EPCLUSA^®

GADOR

Grupo farmacoterapéutico: antiviral de acción directa, código ATC: J05AP55.

Composición.

Cada comprimido recubierto de EPCLUSA^® contiene: Sofosbuvir 400 mg, Velpatasvir 100 mg. Excipientes: Copovidona, Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sódica, Estearato de magnesio, Alcohol polivinílico*, Dióxido de titanio*, Macrogol 3350*, Talco*, Óxido de hierro rojo* c.s. * Se refiere a los componentes del Opadry II Rosa85F94644.

Farmacología.

Descripción: Los comprimidos de EPCLUSA^® contienen sofosbuvir y velpatasvir. Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la polimerasa de ARN dependiente del ARN NS5B del VHC, que es esencial para la replicación viral. Velpatasvir es un inhibidor del VHC que actúa sobre la proteína NS5A de dicho virus, que es esencial tanto para la replicación del ARN, como para el ensamblaje de los viriones del VHC. Los comprimidos de EPCLUSA^® son de color rosado y forma de rombo, y con «GSI > > grabado por un lado y «7916 > > por el otro. Los comprimidos de EPCLUSA^® se administran por vía oral. Farmacología clínica: Mecanismo de acción: Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la polimerasa de ARN dependiente del ARN NS5B del VHC, que es esencial para la replicación viral. Sofosbuvir es un profármaco nucleotídico que sufre metabolismo intracelular para formar el trifosfato análogo de la uridina farmacológicamente activo (GS-461203), que puede ser incorporado al ARN del VHC por la polimerasa NS5B y actúa como finalizador de cadena. GS-461203 (el metabolito activo de sofosbuvir) no es un inhibidor de las polimerasas de ADN y ARN humanas ni un inhibidor de la polimerasa de ARN mitocondrial. Velpatasvir es un inhibidor del VHC que actúa sobre la proteína NS5A de dicho virus, que es esencial tanto para la replicación del ARN, como para el ensamblaje de los viriones del VHC. Los estudios in vitro de selección de resistencias y resistencia cruzada indican que el efecto de velpatasvir sobre la NS5A es su modo de acción. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Las propiedades farmacocinéticas de sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir se han evaluado en sujetos adultos sanos y en pacientes con hepatitis C crónica. Tras la administración oral de EPCLUSA^®, sofosbuvir se absorbió rápidamente y la mediana de la concentración plasmática máxima se observó 1 hora después de la administración. La mediana de la concentración plasmática máxima de GS-331007 se observó 3 horas después de la administración. La mediana de las concentraciones plasmáticas máximas de velpatasvir se observó a las 3 horas después de la administración. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC, las medias del AUC0-24 de sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) y velpatasvir (n = 1.425) en situación de equilibrio fueron de 1.260, 13.970 y 2.970 ng•h/mL, respectivamente. Las Cmáx de sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir en situación de equilibrio fueron de 566, 868 y 259 ng/mL, respectivamente. El AUC0-24 y la Cmáx de sofosbuvir y GS-331007 fueron similares en los sujetos adultos sanos y en los pacientes con infección por el VHC. En comparación con los sujetos sanos (n = 331), el AUC0-24 y la Cmáx de velpatasvir fueron un 37 % y un 41 % más bajos, respectivamente, en los pacientes infectados por el VHC. Efectos de los alimentos: En comparación con las condiciones de ayuno, la administración de una dosis única de EPCLUSA^® con una comida de contenido graso moderado (~600 kcal, 30 % de grasa) o alto (~800 kcal, 50 % de grasa) dio lugar a un aumento del 34 % y del 21 % del AUC0-inf de velpatasvir, respectivamente, y a un aumento del 31 % y 5 % de la Cmáx de velpatasvir, respectivamente. La comida de contenido graso moderado o alto aumentó el AUC0-inf de sofosbuvir en un 60 % y un 78 %, respectivamente, pero no afectó considerablemente a la Cmáx de sofosbuvir. La comida de contenido graso moderado o alto no alteró el AUC0-inf de GS-331007, pero dio lugar a una disminución del 25 % y del 37 % de su Cmáx, respectivamente. Las tasas de respuesta en los estudios de fase 3 fueron similares en los pacientes infectados por el VHC que recibieron EPCLUSA^® acompañado o no de alimentos. EPCLUSA^® se puede administrar sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. Distribución: El sofosbuvir se une a las proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente un 61 65 % y la unión es independiente de la concentración del fármaco a lo largo del intervalo comprendido entre 1 mg/mL y 20 mg/mL. La unión de GS-331007 a proteínas fue mínima en el plasma humano. Tras una dosis única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir en sujetos sanos, el cociente sangre/plasma de radioactividad [14C] fue de aproximadamente 0,7. Velpatasvir se une a las proteínas plasmáticas humanas en > 99,5 % y la unión es independiente de la concentración del fármaco a lo largo del intervalo comprendido entre 0,09 mg/mL y 1,8 mg/mL. Tras una dosis única de 100 mg de [14C]-velpatasvir en sujetos sanos, el cociente sangre/plasma de radioactividad [14C] osciló entre 0,52 y 0,67. Biotransformación: El sofosbuvir se metaboliza ampliamente en el hígado para formar el trifosfato análogo nucleosídico farmacológicamente activo GS-461203. La vía metabólica de activación engloba una hidrólisis secuencial del resto de carboxiléster catalizada por la catepsina A (CatA) humana o la carboxilesterasa 1 (CES1) y una escisión del fosforamidato por parte de la proteína fijadora de nucleótidos de la tríada de la histidina 1 (HINT1) seguida de una fosforilación a través de la vía de biosíntesis nucleotídica de la pirimidina. La desfosforilación da lugar a la formación del metabolito nucleosídico GS-331007, que no puede refosforilarse eficazmente y carece de actividad contra el VHC in vitro. Sofosbuvir y GS-331007 no son sustratos ni inhibidores de las enzimas UGT1A1 o CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. Tras una dosis única por vía oral de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, GS-331007 representaba aproximadamente > 90 % de la exposición sistémica total. Velpatasvir es un sustrato del CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4 con recambio lento. Tras una dosis única de 100 mg de [14C]-velpatasvir, la mayor parte ( > 98 %) de la radioactividad en el plasma era el fármaco parental. Los metabolitos identificados en plasma humano fueron el velpatasvir monohidroxilado y desmetilado. El velpatasvir inalterado es la principal forma presente en las heces. Eliminación: Tras una dosis única por vía oral de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la recuperación total media de radioactividad [14C] fue superior al 92 %, con una recuperación aproximada del 80 %, el 14 % y el 2,5 % en orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir recuperada en la orina fue GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se recuperó en forma de sofosbuvir. Estos datos indican que la depuración renal es la principal vía de eliminación de GS-331007. La mediana de la vida media terminal de sofosbuvir y de GS-331007 tras la