NOVOSEVEN^® MIXPRO^®

NOVO NORDISK

Grupo farmacoterapéutico: Factores de coagulación. Código ATC: B02BD08.

Composición.

Eptacog alfa (activado) 1 mg/vial (corresponde a 50 KUI/vial), 1 mg/ml luego de la reconstitución. Eptacog alfa (activado) 2 mg/vial (corresponde a 100 KUI/vial), 1 mg/ml luego de la reconstitución. Eptacog alfa (activado) 5 mg/vial (corresponde a 250 KUI/vial), 1 mg/ml luego de la reconstitución. Eptacog alfa (activado) 8 mg/vial (corresponde a 400 KUI/vial), 1 mg/ml luego de la reconstitución. 1 KUI equivale a 1000 UI (Unidades Internacionales). Eptacog alfa (activado) es factor de coagulación VIIa recombinante (rFVIIa) con un peso molecular de aproximadamente 50.000 Daltons, producido en células de riñón de crías de hámster (células BHK) mediante tecnología de ADN recombinante. Después de la reconstitución con disolvente el producto contiene 1 mg/ml de eptacog alfa (activado). Excipientes: Polvo liofilizado: cloruro de sodio, cloruro de calcio dihidratado, glicilglicina, polisorbato 80, manitol, sacarosa, metionina, ácido clorhídrico (para ajuste de pH), hidróxido de sodio (para ajuste de pH). Disolvente: histidina, ácido clorhídrico (para ajuste de pH), hidróxido de sodio (para ajuste de pH), agua para inyectables c.s. Forma farmacéutica: Polvo liofilizado y disolvente para solución inyectable. Polvo liofilizado blanco. Solvente: solución transparente e incolora. La solución reconstituida tiene un pH de aprox. 6,0.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: NovoSeven MixPro^® contiene factor de coagulación VII recombinante activado. El mecanismo de acción incluye la unión del factor VIIa al factor tisular expuesto. Este complejo activará el factor IX a factor IXa y el factor X a factor Xa, los cuales inician la conversión de pequeñas cantidades de protrombina en trombina. La trombina conduce a la activación de las plaquetas y de los factores V y VIII en el sitio de la injuria y a la formación del tapón hemostático convirtiendo el fibrinógeno en fibrina. NovoSeven MixPro^® en dosis farmacológicas activa al factor X directamente sobre la superficie de las plaquetas activadas, localizadas en el sitio de la injuria, independientemente del factor tisular. Esto conduce a la conversión de protrombina en grandes cantidades de trombina independientemente del factor tisular. Efectos farmacodinámicos: El efecto farmacodinámico del factor VIIa provoca un aumento en la formación local de factor Xa, trombina y fibrina. No se puede excluir totalmente el riesgo teórico de desarrollar una activación sistémica del sistema de coagulación en pacientes con enfermedades subyacentes que puedan predisponer a una coagulación intravascular diseminada (CID). En un registro observacional (F7HAEM-3578) de sujetos con deficiencia congénita de FVII, la mediana de la dosis para profilaxis de sangrado a largo plazo en 22 pacientes pediátricos (menores de 12 años de edad) con deficiencia de factor VII y fenotipo clínico severo, fue de 30 mg/kg (rango 17 mg/kg a 200 mg/kg; la dosis más frecuentemente utilizada fue 30 mg/kg en 10 pacientes) con una mediana de la frecuencia de dosis de 3 dosis por semana (rango 1 a 7; la frecuencia de dosis más reportada fue de 3 por semana en 13 pacientes). En el mismo registro, 3 de 91 pacientes quirúrgicos experimentaron acontecimientos tromboembólicos. Un registro observacional (F7HAEM-3521) incluyó 133 sujetos con trombastenia de Glanzmann tratados con NovoSeven^®. La mediana de la dosis por infusión para el tratamiento de 333 episodios de sangrado fue de 90 mg/kg (rango de 28 a 450 mg/kg). NovoSeven^® fue utilizado en 157 procedimientos quirúrgicos con una mediana de la dosis de 92 mg/kg (hasta 270 mg/kg). El tratamiento con NovoSeven^®, solo o en combinación con antifibrinolíticos y/o plaquetas, se definió como efectivo cuando el sangrado se había detenido por al menos 6 horas. Las tasas de eficacia fueron 81% y 82%, respectivamente, en pacientes con refractariedad a las transfusiones de plaquetas positiva o negativa, y 77% y 85%, respectivamente, en pacientes con prueba positiva o negativa para anticuerpos contra plaquetas. El estado positivo indica