosas: Inductores del CYP3A4: Los inductores del CYP3A4 (como por ej.: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos o preparaciones herbales que contengan la Hierba de San Juan - Hypericum perforatum) pueden aumentar el metabolismo de Gefitinib y disminuir las concentraciones plasmáticas lo que podría reducir la efectividad, y deberían evitarse. Inhibidores del CYP3A4: Las sustancias que inhiben el CYP3A4 pueden disminuir el clearance de Gefitinib. La administración concomitante de inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 (ej., ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa, claritromicina, telitromicina) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de Gefitinib. El aumento puede ser clínicamente relevante ya que las reacciones adversas están relacionadas con la dosis y la exposición. En pacientes con genotipo metabolizador lento del CYP2D6, el tratamiento con inhibidor potente del CYP3A4 puede causar un aumento de los niveles plasmáticos de Gefitinib. Al iniciar un tratamiento con un inhibidor del CYP3A4 el paciente debe monitorearse minuciosamente para detectar la aparición de reacciones adversas. No se dispone de datos sobre el tratamiento concomitante con un inhibidor del CYP2D6, pero inhibidores potentes de esta enzima podrían duplicar las concentraciones plasmáticas de Gefitinib en metabolizadores rápidos del CYP2D6 (ver Características Farmacológicas). Si se inicia tratamiento concomitante con un inhibidor potente del CYP2D6, el paciente debe ser cuidadosamente controlado para detectar posibles reacciones adversas. Anticoagulantes: Se han observado elevaciones del INR (Relación Normalizada Internacional) y/o eventos de sangrado en pacientes que tomaban Warfarina concomitantemente con Gefitinib. Aquellos pacientes que tomen Warfarina concomitantemente con Gefitinib deben monitorearse por cambios en el tiempo de protrombina o el INR. Antiácidos: Los medicamentos que pueden producir un aumento significativo del pH gástrico (inhibidores de la bomba de protones o antagonistas-H2, así como la toma regular de antiácidos muy cerca de la toma de Gefitinib) pueden reducir la biodisponibilidad de Gefitinib y por ende las concentraciones en plasma, posiblemente reduciendo la efectividad (ver Propiedades Farmacocinéticas - Absorción). Vinorelbina: Datos extraídos de un estudio clínico Fase II, donde se usó Gefitinib y Vinorelbina concomitantemente, indican que Gefitinib puede exacerbar los efectos neutropénicos de la Vinorelbina. Intolerantes a la lactosa: Gefitinib contiene lactosa como excipiente. Aquellos pacientes con intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de LAPP o mala absorción de glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

Conservación.

Conservar por debajo de 30°C, en su envase original. No utilizar después de la fecha de vencimiento. La fecha de caducidad es el último día de ese mes.

Sobredosificación.

No hay un tratamiento específico para el tratamiento de una eventual sobredosis de Gefitinib. Sin embargo, en ensayos clínicos de fase I, un número limitado de pacientes fueron tratados con dosis diarias de hasta 1000 mg. Se observó un aumento de frecuencia y gravedad de algunas reacciones adversas, principalmente diarrea y erupción cutánea. Las reacciones adversas asociadas con sobredosis deben ser tratadas sintomáticamente; en particular la diarrea grave debe ser tratada como se indique clínicamente. En un estudio, un número limitado de pacientes fueron tratados semanalmente con dosis desde 1500 mg a 3500 mg. La exposición de Gefitinib en este estudio no aumentó con el aumento de dosis, las reacciones adversas fueron en la mayoría leves a moderadas en gravedad, y fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de Gefitinib. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247 Hospital A. Posadas: (01) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

Envases conteniendo 14, 28 y 30 comprimidos recubiertos.

Revisión.

Abril 2018. PRM-GEF250-01.