administración de EPCLUSA^® fue de 0,5 y 25 horas, respectivamente. Tras una dosis única por vía oral de 100 mg de [14C]-velpatasvir, la recuperación total media de radioactividad [14C] fue del 95 %, con una recuperación aproximada del 94 % y el 0,4 % de las heces y la orina, respectivamente. Velpatasvir inalterado fue la principal forma en las heces, pues representó una media del 77 % de la dosis administrada, seguida del velpatasvir monohidroxilado (5,9 %) y el velpatasvir desmetilado (3,0 %). Estos datos indican que la excreción biliar del fármaco parental era la principal vía de eliminación de velpatasvir. La mediana de la vida media terminal del velpatasvir tras la administración de EPCLUSA^® fue de unas 15 horas. Linealidad/no linealidad: El AUC del velpatasvir aumenta de forma casi proporcional a la dosis a lo largo del intervalo posológico comprendido entre 25 mg y 150 mg. Las AUC del sofosbuvir y GS-331007 son casi proporcionales a la dosis a lo largo del intervalo posológico comprendido entre 200 mg y 1.200 mg. Potencial de interacciones farmacológicas in vitro de sofosbuvir/velpatasvir: Sofosbuvir y velpatasvir son sustratos de los transportadores de fármacos gpP y PRCM, mientras que GS-331007 no lo es. El velpatasvir también es sustrato de la PTAO1B. In vitro se observó un recambio metabólico lento del velpatasvir por CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4. Velpatasvir es un inhibidor de los transportadores de fármacos gpP, PRCM, PTAO1B1 y PTAO1B3 y su participación en interacciones farmacológicas con estos transportadores se limita principalmente al proceso de absorción. A una concentración plasmática clínicamente relevante, el velpatasvir no es un inhibidor de los transportadores hepáticos bomba de exportación de sales biliares (BESB), proteína cotransportadora del taurocolato de sodio (PCTN), PTAO2B1, PTAO1A2 o transportador de cationes orgánicos (TCO) 1, de los transportadores renales TCO2, TAO1, TAO3, proteína asociada a la multirresistencia 2 (PAM2) o proteína de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (EMFT) 1, o de las enzimas CYP o uridina glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores de fármacos gpP, PRCM, PAM2, PCTN, PTAO1B1, PTAO1B3 y TCO1. GS-331007 no es un inhibidor de TAO1, TCO2 y EMFT1. Farmacocinética en poblaciones especiales: Raza y sexo: No se han identificado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes debidas a la raza o al sexo para sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir. Pacientes de edad avanzada: Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC mostraron que dentro del intervalo de edad estudiado (18 a 82 años), la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición al sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir. Insuficiencia renal: La farmacocinética de sofosbuvir se estudió en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal leve (TFGe ≥50 y < 80 mL/min/1,73m2), moderada (TFGe ≥30 y < 50 mL/min/1,73m2) y grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2) y en pacientes con NT que precisan hemodiálisis tras una dosis única de 400 mg de sofosbuvir. En comparación con los pacientes con función renal normal (TFGe > 80 mL/min/1,73 m2), el AUC0-inf de sofosbuvir fue un 61 %, un 107 % y un 171 % más alta en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, mientras que el AUC0-inf de GS-331007 fue un 55 %, un 88 % y un 451 % más alta, respectivamente. En los pacientes con NT, el AUC0-inf del sofosbuvir fue un 28 % más alta cuando el sofosbuvir se administró 1 hora antes de la hemodiálisis, en comparación con un 60 % más alta cuando se administró 1 hora después de la hemodiálisis, respectivamente. El AUC0-inf de GS-331007 en los pacientes con NT tratados con sofosbuvir 1 hora antes o 1 hora después de la hemodiálisis fue al menos 10 y 20 veces mayor, respectivamente. GS-331007 se elimina eficazmente mediante hemodiálisis, con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 53 %. Tras una dosis única de 400 mg de sofosbuvir, una hemodiálisis de 4 horas eliminó el 18 % de la dosis administrada (ver sección Dosificación). La farmacocinética de velpatasvir se estudió con una dosis única de 100 mg del medicamento en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 mL/min por Cockcroft-Gault). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de velpatasvir entre sujetos sanos y sujetos con insuficiencia renal grave. La farmacocinética de sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir se estudió en sujetos infectados por el VHC con NT que requieren diálisis tratados con EPCLUSA^® durante 12 semanas. El AUCtau en estado estacionario de sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir aumentó en un 81%, 1719% y 41%, respectivamente, en comparación con los sujetos sin insuficiencia renal en los ensayos de fase 2/3 de sofosbuvir / velpatasvir. No se observaron relaciones de exposición-seguridad en sujetos infectados con VHC con NT que requieren diálisis tratados con EPCLUSA^®. No se requiere un ajuste de dosis de EPCLUSA^® para pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos con NT que requieren diálisis. Insuficiencia hepática: La farmacocinética de sofosbuvir se estudió tras la administración de 400 mg del medicamento durante 7 días en pacientes infectados por el VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clases B y C de CPT). En comparación con los pacientes con función hepática normal, el AUC0-24 del sofosbuvir fue un 126 % y un 143 % más alta en los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, mientras que el AUC0-24 de GS-331007 fue un 18 % y un 9 % más alta, respectivamente. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC indicaron que la cirrosis (incluso la cirrosis descompensada) no tenía un efecto clínicamente relevante sobre la exposición al sofosbuvir y a GS-331007. La farmacocinética de velpatasvir se estudió con una dosis única de 100 mg del medicamento en pacientes negativos para el VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clases B y C de CPT). En comparación con los sujetos con función hepática normal, la exposición plasmática total (AUCinf) del velpatasvir fue similar en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC indicaron que la cirrosis (incluso la cirrosis descompensada) no tenía un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a velpatasvir (ver sección Dosificación). Peso corporal: El peso corporal no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a sofosbuvir o a velpatasvir según un análisis farmacocinético poblacional. Población pediátrica No se ha establecido la farmacocinética de sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir en los pacientes pediátricos (ver sección Dosificación). Microbiología: Actividad antiviral: Los valores de concentración eficaz del 50 % (CE50) de sofosbuvir y velpatasvir frente a replicones de longitud completa o quiméricos capaces de codificar secuencias de la NS5B y NS5A a partir de las cepas se laboratorio se presentan en la tabla 1. Los valores de CE50 de sofosbuvir y velpatasvir frente a aislamientos clínicos se presentan en la tabla 2.