al menos una prueba positiva en alguna admisión. Propiedades farmacocinéticas: Individuos sanos: Distribución, eliminación y linealidad: Usando el ensayo de coagulación de FVII, la farmacocinética de rFVIIa fue investigada en 35 pacientes caucásicos y japoneses sanos, en un estudio con escalada de dosis. Los sujetos fueron estratificados de acuerdo al sexo y al grupo étnico y dosificados con 40, 80 y 160 mg de rFVIIa por kg de peso corporal (3 dosis cada uno) y/o placebo. La farmacocinética fue similar entre los diferentes grupos de sexo y origen étnico. El volumen de distribución medio en el estado estacionario fue de 130 a 165 ml/kg, y el rango de los valores medios de clearance fue de 33,3 a 37,2 ml/h x kg. El rango de vida media terminal promedio fue de 3,9 a 6,0 hs. Los perfiles farmacocinéticos indicaron proporcionalidad con respecto a la dosis. Hemofilia A y B con inhibidores: Distribución, eliminación y linealidad: Utilizando el ensayo de FVIIa, se estudiaron las propiedades farmacocinéticas de rFVIIa en 12 pacientes pediátricos (2-12 años) y 5 pacientes adultos en estado no hemorrágico. El volumen de distribución medio en estado estacionario fue de 196 ml/kg en pacientes pediátricos frente a 159 ml/kg en adultos. El clearance medio fue aproximadamente 50% mayor en pacientes pediátricos en relación a pacientes adultos (78 vs. 53 ml/kg x h.), mientras que el valor medio de la vida media terminal fue determinada en 2,3 horas. en los dos grupos. El clearance parece estar relacionado con la edad, por lo tanto en pacientes más jóvenes el clearance puede verse incrementado en más del 50%. La proporcionalidad de dosis fue establecida en niños a las dosis investigadas de 90 y 180 mg por kg de peso corporal, lo cual está en concordancia con los hallazgos previos a dosis más bajas (17,5 - 70 mg/kg rFVIIa). Deficiencia de Factor VII: Distribución, eliminación y linealidad: La farmacocinética de dosis únicas de rFVIIa, de 15 y 30 mg por kg de peso corporal, no mostró diferencias significativas entre las dos dosis en relación a los parámetros independientes de la dosis: Volumen de distribución en estado estacionario (280-290 ml/kg), vida media (2,82-3,11 h), clearance corporal total (70,8-79,1 ml/h x kg), y tiempo medio de permanencia (3,75-3,80 h). La recuperación media in vivo en plasma fue de aproximadamente 20%. Trombastenia de Glanzmann: La farmacocinética de NovoSeven en pacientes con trombastenia de Glanzmann no ha sido investigada, pero se espera una farmacocinética similar a la de los pacientes con hemofilia A y B. Datos preclínicos de seguridad: Todos los hallazgos obtenidos en el programa de seguridad preclínica fueron relacionados con los efectos farmacológicos de rFVIIa. Un efecto sinérgico potencial del tratamiento combinado con rFXIII y rFVIIa en un modelo cardiovascular avanzado en monos cynomolgus resultó en una farmacología exagerada (trombosis y muerte) en un nivel de dosis inferior que cuando se administran los compuestos por separado. Estudios clínicos: Seguridad y eficacia en el uso de NovoSeven^® MixPro^® como profilaxis La eficacia y seguridad de un régimen secundario de profilaxis de FVIIa fueron demostradas en un estudio clínico individual, doble ciego, no controlado (estudio F7HAEM-1505). El estudio enroló pacientes con una historia de sangrados frecuentes ( > 4 episodios por mes). Los sujetos fueron seguidos durante un período inicial de 3 meses para establecer la frecuencia de sangrado, y fueron tratados con factor VIIa diariamente por otro período de 3 meses. El tratamiento con factor VIIa con una dosis diaria de 90 mg/kg de peso corporal resultó en una reducción de la frecuencia de sangrado del 45%. La frecuencia media de sangrado descendió de 5,4 episodios al mes en el período de observación inicial a 2,8 episodios por mes en el período de tratamiento (p < 0,001). En un período adicional de seguimiento de 3 meses sin tratamiento, la frecuencia media de sangrado (3,9 episodios al mes) fue 27% menor (p < 0,001) que durante el período de observación inicial. La seguridad y eficacia del tratamiento profiláctico por períodos mayores a 3 meses no ha sido establecida.