La presencia de suero humano al 40 % no tuvo efectos sobre la actividad del sofosbuvir contra el VHC pero redujo 13 veces la actividad del velpatasvir contra el VHC frente a los replicones del VHC de genotipo 1a. La evaluación de sofosbuvir en combinación con velpatasvir no mostró ningún efecto antagonista en la reducción de los niveles de ARN del VHC en las células con replicones. Resistencia: En cultivos celulares: Se han seleccionado replicones del VHC con sensibilidad reducida a sofosbuvir en cultivos celulares para múltiples genotipos, entre ellos 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La sensibilidad reducida a sofosbuvir se asoció con la sustitución primaria de la NS5B S282T en todos los genotipos de replicón estudiados. La mutagénesis dirigida al sitio de la sustitución S282T en los replicones de los genotipos 1 a 6 redujo la sensibilidad a sofosbuvir de 2 a 18 veces y disminuyó la capacidad de replicación viral en un 89 % al 99 % en comparación con el tipo salvaje correspondiente. En las pruebas bioquímicas, la capacidad del trifosfato activo de sofosbuvir (GS-461203) para inhibir la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a que expresaban la sustitución S282T se vio reducida en comparación con su capacidad para inhibir la polimerasa NS5B recombinante de tipo salvaje, como indicó un aumento de 8,5 a 24 veces de la concentración inhibitoria del 50 % (CI50). La selección in vitro de replicones del VHC con sensibilidad reducida a velpatasvir se realizó en cultivos celulares para múltiples genotipos, entre ellos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a y 6a. Se seleccionaron variantes en las posiciones 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 y 93 asociadas a resistencia de la NS5A. Las variantes asociadas a resistencia (VAR) seleccionadas en 2 o más genotipos fueron F28S, L31I/V y Y93H. La mutagénesis dirigida al sitio de las VAR conocidas de la NS5A mostró que las sustituciones que confieren una reducción > 100 veces de la sensibilidad al velpatasvir son M28G, A92K y Y93H/N/R/W en el genotipo 1a, A92K en el genotipo 1b, C92T y Y93H/N en el genotipo 2b, Y93H en el genotipo 3 y L31V y P32A/L/Q/R en el genotipo 6. Ninguna de las sustituciones individuales analizadas en los genotipos 2a, 4a o 5a confirió una reducción > 100 veces de la sensibilidad al velpatasvir. Las combinaciones de estas variantes mostraron con frecuencia reducciones mayores de la sensibilidad a velpatasvir que las VAR singulares por sí solas. En estudios clínicos: Estudios en pacientes sin cirrosis y en pacientes con cirrosis compensada: En un análisis combinado de pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada que recibieron EPCLUSA^® durante 12 semanas en tres estudios de fase 3, 12 pacientes (2 con genotipo 1 y 10 con genotipo 3) reunían los requisitos necesarios para los análisis de resistencia debido a que presentaron fracaso virológico. Un paciente adicional con infección por VHC de genotipo 3 en la situación basal estaba reinfectado por VHC de genotipo 1ª en el momento del fracaso virológico y se le excluyó del análisis virológico. Ninguno de los pacientes con infección por VHC de genotipo 2, 4, 5 o 6 experimentó fracaso virológico. De los 2 pacientes con fracaso virológico y genotipo 1, uno tenía virus con VAR de la NS5A surgida Y93N y el otro tenía virus con VAR de la NS5A surgidas L31I/V y Y93H en el momento del fracaso virológico. Ambos pacientes tenían virus en la situación basal que albergaban VAR de la NS5A. No se observó ninguna VAR inhibidora nucleosídica (IN) de la NS5B en el momento del fracaso en los 2 pacientes. De los 10 pacientes con fracaso virológico y genotipo 3, Y93H se observó en los 10 pacientes en el momento del fracaso (en 6 de ellos, Y93H surgió después del tratamiento y 4 pacientes tenían Y93H en la situación basal y después del tratamiento). No se observó ninguna VAR IN de la NS5B en el momento del fracaso en los 10 pacientes. Estudios en pacientes con cirrosis descompensada: En un estudio de fase 3 en pacientes con cirrosis descompensada que recibieron EPCLUSA^® + RBV durante 12 semanas, 3 pacientes (1 con genotipo 1 y 2 con genotipo 3) reunían los requisitos necesarios para los análisis de resistencia debido a que presentaron fracaso virológico. Ninguno de los pacientes con infección por VHC de genotipo 2 o 4 del grupo tratado con EPCLUSA^® + RBV durante 12 semanas experimentó fracaso virológico. El único paciente con fracaso virológico y VHC de genotipo 1 no tenía VAR de la NS5A o NS5B en el momento del fracaso. De los 2 pacientes con fracaso virológico y genotipo 3, uno tenía VAR de la NS5A Y93H surgido en el momento del fracaso. Otro paciente tenía virus con Y93H en la situación basal y fracaso virológico y también presentó niveles bajos ( < 5 %) de VAR IN de la NS5B N142T y E237G en el momento del fracaso. Los datos farmacocinéticos de este paciente eran compatibles con la falta de cumplimiento del tratamiento. En este estudio, 2 pacientes tratados con EPCLUSA^® durante 12 o 24 semanas sin ribavirina tenían NS5B S282T a niveles bajos ( < 5 %) junto con L159F. Efecto de las variantes basales del VHC asociadas a resistencia sobre el resultado del tratamiento: Estudios en pacientes sin cirrosis y en pacientes con cirrosis compensada: Se llevaron a cabo análisis para explorar la asociación entre las VAR de la NS5A basales preexistentes y el resultado del tratamiento en pacientes sin cirrosis y en pacientes con cirrosis compensada en tres estudios clínicos de fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 y ASTRAL-3). De los 1.035 pacientes tratados con sofosbuvir/velpatasvir en los tres estudios clínicos de fase 3, se incluyó a 1.023 pacientes en el análisis de las VAR de la NS5A; se excluyó a 7 pacientes porque ni alcanzaron una respuesta virológica sostenida (RVS12) ni presentaron fracaso virológico y se excluyó a 5 pacientes adicionales porque fracasó la secuenciación del gen NS5A. En el análisis combinado de los estudios de fase 3, los virus de 380/1.023 (37 %) de los pacientes tenían VAR de la NS5A basales. Los pacientes infectados por el VHC de genotipo 2, 4 y 6 tenían mayor prevalencia de VAR de la NS5A (70 %, 63 % y 52 %, respectivamente) en comparación con los pacientes infectados por el VHC de genotipo 1 (23 %), genotipo 3 (16 %) y genotipo 5 (18 %). Las VAR basales no tuvieron una repercusión relevante sobre las tasas de RVS12 en los pacientes infectados por el VHC de genotipo 1, 2, 4, 5 y 6, como se resume en la tabla 3. Los pacientes infectados por el genotipo 3 con el VAR de la NS5A Y93H en la situación basal tenían una tasa de RVS12 menor que los pacientes sin Y93H tras el tratamiento con EPCLUSA^® durante 12 semanas, como se resume en la tabla 4. En el estudio ASTRAL-3, la VAR Y93H se detectó en la situación basal en el 9 % de los pacientes tratados con EPCLUSA^®.