Indicaciones.

NovoSeven MixPro^® está indicado en el tratamiento de episodios de sangrado y en la prevención de hemorragias en pacientes sometidos a cirugía o a procedimientos invasivos en los siguientes grupos de pacientes: Pacientes con hemofilia congénita con inhibidores de los factores de coagulación VIII o IX > 5 Unidades Bethesda (UB). En pacientes con hemofilia congénita, en quienes se espera tener una gran respuesta anamnésica a la administración de factores VIII o IX. En pacientes con hemofilia adquirida. En pacientes con deficiencia congénita de factor VII. En pacientes con Trombastenia de Glanzmann con refractariedad previa o presente a transfusiones de plaquetas o donde las plaquetas no están fácilmente disponibles.

Dosificación.

El tratamiento debe ser iniciado bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de la hemofilia y/o los desórdenes hemorrágicos. Posología: Hemofilia A o B con inhibidores o con alta respuesta anamnésica esperada Dosis NovoSeven MixPro^® debe ser administrado tan pronto como sea posible luego del comienzo de un episodio de sangrado. La dosis inicial recomendada, administrada como inyección en bolo intravenoso, es de 90 mg/kg de peso corporal. Luego de la dosis inicial de NovoSeven MixPro^®, pueden administrarse dosis adicionales. La duración del tratamiento y el intervalo entre infusiones variarán según la severidad de la hemorragia, el procedimiento invasivo o la cirugía realizada. Población pediátrica: La experiencia clínica actual no justifica una diferenciación general en la dosificación entre niños y adultos, aunque los niños tengan un clearance más rápido que los adultos. Por lo tanto, puede ser necesario utilizar dosis mayores de rFVIIa en pacientes pediátricos para alcanzar concentraciones plasmáticas similares a las de los pacientes adultos (ver Propiedades farmacocinéticas). Intervalo de dosis: Inicialmente, 2-3 horas hasta lograr la hemostasia. Si es necesario continuar con el tratamiento, una vez que se haya obtenido la hemostasia efectiva el intervalo de dosis puede ser incrementado sucesivamente a cada 4, 6, 8 o 12 horas, por el tiempo que esté indicado el tratamiento. Episodios de sangrado leves a moderados (incluyendo tratamiento en el domicilio): La intervención temprana ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de episodios de sangrados articulares, musculares y mucocutáneos leves a moderados. Se pueden recomendar dos regímenes de dosis: Dos a tres inyecciones de 90 mg/kg de peso corporal administradas en intervalos de 3 horas. Si se requiere prolongar el tratamiento, puede administrarse una dosis adicional de 90 mg/Kg de peso corporal. Una única inyección de 270 mg/kg de peso corporal. La duración del tratamiento en el domicilio no debería exceder las 24 horas. Se puede considerar el tratamiento continuado en el domicilio sólo después de consultar con el centro de tratamiento de la hemofilia. No hay experiencia clínica en la administración de una única dosis de 270 mg/kg de peso corporal en pacientes de edad avanzada. Episodios serios de sangrado: Se recomienda una dosis inicial de 90 mg/kg de peso corporal que puede ser administrada en camino al hospital donde el paciente se trata habitualmente. Las dosis siguientes varían de acuerdo al tipo y la severidad de la hemorragia. La frecuencia de la dosis debería ser inicialmente cada 2 horas hasta observar mejoría clínica. Si se indica continuar con el tratamiento, el intervalo de dosis puede incrementarse a 3 horas por 1-2 días. De aquí en más, el intervalo de dosis puede incrementarse sucesivamente a cada 4, 6, 8 o 12 horas por el período de tiempo que se juzgue indicado. Un episodio de sangrado mayor puede ser tratado durante 2-3 semanas, pero puede extenderse más allá de este período si se considera clínicamente justificado. Procedimiento invasivo/cirugía: Una dosis inicial de 90 mg/kg de peso corporal debe ser administrada inmediatamente antes de la intervención. La dosis debe repetirse después de 2 horas y luego cada 2-3 horas por un período de 24-48 horas, dependiendo de la