La VAR IN de la NS5B S282T no se detectó en la secuencia basal de la NS5B de ningún paciente en los estudios de fase 3. Se alcanzó una RVS12 en los 77 pacientes que presentaban VAR IN de la NS5B basales, entre ellas N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I y S282G + V321I. Estudios en pacientes con cirrosis descompensada (clase B de CTP): Se llevaron a cabo análisis para explorar la asociación entre las VAR de la NS5A basales preexistentes y el resultado del tratamiento en pacientes con cirrosis descompensada en un estudio de fase 3 (ASTRAL-4). De los 87 pacientes tratados con EPCLUSA^® + RBV, se incluyó a 85 pacientes en el análisis de VAR de la NS5A; se excluyó a 2 pacientes porque ni alcanzaron una RVS12 ni presentaron fracaso virológico. Entre los pacientes que recibieron tratamiento con EPCLUSA^® + RBV durante 12 semanas, el 29 % (25/85) de los pacientes presentaban virus basales con VAR de la NS5A: 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) y 50 % (1/2) para los pacientes con VHC de genotipo 1, 2, 3 y 4, respectivamente. La RVS12 en pacientes con o sin VAR de la NS5A basales en el grupo tratado con EPCLUSA^® + RBV durante 12 semanas para este estudio se muestra en la tabla 5.

El único paciente con genotipo 3 que tenía VAR de la NS5A basal y no consiguió alcanzar la RVS12 tenía la sustitución de la NS5A Y93H en la situación basal; los datos farmacocinéticos de este paciente eran compatibles con la no adherencia del tratamiento. Tres pacientes del grupo tratado con EPCLUSA^® + RBV durante 12 semanas presentaban VAR IN de la NS5B basales (N142T y L159F) y los tres pacientes alcanzaron la RVS12. Resistencia cruzada: Los datos in vitro sugieren que la mayoría de las VAR de la NS5A que confieren resistencia a ledipasvir y a daclatasvir siguieron siendo sensibles a velpatasvir. Velpatasvir fue totalmente activo frente a la sustitución asociada con resistencia a sofosbuvir S282T de la NS5B, mientras que todas las sustituciones de la NS5A asociadas con resistencia a velpatasvir fueron plenamente sensibles a sofosbuvir. Tanto sofosbuvir como velpatasvir fueron plenamente activos frente a las sustituciones asociadas con resistencia a otras clases de antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción, como los inhibidores no nucleosídicos de la NS5B y los inhibidores de la proteasa NS3. No se ha evaluado la eficacia de EPCLUSA^® en los pacientes en quienes ha fracasado un tratamiento previo con otros regímenes que contienen un inhibidor de la NS5A.

Indicaciones.

EPCLUSA^® está indicado para el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC) crónica en adultos.

Dosificación.

El tratamiento con EPCLUSA^® debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de los pacientes con infección por el VHC. Posología: La dosis recomendada de EPCLUSA^® es de un comprimido administrado por vía oral una vez al día, acompañado o no de alimentos (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Cuando se utilice en combinación con ribavirina, consulte también el prospecto del medicamento que contiene ribavirina. Se recomienda la siguiente posología cuando se divide ribavirina en dos dosis diarias y se administra con alimentos:

Si se utiliza ribavirina en los pacientes infectados por el genotipo 3 con cirrosis compensada (antes o después del trasplante) la dosis recomendada de ribavirina es de 1.000/1.200 mg (1.000 mg para pacientes que pesen < 75 kg y 1.200 mg para pacientes que pesen ≥75 kg). Para las modificaciones de la dosis de ribavirina, consulte el prospecto del medicamento que contiene ribavirina. Se debe indicar a los pacientes que si vomitan en un plazo de 3 horas después de la administración, deben tomar un comprimido adicional de EPCLUSA^®. Si vomitan en un periodo posterior a las 3 horas después de la administración, no hace falta tomar ninguna dosis adicional de EPCLUSA^® (ver sección Estudios clínicos). Si se omite una dosis de EPCLUSA^® y no han transcurrido 18 horas desde la hora habitual de administración, se debe indicar a los pacientes que tomen el comprimido lo antes posible y a continuación los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Si han transcurrido más de 18 horas desde la hora habitual de administración y se ha omitido la dosis de EPCLUSA^®, se debe indicar entonces a los pacientes que esperen y tomen la siguiente dosis de EPCLUSA^® a la hora habitual. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble de EPCLUSA^®. Pacientes en los que anteriormente ha fracasado el tratamiento con una pauta terapéutica que contiene NS5A: Se puede contemplar EPCLUSA^® + ribavirina durante 24 semanas (ver sección Advertencias- Generales). Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de EPCLUSA^® en los pacientes con insuficiencia renal, incluyendo nefropatía terminal (NT) que precisa hemodiálisis (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Cuando se utilice EPCLUSA^® en combinación con ribavirina, consultar también la Información para Prescribir de la ribavirina para los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL/min (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de EPCLUSA^® en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clases A, B o C de CPT, ver sección Propiedades farmacocinéticas). Se ha evaluado la seguridad y eficacia de EPCLUSA^® en los pacientes con cirrosis de clase B de CPT, pero no en los pacientes con cirrosis de clase C de CPT (ver las secciones Advertencias - Generales, Estudios clínicos y Reacciones adversas). Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de EPCLUSA^® en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración: Por vía oral. Se debe indicar a los pacientes que traguen el comprimido entero, acompañado o no de alimentos (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Debido a su sabor amargo, se recomienda no masticar ni machacar el comprimido recubierto con película. Formas farmacéuticas y concentraciones: Comprimidos recubiertos con película, de color rosado y forma de rombo y con «GSI > > grabado por un lado y «7916 > > por el otro. Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de sofosbuvir y 100 mg de velpatasvir.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes. Uso con inductores potentes de la gpP y del CYP: Medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P (gpP) o del citocromo P450 (CYP); (Carbamacepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan). La administración concomitante reducirá significativamente las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir o velpatasvir y puede provocar la disminución de la eficacia de EPCLUSA^® (ver sección Interacciones).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: En el conjunto de los estudios clínicos de fase 3 de pacientes con infección por el VHC de genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 el porcentaje de pacientes que suspendieron permanentemente el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue del 0,2 % y el porcentaje de pacientes que experimentaron algún acontecimiento adverso grave fue del 3,2 % para los pacientes que recibieron EPCLUSA^® durante 12 semanas. En los estudios clínicos, la cefalea, la fatiga y las náuseas fueron los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento más frecuentes (incidencia ≥10 %) notificados en pacientes tratados con EPCLUSA^® durante 12 semanas. Estos y otros acontecimientos adversos se notificaron con una frecuencia similar en los pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con EPCLUSA^® en los estudios clínicos pivotales de fase 3. Resumen tabulado de reacciones adversas: La evaluación de las reacciones adversas con EPCLUSA^® se basa en los datos de seguridad de los estudios clínicos y en la experiencia poscomercialización. Todas las reacciones adversas se presentan en la Tabla 18. A continuación se enumeran las reacciones adversas, clasificadas según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen así: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000) o muy raras ( < 1/10.000).

Pacientes con cirrosis descompensada: El perfil de seguridad de EPCLUSA^® se ha evaluado en un estudio abierto en el que los pacientes con cirrosis de clase B de CPT recibieron EPCLUSA^® durante 12 semanas (n = 90), EPCLUSA^® + RBV durante 12 semanas (n = 87) o EPCLUSA^® durante 24 semanas (n = 90). Los acontecimientos adversos observados fueron acordes con las secuelas clínicas previstas de la hepatopatía descompensada o con el perfil de toxicidad conocido de la ribavirina para los pacientes que reciben EPCLUSA^® en combinación con ribavirina. Entre los 87 pacientes tratados con EPCLUSA^® + RBV durante 12 semanas, un 23 % y un 7 % de los pacientes presentaron disminuciones de la hemoglobina a menos de 10 g/dl y 8,5 g/dl, respectivamente, durante el tratamiento. La ribavirina se interrumpió en el 15 % de los pacientes tratados con EPCLUSA^® + RBV durante 12 semanas debido a acontecimientos adversos. Pacientes con insuficiencia renal: Se ha evaluado la seguridad de EPCLUSA^® en un estudio no controlado de 12 semanas que incluyó 59 sujetos con NT que requerían diálisis (Estudio 4062). En este contexto, la exposición al metabolito de sofosbuvir GS-331007 aumentó 20 veces, superando los niveles para los cuales se han observado reacciones adversas en ensayos preclínicos. En este conjunto limitado de datos sobre la seguridad clínica, la tasa de acontecimientos adversos y muertes no aumentó claramente con respecto a lo que se espera en pacientes con NT. Descripción de ciertas reacciones adversas: Arritmias cardíacas: Se han observado casos de bradicardia intensa y bloqueo cardíaco cuando regímenes que contienen sofosbuvir fueron utilizados en combinación con amiodarona u otros medicamentos para disminuir la frecuencia cardíaca (ver las secciones Advertencias - Generales e Interacciones). Trastornos de la piel: Frecuencia no conocida: síndrome de Stevens-Johnson. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link:http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.html y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR SA, enviando un correo electrónico a farmacovigilancia@gador.com., o telefónicamente al 0800 220 2273.

Advertencias.

Generales: EPCLUSA^® no se debe administrar de forma simultánea con otros medicamentos que contengan sofosbuvir. Bradicardia intensa y bloqueo cardíaco: Se han observado casos de bradicardia intensa y bloqueo cardíaco cuando regímenes que contienen sofosbuvir se utilizan en combinación con amiodarona, con o sin otros medicamentos para disminuir la frecuencia cardíaca. El mecanismo no está establecido. El uso concomitante de amiodarona fue limitado durante el desarrollo clínico de sofosbuvir. Los casos son potencialmente mortales, por lo que la amiodarona solo se debe administrar a pacientes que toman EPCLUSA^® cuando no se toleren o estén contraindicados otros tratamientos antiarrítmicos alternativos. Si el uso concomitante de amiodarona se considera necesario, se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes cuando se inicie la administración de EPCLUSA^®. Los pacientes con alto riesgo de bradiarritmia se deben monitorizar de forma continua durante 48 horas en un entorno clínico adecuado. Debido a la prolongada vida media de la amiodarona, también se debe monitorizar adecuadamente a aquellos pacientes que hayan dejado de tomar amiodarona pocos meses antes y vayan a comenzar el tratamiento con EPCLUSA^®. A todos los pacientes que reciben EPCLUSA^® en combinación con amiodarona, con o sin otros medicamentos para disminuir la frecuencia cardíaca, se les debe indicar cuáles son los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco, e indicarles que acudan urgentemente al médico si experimentan dichos síntomas. Co-infección por VHC / VHB (virus de la hepatitis B): Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos fatales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe realizar una detección del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Los pacientes coinfectados por el VHB/VHC tienen riesgo de sufrir una reactivación del VHB y, por lo tanto, se les debe vigilar y tratar de acuerdo con las guías clínicas actuales. Pacientes en los que anteriormente ha fracasado el tratamiento con una pauta terapéutica que contiene NS5A: No se dispone de datos clínicos para respaldar la eficacia de sofosbuvir/velpatasvir para el tratamiento de pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con una pauta terapéutica que contiene otro inhibidor de NS5A. No obstante, de acuerdo a las variantes asociadas a resistencia (VAR) de la NS5A que suelen observarse en los pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con otras pautas terapéuticas que contienen inhibidores de NS5A, la farmacología in vitro de velpatasvir y los resultados del tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir en pacientes sin exposición previa a NS5A y con VAR de la NS5A basales incluidos en los estudios ASTRAL, se puede contemplar el tratamiento con EPCLUSA^® + RBV durante 24 semanas para los pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con una pauta terapéutica que contiene NS5A, considerados de alto riesgo de progresión de la enfermedad clínica y que carecen de opciones de tratamiento alternativo. Uso con inductores moderados de la gpP o del CYP: Los medicamentos que son inductores moderados de la gpP o del CYP (p. ej., efavirenz, modafinilo, oxcarbazepina, o rifapentina) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir o velpatasvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de EPCLUSA^®. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con EPCLUSA^® (ver sección Interacciones). Uso con ciertas pautas terapéuticas antirretrovirales contra el VIH: EPCLUSA^® ha demostrado aumentar la exposición al tenofovir, especialmente cuando se usa junto con una pauta terapéutica contra el VIH que contiene tenofovir disoproxil fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxil fumarato en el marco de EPCLUSA^® y un potenciador farmacocinético. Se deben contemplar los riesgos y beneficios potenciales asociados a la administración concomitante de EPCLUSA^® con el comprimido combinado a dosis fija que contiene elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir disoproxil fumarato administrado de forma conjunta con un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado (p. ej. atazanavir o darunavir), especialmente en pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Los pacientes que reciben EPCLUSA^® de forma concomitante con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado requieren una vigilancia especial en cuanto a reacciones adversas relacionadas con el tenofovir. Consultar el prospecto del tenofovir disoproxil fumarato,emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato para obtener recomendaciones acerca de la monitorización renal. Uso en pacientes diabéticos. Tras iniciar el tratamiento con antivirales de acción directa contra el VHC los pacientes diabéticos pueden mejorar el control de la glucosa, lo que es posible que dé lugar a una hipoglucemia sintomática. Las concentraciones de glucosa de los pacientes diabéticos que inicien el tratamiento con antivirales de acción directa se deben controlar de manera rigurosa, en especial durante los 3 primeros meses, y cuando sea necesario se modificará la medicación antidiabética. Se debe informar al médico responsable del cuidado diabético del paciente cuando se inicie el tratamiento con antivirales de acción directa. Cirrosis de clase C de CPT: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de EPCLUSA^® en pacientes con cirrosis de clase C de CPT (ver las secciones Estudios clínicos y Reacciones adversas). Pacientes receptores de un trasplante hepático: No se ha evaluado la seguridad y eficacia de EPCLUSA^® en el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes receptores de un trasplante hepático. El tratamiento con EPCLUSA^® de conformidad con la posología recomendada (ver sección Dosificación) debe basarse en una evaluación de los posibles beneficios y riesgos para cada paciente en concreto. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de EPCLUSA^® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Interaccio