intervención realizada y el estado clínico del paciente. En cirugía mayor, la dosis debería ser continuada con un intervalo de 2-4 horas por 6-7 días. El intervalo de dosis puede ser incrementado a 6-8 horas por otras 2 semanas de tratamiento. Los pacientes sometidos a cirugía mayor pueden ser tratados hasta 2-3 semanas hasta la cicatrización. Profilaxis: Los pacientes con Hemofilia A o B con inhibidores y con frecuentes episodios hemorrágicos, definido como 4 o más episodios por mes, pueden ser tratados con NovoSeven^® MixPro^® administrado una vez al día en dosis de 90 mg/kg de peso corporal por hasta 3 meses para disminuir la frecuencia de sangrado. Hemofilia adquirida: Dosis e intervalo de dosis NovoSeven^® MixPro^® debería ser administrado lo más tempranamente posible luego del inicio de un episodio de sangrado. Se recomienda una dosis inicial de 90 mg/kg de peso corporal, administrada mediante inyección en bolo intravenoso. Luego de la dosis inicial de NovoSeven^® MixPro^®, pueden administrarse dosis adicionales si son requeridas. La duración del tratamiento y el intervalo entre inyecciones variará de acuerdo con la severidad de la hemorragia, el procedimiento invasivo o la cirugía que esté siendo realizada. El intervalo de dosis inicial debería ser de 2-3 horas. Una vez que la hemostasia ha sido alcanzada, el intervalo de dosis puede ser incrementado sucesivamente a cada 4, 6, 8 o 12 horas por el tiempo en que el tratamiento se juzgue indicado. Deficiencia de Factor VII: Dosis, rango de dosis e intervalo de dosis: El rango de dosis recomendado en adultos y niños para el tratamiento de los episodios de sangrado y para la prevención de sangrados en pacientes sometidos a cirugía o procedimientos invasivos es de 15-30 mg/kg de peso corporal cada 4-6 horas hasta lograr una hemostasia adecuada. La dosis e intervalo de dosis deben ser adaptadas a cada individuo. Población pediátrica: Existe limitada experiencia clínica en profilaxis a largo plazo en población pediátrica menor a 12 años de edad, con un fenotipo clínico severo (ver Propiedades Farmacodinámicas). La dosis y frecuencia de inyección para profilaxis se debe basar en la repuesta clínica y ser adaptada individualmente. Trombastenia de Glanzmann: Dosis, rango de dosis e intervalo de dosis: La dosis recomendada para el tratamiento de episodios de sangrado y para la prevención de sangrados en pacientes sometidos a cirugía o procedimientos invasivos es de 90 mg (rango de 80-120 mg) por kg de peso corporal a intervalos de dos horas (1,5 - 2,5 horas). Al menos 3 dosis deben ser administradas para asegurar una hemostasia efectiva. La vía de administración recomendada es por bolo intravenoso ya que la infusión continua puede no ser eficaz. Para aquellos pacientes no refractarios, la transfusión plaquetaria es la primera línea de tratamiento para la Trombastenia de Glanzmann. Modo de administración: Para instrucciones sobre la reconstitución del medicamento antes de la administración, ver las Instrucciones de Uso de NovoSeven^® MixPro^® que se encuentran al dorso de la Información para el Paciente. Administrar la solución como una inyección en bolo intravenoso durante 2-5 minutos. Monitoreo del tratamiento - pruebas de laboratorio: No hay requerimiento de monitoreo de la terapia con NovoSeven^® MixPro^®. La severidad de la condición de sangrado y la respuesta clínica a la administración de NovoSeven^® MixPro^® deben guiar los requerimientos de dosis. Se ha observado que luego de la administración de rFVIIa, el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) se acortan; sin embargo, no se ha demostrado correlación entre la eficacia clínica de rFVIIa y los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial activada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, o a proteínas de ratón, hámster o bovinas.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas son descenso de la respuesta terapéutica, fiebre, rash, eventos tromboembólicos venosos, prurito y urticaria. Estas reacciones se reportaron como poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100). Resumen tabulado de reacciones adversas: En la siguiente tabla se listan las reacciones adversas reportadas durante estudios clínicos y reportes espontáneos (post-comercialización). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas fueron presentadas en orden de gravedad decreciente. Las reacciones adversas reportadas durante el período post-comercialización (es decir, no en los ensayos clínicos) se presentan con frecuencia "no conocida". Los estudios clínicos llevados a cabo en 484 pacientes (que incluyen 4297 episodios tratados) con hemofilia A y B, hemofilia adquirida, deficiencia del factor VII o trombastenia de Glanzmann han mostrado que las reacciones adversas al medicamento son frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10). Dado que el número total de episodios tratados en estudios clínicos es inferior a 10.000, la menor frecuencia posible de reacciones adversas al medicamento que se puede asignar es rara ( > 1/10.000 a < 1/1.000). Las reacciones adversas al medicamento más frecuentes son fiebre y rash (poco frecuentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100), y las reacciones adversas más serias son los eventos tromboembólicos. Las frecuencias de las reacciones adversas al medicamento tanto graves como no graves se listan debajo según la clasificación por órganos y sistemas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Formación de Anticuerpos Inhibitorios: Durante la experiencia post-comercialización, no ha habido reportes de anticuerpos inhibidores contra NovoSeven MixPro^® o FVII en pacientes con hemofilia A o B. Se ha notificado el desarrollo de anticuerpos inhibidores contra NovoSeven^® MixPro^® en un registro observacional post-comercialización de pacientes con deficiencia congénita de FVII. La formación de anticuerpos contra NovoSeven MixPro^® y FVII es la única reacción adversa reportada en los estudios clínicos de pacientes con deficiencia de factor VII (frecuente ( > 1/100 a < 1/10)). En algunos casos, los anticuerpos mostraron efecto inhibitorio in vitro. Pueden haber contribuido al desarrollo de anticuerpos factores de riesgo como tratamiento previo con plasma humano y/o factor VII derivado de plasma, mutación grave del gen FVII y sobredosis de NovoSeven MixPro^®. Los pacientes con deficiencia de factor VII tratados con NovoSeven MixPro^® deberían ser monitoreados para detectar anticuerpos contra el factor VII (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Uso). Eventos tromboembólicos - arteriales y venosos: Cuando NovoSeven MixPro^® se administra a pacientes fuera de las indicaciones aprobadas, los eventos tromboembólicos arteriales son comunes (≥ 1/100 a < 1/10). Se ha demostrado un mayor riesgo de eventos tromboembólicos arteriales (ver Reacciones Adversas, trastornos vasculares) (5,6% en pacientes tratados con NovoSeven MixPro^® vs. 3,0% en pacientes tratados con placebo) en un meta-análisis de un pool de datos de estudios clínicos controlados con placebo que se realizaron para indicaciones fuera de las actualmente aprobadas para NovoSeven MixPro^® en distintos ámbitos clínicos, cada uno con pacientes de distintas características y, consecuentemente, con distintos perfiles de riesgo. No se ha establecido la seguridad y eficacia de NovoSeven MixPro^® fuera de las indicaciones autorizadas, y por tanto, NovoSeven MixPro^® no debe utilizarse de este modo. Los eventos tromboembólicos pueden dar lugar a un paro cardíaco. Otras poblaciones especiales: Pacientes con hemofilia adquirida: Estudios clínicos llevados a cabo en 61 pacientes con hemofilia adquirida con un total de 100 episodios de tratamiento demostraron que ciertas reacciones adversas fueron reportadas más frecuentemente (1% basado en episodios de tratamiento): eventos tromboembólicos arteriales (oclusión arterial cerebral, accidente cerebrovascular), eventos tromboembólicos venosos (embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda), angina de pecho, náuseas, fiebre, rash eritematoso e investigación de niveles aumentados de productos de degradación de la fibrina.