Dado que EPCLUSA^® contiene sofosbuvir y velpatasvir, toda interacción que se haya identificado de forma individual con estos principios activos se puede producir con EPCLUSA^®. Posibilidad de que EPCLUSA^® afecte a otros medicamentos: Velpatasvir es un inhibidor del transportador de fármacos gpP, de la proteína de resistencia de cáncer de mama (PRCM) del polipéptido transportador de aniones orgánicos (PTAO) 1B1 y PTAO1B3. La administración concomitante de EPCLUSA^® con medicamentos que son sustratos de estos transportadores puede aumentar la exposición a dichos medicamentos. Ver en la tabla 8 ejemplos de interacciones con sustratos sensibles de la gpP (digoxina), PRCM (rosuvastatina) y PTAO (pravastatina). Posibilidad de que otros medicamentos afecten a EPCLUSA^®: Sofosbuvir y velpatasvir son sustratos de los transportadores de fármacos gpP y PRCM. Velpatasvir también es sustrato del transportador de fármacos PTAO1B. In vitro se observó un recambio metabólico lento del velpatasvir por CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4. Los medicamentos que son inductores potentes de la gpP o del CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (p. ej.,carbamacepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan,) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir o velpatasvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir. El uso de dichos medicamentos con EPCLUSA^® está contraindicado (ver sección 6). Los medicamentos que son inductores moderados de la gpP o del CYP (p. ej., efavirenz, modafinilo,oxcarbazepinao rifapentina) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir o velpatasvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de EPCLUSA^®. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con EPCLUSA^® (ver sección Advertencias - Generales). La administración concomitante con medicamentos que inhiben la gpP o la PRCM puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir o velpatasvir. Los medicamentos que inhiben la PTAO, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 pueden aumentar la concentración plasmática de velpatasvir. No se prevén interacciones medicamentosas clínicamente significativas con EPCLUSA^® mediadas por inhibidores de la gpP, PRCM, PTAO o CYP450; EPCLUSA^® se puede administrar de forma concomitante con los inhibidores de la gpP, PRCM, PTAO y CYP. Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K: Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con EPCLUSA^®, se recomienda un estrecho seguimiento de los valores de INR (Razón Internacional Normalizada INR, por sus siglas en inglés). Impacto de la terapia AAD en medicamentos metabolizados por el hígado: La farmacocinética de los medicamentos que son metabolizados por el hígado (por ejemplo, agentes inmunosupresores como los inhibidores de la calcineurina) puede verse afectada por los cambios en la función hepática durante el tratamiento con AAD, relacionados con la eliminación del VHC. Interacciones entre EPCLUSA^® y otros medicamentos: En la tabla 8 se facilita una lista de las interacciones medicamentosas establecidas o que pueden ser clínicamente significativas (donde el intervalo de confianza [IC] del 90 % del cociente de las medias geométricas de mínimos cuadrados [MGMC] estuvo dentro "↔", se extendió por encima "↑", o se extendió por debajo "↓" de los límites de interacción predeterminados). Las interacciones medicamentosas descritas se basan en estudios realizados con sofosbuvir/velpatasvir o velpatasvir y sofosbuvir como medicamentos individuales, o son interacciones medicamentosas previstas que pueden ocurrir con sofosbuvir/velpatasvir. La tabla no es totalmente incluyente. (Ver Tabla 8)

Toxicología preclínica: Sofosbuvir: No se pudo detectar exposición a sofosbuvir en los estudios en roedores, probablemente debido a la elevada actividad de esterasas, y se utilizó en cambio la exposición al metabolito principal GS-331007 para estimar los márgenes de exposición. Sofosbuvir no fue genotóxico en una serie de pruebas in vitro o in vivo que incluía pruebas de mutagenicidad bacteriana, pruebas de aberración cromosómica con linfocitos de sangre periférica humana y pruebas de micronúcleos murinos in vivo. No se observaron efectos teratógenos en los estudios de toxicidad del desarrollo en ratas y conejos con sofosbuvir. Sofosbuvir no tuvo efectos adversos sobre el comportamiento, la reproducción ni el desarrollo de la descendencia en el estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas. Sofosbuvir no fue cancerígeno en los estudios de carcinogenia de 2 años de duración en ratón y rata a exposiciones a GS-331007 hasta 15 y 9 veces, respectivamente, mayores que la exposición humana. Velpatasvir: Velpatasvir no fue genotóxico en una serie de pruebas in vitro o in vivo que incluía pruebas de mutagenicidad bacteriana, pruebas de aberración cromosómica con linfocitos de sangre periférica humana y pruebas de micronúcleos de ratas in vivo. Velpatasvir no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses de duración en ratones transgénicos rasH2 ni en un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratas a exposiciones al menos 50 veces y 5 veces superiores a la exposición en humanos, respectivamente. Velpatasvir no produjo efectos adversos sobre el apareamiento y la fertilidad. No se observaron efectos teratógenos en los estudios de toxicidad del desarrollo en ratón y rata con velpatasvir a exposiciones con un AUC aproximadamente 31 y 6 veces superior, respectivamente, a la exposición humana con la dosis clínica recomendada. No obstante, se indicó un posible efecto teratógeno en conejos donde se observó un aumento de las malformaciones viscerales totales en animales expuestos a exposiciones con un AUC de hasta 0,7 veces la exposición humana con la dosis clínica recomendada. No se conoce la relevancia humana de este dato. Velpatasvir no tuvo efectos adversos sobre el comportamiento, la reproducción ni el desarrollo de la descendencia en el estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas a exposiciones con un AUC aproximadamente 5 veces superior a la exposición humana con la dosis clínica recomendada. Uso en poblaciones específicas: Embarazo: No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de sofosbuvir, velpatasvir o EPCLUSA^® en mujeres embarazadas. Sofosbuvir: Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección Toxicología preclínica). No se han podido estimar por completo los márgenes de exposición alcanzados para el sofosbuvir en la rata con respecto a la exposición en los seres humanos a la dosis clínica recomendada (ver sección Toxicología preclínica). Velpatasvir: Los estudios en animales han mostrado una posible relación con la toxicidad para la reproducción (ver sección Toxicología preclínica). Como medida de precaución, no se recomienda el uso de EPCLUSA^® durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si sofosbuvir, los metabolitos de sofosbuvir o velpatasvir se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que velpatasvir y los metabolitos de sofosbuvir se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Por tanto, EPCLUSA^® no debe utilizarse durante la lactancia. Fertilidad: No se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de EPCLUSA^® sobre la fertilidad. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de sofosbuvir o velpatasvir sobre la fertilidad. Si se administra ribavirina de forma concomitante con EPCLUSA^®, consultar el prospecto de la ribavirina para obtener recomendaciones detalladas acerca del embarazo, la anticoncepción y la lactancia. Uso pediátrico: Ver secciones Dosificación y Farmacocinética. Uso geriátrico: Ver secciones Dosificación y Farmacocinética. Insuficiencia renal e insuficiencia hepática: Ver secciones Dosificación y Farmacocinética. Estudios clínicos: La eficacia de EPCLUSA^® se evaluó en tres estudios de fase 3 en pacientes con infección por el VHC de genotipos 1 a 6 con o sin cirrosis compensada, en un estudio de fase 3 en pacientes con infección por el VHC de genotipos 1 a 6 con cirrosis descompensada, un estudio de fase 3 en pacientes coinfectados con VHC / VIH-1 con infección por el VHC de genotipos 1 a 6, y un estudio de Fase 2 en pacientes con infección por el VHC y NT que requerían diálisis,como se resume en la tabla 9.