Advertencias.

En condiciones patológicas en las que el factor tisular puede estar expresado más de lo considerado normal, existe un riesgo potencial de desarrollar eventos trombóticos o inducción de una coagulación intravascular diseminada (CID) asociada al tratamiento con NovoSeven MixPro^®. Tales situaciones pueden incluir pacientes con enfermedad aterosclerótica avanzada, traumatismo por aplastamiento, septicemia o CID. Debido al riesgo de complicaciones tromboembólicas, se debe tener cuidado a la hora de administrar NovoSeven MixPro^® a pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, pacientes con enfermedad hepática, pacientes post-operados, neonatos o pacientes con riesgo de sufrir fenómenos tromboembólicos o coagulación intravascular diseminada. En cada una de estas situaciones se debe sopesar el posible beneficio del tratamiento con NovoSeven MixPro^® en relación con el riesgo de estas complicaciones. Como factor de coagulación VIIa recombinante, NovoSeven MixPro^® puede contener trazas de IgG murina, IgG bovina y otras proteínas residuales del cultivo (proteínas del suero de hámster y bovino). Existe la remota posibilidad de que pacientes tratados con el producto puedan desarrollar hipersensibilidad a estas. En tales casos se debe considerar un tratamiento con antihistamínicos por vía intravenosa. Se debe suspender la administración inmediatamente si se producen reacciones alérgicas o de tipo anafiláctico. En caso de shock, se debe implementar el tratamiento médico estándar para el mismo. Se debe informar a los pacientes los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad. Si estos síntomas aparecen, se debe advertir al paciente que debe interrumpir el uso del producto inmediatamente y contactar a su médico. En caso de sangrado severo, el producto debería ser administrado en hospitales preferentemente especializados en el tratamiento de pacientes con hemofilia e inhibidores contra los factores VIII o IX, o si esto no es posible, en colaboración directa con un médico especializado en el tratamiento de la hemofilia. Es obligatoria la atención en el hospital si no se puede controlar la hemorragia. Los pacientes o quienes los cuidan deben informar cuanto antes al médico/hospital supervisor sobre cualquier uso de NovoSeven MixPro^®. Los pacientes con deficiencia de factor VII deben ser monitoreados con el tiempo de protrombina y la actividad coagulante del factor VII antes y después de la administración de NovoSeven MixPro^®. En caso de que la actividad del factor VII falle en alcanzar los niveles deseados o si el sangrado no es controlado luego del tratamiento con las dosis recomendadas, puede sospecharse la formación de anticuerpos y debe realizarse un análisis de anticuerpos. Se han notificado casos de trombosis en pacientes con deficiencia del FVII que recibieron NovoSeven MixPro^® durante una intervención quirúrgica, pero el riesgo de trombosis en pacientes con deficiencia del factor VII tratados con NovoSeven MixPro^® se desconoce (Ver Propiedades Farmacodinámicas). Embarazo, lactancia y fertilidad: Embarazo: Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de NovoSeven MixPro^® durante el embarazo. Los datos obtenidos de un número limitado de embarazos expuestos dentro de las indicaciones aprobadas, indican que no hay efectos adversos de rFVIIa sobre el embarazo o sobre la salud del feto/neonato. Hasta la fecha no hay disponible ningún otro dato epidemiológico relevante. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el desarrollo del parto o el desarrollo postnatal (ver Datos preclínicos de seguridad). Lactancia: Se desconoce si rFVIIa se excreta en la leche materna. La excreción de rFVIIa en la leche no se ha estudiado en animales. La decisión de continuar/interrumpir el período de lactancia o continuar/interrumpir el tratamiento con NovoSeven MixPro^® se debe tomar teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con NovoSeven MixPro^® para la madre. Fertilidad: Datos de estudios preclínicos así como datos post-comercialización no han mostrado indicios de que el rFVIIa tenga un efecto dañino en la fertilidad masculina o femenina. Efectos sobre la capacidad para manejar y usar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir y usar máquinas. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: Se desconoce el riesgo de una potencial interacción entre NovoSeven MixPro^® y concentrados de factores de coagulación. Se debe evitar el uso simultáneo de concentrados de complejos de protrombina, activados o no. Se ha notificado que los antifibrinolíticos reducen la pérdida de sangre asociada a intervenciones quirúrgicas en pacientes con hemofilia, especialmente en cirugía ortopédica y en cirugías en regiones ricas en actividad fibrinolítica tales como la cavidad bucal. Sin embargo, la experiencia en el uso concomitante de terapia antifibrinolítica y rFVIIa es limitada. Basado en un estudio preclínico (ver Datos preclínicos de seguridad), no es recomendable la combinación de rFVIIa y rFXIII. No existen datos clínicos disponibles sobre la interacción entre rFVIIa y rFXIII.