La dosis de ribavirina se administraba en función del peso (1.000 mg diarios administrados en dos dosis divididas para los pacientes < 75 kg y 1.200 mg para los ≥75 kg) y en dos dosis divididas cuando se utiliza en combinación con sofosbuvir en los estudios ASTRAL-2 y ASTRAL-3 o en combinación con EPCLUSA^® en el estudio ASTRAL-4. Se realizaron ajustes de la dosis de ribavirina de conformidad con la ficha técnica de la ribavirina. Durante los estudios clínicos, los valores séricos de ARN del VHC se determinaron con la prueba de VHC COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (versión 2.0) con un límite inferior de cuantificación (LIdC) de 15 UI/mL. La respuesta virológica sostenida (RVS12), definida como niveles de ARN del VHC inferiores al LIdC a las 12 semanas después de la finalización del tratamiento, fue la variable principal de valoración para determinar la tasa de curación del VHC. Estudios clínicos en pacientes sin cirrosis y en pacientes con cirrosis compensada: Adultos infectados por el VHC de genotipos 1, 2, 4, 5 y 6: ASTRAL-1 (estudio 1138): ASTRAL-1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que se evaluaron 12 semanas de tratamiento con EPCLUSA^® en comparación con 12 semanas de placebo en pacientes con infección por el VHC de genotipos 1, 2, 4, 5 o 6. Se aleatorizó a los pacientes con infección por el VHC de genotipos 1, 2, 4 o 6 en proporción 5:1 al tratamiento con EPCLUSA^® durante 12 semanas o placebo durante 12 semanas. Los pacientes con infección por el VHC de genotipo 5 se incluyeron en el grupo de EPCLUSA^®. La aleatorización se estratificó en función del genotipo del VHC (1, 2, 4, 6 e indeterminado) y la presencia o ausencia de cirrosis. Las características demográficas y basales estaban equilibradas entre el grupo de EPCLUSA^® y el del placebo. De los 740 pacientes tratados, la mediana de la edad era de 56 años (intervalo: 18 a 82); el 60 % de los pacientes eran varones, el 79 % blancos, el 9 % negros; el 21 % tenían un índice de masa corporal basal de al menos 30 kg/m2; las proporciones de pacientes con infección por el VHC de genotipos 1, 2, 4, 5 o 6 eran del 53 %, 17 %, 19 %, 5 % y 7 %, respectivamente; el 69 % tenían alelos IL28B no CC (CT o TT), el 74 % tenían niveles basales de ARN del VHC de al menos 800.000 UI/mL, el 19 % tenían cirrosis compensada y el 32 % habían recibido tratamiento previo. En la tabla 10 se presenta la RVS12 para el estudio ASTRAL-1 por genotipo del VHC. Ningún paciente del grupo del placebo alcanzó la RVS12. (Ver Tabla 10)

Adultos infectados por el VHC de genotipo 2: ASTRAL-2 (estudio 1139): ASTRAL-2 fue un estudio aleatorizado y abierto en el que se evaluaron 12 semanas de tratamiento con EPCLUSA^® en comparación con 12 semanas de tratamiento con SOF + RBV en pacientes con infección por el VHC de genotipo 2. Se aleatorizó a los pacientes en proporción 1:1 al tratamiento con EPCLUSA^® durante 12 semanas o SOF + RBV durante 12 semanas. La aleatorización se estratificó en función de la presencia o ausencia de cirrosis y la experiencia de tratamientos anteriores (sin tratamiento previo frente a quienes habían recibido tratamiento previo). Las características demográficas y basales estaban equilibradas en ambos grupos de tratamiento. De los 266 pacientes tratados, la mediana de la edad era de 58 años (intervalo: 23 a 81); el 59 % de los pacientes eran varones, el 88 % blancos, el 7 % negros; el 33 % tenían un índice de masa corporal basal de al menos 30 kg/m2; el 62 % tenían alelos IL28B no CC (CT o TT), el 80 % tenían niveles basales de ARN del VHC de al menos 800.000 UI/mL, el 14 % tenían cirrosis compensada y el 15 % habían recibido tratamiento previo. En la tabla 11 se presenta la RVS12 para el estudio ASTRAL-2.

El tratamiento con EPCLUSA^® durante 12 semanas demostró superioridad estadística (p = 0,018) sobre el tratamiento con SOF + RBV durante 12 semanas (diferencia terapéutica +5,2 %; intervalo de confianza del 95 %: +0,2 % al +10,3 %). Adultos infectados por el VHC de genotipo 3: ASTRAL-3 (estudio 1140): ASTRAL-3 fue un estudio aleatorizado y abierto en el que se evaluaron 12 semanas de tratamiento con EPCLUSA^® en comparación con 24 semanas de tratamiento con SOF + RBV en pacientes con infección por el VHC de genotipo 3. Se aleatorizó a los pacientes en proporción 1:1 al tratamiento con EPCLUSA^® durante 12 semanas o SOF + RBV durante 24 semanas. La aleatorización se estratificó en función de la presencia o ausencia de cirrosis y la experiencia de tratamientos anteriores (sin tratamiento previo frente a quienes habían recibido tratamiento previo). Las características demográficas y basales estaban equilibradas en ambos grupos de tratamiento. De los 552 pacientes tratados, la mediana de la edad era de 52 años (intervalo: 19 a 76); el 62 % de los pacientes eran varones, el 89 % blancos, el 9 % asiáticos, el 1 % negros; el 20 % tenían un índice de masa corporal basal de al menos 30 kg/m2; el 61 % tenían alelos IL28B no CC (CT o TT), el 70 % tenían niveles basales de ARN del VHC de al menos 800.000 UI/mL, el 30 % tenían cirrosis compensada y el 26 % habían recibido tratamiento previo. En la tabla 12 se presenta la RVS12 para el estudio ASTRAL-3.