Incompatibilidades.

NovoSeven MixPro^® no debe ser mezclado con soluciones de infusión o ser administrado en suero.

Conservación.

Guarde el polvo liofilizado y disolvente a temperatura por debajo de 25°C. Guarde el polvo liofilizado y disolvente protegido de la luz. No lo congele. Para conservación de la solución reconstituida Luego de la reconstitución, se ha demostrado estabilidad química y física durante 6 horas a 25°C y 24 horas a 5°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debería ser usado inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y no debe ser más de 24 horas si se conserva en heladera entre 2 y 8°C, a menos que la reconstitución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. La solución reconstituida debe ser almacenada en el vial.

Sobredosificación.

No se ha estudiado la toxicidad limitante de la dosis de NovoSeven MixPro^® en estudios clínicos. Se han notificado 4 casos de sobredosis en pacientes con hemofilia a lo largo de 16 años. La única complicación notificada relacionada con una sobredosis fue un aumento leve y transitorio de la presión sanguínea en un paciente de 16 años que recibió 24 mg de rFVIIa en vez de 5,5 mg. No se han notificado casos de sobredosis en pacientes con hemofilia adquirida o trombastenia de Glanzmann. En pacientes con deficiencia de factor VII, para los cuales la dosis recomendada es de 15-30 mg/kg de rFVIIa, un epsiodio de sobredosis fue asociado con un evento trombótico (infarto occipital) en un paciente masculino de edad avanzada ( > 80 años) tratado con 10-20 veces la dosis recomendada. Además, la formación de anticuerpos contra NovoSeven MixPro^® y FVII se ha asociado a una sobredosis en un paciente con deficiencia de factor VII. No se debe aumentar la dosis por encima de la dosis recomendada dada la falta de información sobre los riesgos adicionales que podría suponer. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría R. Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente, otros centros de intoxicaciones.

Presentación.

El envase de NovoSeven MixPro^® contiene: 1 vial con polvo liofilizado blanco para solución inyectable. 1 jeringa prellenada con disolvente para reconstitución. 1 émbolo. 1 adaptador de vial, con un filtro de partículas integrado de un tamaño de poro de 25 micrómetros. Los viales cerrados cuentan con una tapa de polipropileno con evidencia de apertura. Puede que no todas las concentraciones se encuentren comercializadas.

Revisión.

NovoSeven^® MixPro^® - EN 8-9049-00-012-1 - STF Aug 2019 - Vs 4.0.