El tratamiento con EPCLUSA^® durante 12 semanas demostró superioridad estadística (p < 0,001) en comparación con el tratamiento con SOF + RBV durante 24 semanas (diferencia terapéutica +14,8 %; intervalo de confianza del 95 %: +9,6 % al +20,0 %). En la tabla 13 se muestran las RVS12 para subgrupos seleccionados.

Estudios clínicos en pacientes con cirrosis descompensada: ASTRAL-4 (estudio 1137): ASTRAL-4 fue un estudio aleatorizado y abierto en pacientes con infección por el VHC de genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cirrosis de clase B de CPT. Se aleatorizó a los pacientes en proporción 1:1:1 al tratamiento con EPCLUSA^® durante 12 semanas, EPCLUSA^® + RBV durante 12 semanas o EPCLUSA^® durante 24 semanas. La aleatorización se estratificó en función del genotipo del VHC (1, 2, 3, 4, 5, 6 e indeterminado). Las características demográficas y basales estaban equilibradas en todos los grupos de tratamiento. De los 267 pacientes tratados, la mediana de la edad era de 59 años (intervalo: 40 a 73); el 70 % de los pacientes eran varones, el 90 % blancos, el 6 % negros; el 42 % tenían un índice de masa corporal basal de al menos 30 kg/m2. Las proporciones de pacientes con infección por el VHC de genotipos 1, 2, 3, 4 o 6 eran del 78 %, 4 %, 15 %, 3 % y < 1 % (1 paciente), respectivamente. No se incluyó a pacientes con infección por el VHC de genotipo 5. El 76 % de los pacientes tenían alelos IL28B no CC (CT o TT), el 56 % tenían niveles basales de ARN del VHC de al menos 800.000 UI/mL, el 55 % habían recibido tratamiento previo, el 90 % y el 95 % de los pacientes tenían cirrosis de clase B de CPT y una puntuación del modelo de hepatopatía terminal (MELD) ≤15 en la situación basal, respectivamente. En la tabla 14 se presenta la RVS12 para el estudio ASTRAL-4 por genotipo del VHC.

En la tabla 15 se presenta el resultado virológico para los pacientes con infección por el VHC de genotipo 1 o 3 en el estudio ASTRAL-4. Ninguno de los pacientes con infección por VHC de genotipo 2, 4 o 6 experimentó fracaso virológico.

En la tabla 16 se presentan los cambios de los parámetros hallados en el sistema de puntuación CPT en pacientes que alcanzaron una RVS12 en el estudio ASTRAL-4 (los 3 regímenes).

Estudios clínicos en pacientes con coinfección por VHC/VIH-1 - ASTRAL-5 (estudio 1202): En ASTRAL-5 se evaluaron 12 semanas de tratamiento con EPCLUSA^® en pacientes con infección por el VHC de genotipos 1, 2, 3 o 4 que estaban coinfectados por el VIH-1 (se permitía el VHC de genotipos 5 y 6, pero no se incluyó a pacientes de este tipo). Los pacientes recibieron tratamiento antirretroviral estable contra el VIH-1 que incluyó emtricitabina/tenofovirdisoproxilo fumarato o abacavir/lamivudina administrados con un inhibidor de la proteasa (atazanavir, darunavir o lopinavir) potenciado con ritonavir, rilpivirina, raltegravir o emtricitabina/tenofovirdisoproxilo fumarato/elvitegravir/cobicistat. De los 106 pacientes tratados, la mediana de la edad era de 57 años (intervalo: 25 a 72); el 86 % de los pacientes eran hombres, el 51 % blancos, el 45 % negros; el 22 % tenían un índice de masa corporal basal ≥ 30 kg/m2; 19 pacientes (18 %) tenían cirrosis compensada y el 29 % habían recibido tratamiento previo. El recuento medio total de CD4+ era de 598 células/ml (intervalo: 183-1.513 células/ml). En la tabla 17 se presenta la RVS12 para el estudio ASTRAL-5 por genotipo del VHC. (Ver Tabla 17)

Se alcanzó una RVS12 en los 19/19 pacientes con cirrosis. Ningún paciente tuvo un rebote del VIH-1 durante el estudio y los recuentos de CD4+ fueron estables durante el tratamiento. Estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal - estudio 4062: El estudio 4062 fue un ensayo clínico abierto que evaluó 12 semanas de tratamiento con EPCLUSA® en 59 pacientes infectados por el VHC con NT que requerían diálisis. Las proporciones de pacientes con genotipo 1, 2, 3, 4, 6 o infección indeterminada por el VHC fueron 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 % y 9 %, respectivamente. Al inicio, el 29 % de los pacientes tenía cirrosis, el 22 % había recibido tratamiento previo, el 32 % había recibido un trasplante renal, el 92 % estaba en hemodiálisis y el 8% en diálisis peritoneal; la media de la duración de la diálisis fue de 7,3 años (intervalo: de 0 a 40 años). La tasa global de RVS fue del 95 % (56/59); de los tres pacientes que no lograron la RVS12, uno había completado el tratamiento con EPCLUSA® y tuvo una recaída y dos no cumplieron los criterios de fracaso virológico. Población pediátrica: Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia de EPCLUSA® en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles. Pacientes de edad avanzada: Los estudios clínicos con EPCLUSA® incluyeron a 156 pacientes de edad igual o superior a 65 años (el 12 % del número total de pacientes de los estudios clínicos de fase 3). Las tasas de respuesta observadas en los pacientes ≥ 65 años fueron similares a las de los pacientes < 65 años en todos los grupos de tratamiento.

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente hasta 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. No utilice este medicamento después de la fecha de vencimiento que aparece en el envase. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Sobredosificación.

Las dosis más altas documentadas de sofosbuvir y velpatasvir fueron una dosis única de 1.200 mg y una dosis única de 500 mg, respectivamente. En estos estudios con voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos con estos niveles de dosis y los acontecimientos adversos fueron similares en frecuencia y gravedad a los notificados en los grupos de tratamiento con placebo. Se desconocen los efectos de dosis o exposiciones más altas. No se dispone de un antídoto específico para la sobredosis de EPCLUSA^®. En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente por si hay pruebas de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis de EPCLUSA^® consiste en medidas generales de apoyo, incluida la vigilancia de las constantes vitales, así como la observación del estado clínico del paciente. La hemodiálisis puede eliminar eficazmente el principal metabolito circulante de sofosbuvir, GS-331007, con una tasa de extracción del 53 %. Es poco probable que la hemodiálisis produzca una eliminación significativa de velpatasvir, ya que este medicamento se une en gran medida a las proteínas plasmáticas. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962 6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654 6648/4658 7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

EPCLUSA^® se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Revisión.

06/2020. AR-JAN20-EU-JAN20. G00191301-01.