Gazyva^®

ROCHE

Obinutuzumab.

Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal.

Composición.

Cada vial de 50 ml contiene una dosis única de 1.000 mg de obinutuzumab en 40 ml de concentrado líquido (25 mg/ml), en un excipiente compuesto por: L-histidina 57,6 mg, L-histidina clorhidrato monohidrato 89,6 mg, dihidrato de trehalosa 3.632 mg, poloxámero 188: 8 mg y agua para inyectables c.s.p 40 ml.

Farmacología.

Código ATC: L01XC15. Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante anti-CD20 humanizado Tipo II del isotipo IgG1 modificado mediante glicoingeniería. Está específicamente dirigido al asa extracelular del antígeno transmembrana CD20 en la superficie de linfocitos pre-B y B maduros malignos y no malignos, pero no en células madres hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales. La modificación mediante glicoingeniería de la parte Fc de obinutuzumab aumenta la afinidad por los receptores FccRIII en células efectoras inmunes, tales como células NK (natural killer), macrófagos y monocitos, en comparación con los anticuerpos que no han sido modificados mediante glicoingeniería. En estudios no clínicos, Gazyva induce la muerte celular directa y actúa como mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y de la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA) a través de la incorporación de células efectoras inmunes FccRIII positivas. Además, in vivo obinutuzumab media un bajo grado de citotoxicidad dependiente de complemento (CDC). En comparación con el anticuerpo Tipo I, obinutuzumab, un anticuerpo Tipo II, se caracteriza por una mayor inducción de muerte celular directa con una reducción concomitante de la CDC a una dosis equivalente. Obinutuzumab, anticuerpo modificado por glicoingeniería, se caracteriza por una mayor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis (FCDA) en comparación con los anticuerpos no modificados por glicoingeniería a una dosis equivalente. En modelos con animales, obinutuzumab media una potente depleción de células B y eficacia antitumoral. En el estudio clínico pivotal BO21004/CLL11, el 91% (40 de 44) de los pacientes evaluables tratados con Gazyva experimentó depleción de células B (definido como recuento de células B CD19+ < 0,07 x 10⁹/l) al finalizar el período de tratamiento y se mantuvo la depleción durante los primeros 6 meses de seguimiento. Se observó una recuperación de las células B dentro de los 12 a 18 meses de seguimiento en el 35% (14 de 40) de los pacientes sin progresión de la enfermedad y en el 13% (5 de 40) con progresión de la enfermedad. Eficacia clínica y seguridad: Leucemia Linfática Crónica: Se llevó a cabo un estudio clínico de Fase III, internacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado, en dos etapas y tres grupos de tratamiento (BO21004/CLL11), para investigar la eficacia y la seguridad de Gazyva más clorambucilo (GClb) en comparación con rituximab más clorambucilo (RClb) o clorambucilo (Clb) en monoterapia, en pacientes con leucemia linfática crónica no tratados previamente y con comorbilidades. Previo a la inclusión, los pacientes debían tener LLC CD20+ demostrada, y una o ambas de las siguientes patologías coexistentes: puntuación de comorbilidad de acuerdo con la Escala CIRS mayor a 6 o función renal reducida con un valor de clearance de creatinina (ClCr) < 70 ml/min. Se excluyeron los pacientes con disfunción hepática, pruebas de función hepática Grado 3 según Criterios terminológicos comunes para reacciones adversas del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) AST, ALT > 5 veces el LSN durante > 2 semanas; bilirrubina > 3 veces el LSN y disfunción renal (Cl_cr < 30 ml/min). También se excluyeron aquéllos con una puntuación de 4 en la escala CIRS por insuficiencia en uno o varios órganos individuales o sistemas, a excepción de los sistemas que incluyen ojos, oídos, nariz, garganta y laringe. Un total de 781 pacientes fueron asignados en forma aleatoria en el tratamiento con Gazyva más clorambucilo, rituximab más clorambucilo o clorambucilo en monoterapia, en una proporción de 2:2:1, respectivamente. En la etapa 1a se comparó Gazyva más clorambucilo con clorambucilo en monoterapia en 356 pacientes, y en la etapa 2 Gazyva más clorambucilo con rituximab más clorambucilo en 663 pacientes. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1 y en las Figuras 1 a 3. En la mayoría de los pacientes, Gazyva se administró por vía intravenosa con una dosis inicial de 1.000 mg en el día 1, día 8 y día 15 del primer ciclo de tratamiento. A fin de reducir la cantidad de reacciones relacionadas con la infusión en los pacientes, se realizó una modificación y 140 recibieron la primera dosis de Gazyva en 2 días (el día 1 [100 mg] y el día 2 [900 mg]) (véanse Dosificación y Precauciones). En los ciclos de tratamiento posteriores (ciclos 2 a 6), los pacientes recibieron 1.000 mg de Gazyva solamente el día 1. La dosis oral de clorambucilo fue de 0,5 mg/kg de peso corporal el día 1 y el día 15 en todos los ciclos de tratamiento (1 a 6). Los datos demográficos y las características basales estuvieron bien equilibrados entre los distintos grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes eran caucásicos (95%) y de sexo masculino (61%). La mediana de edad fue de 73 años, y un 44% tenía 75 años de edad o más. Inicialmente, el 22% de los pacientes estaba en estadio A de Binet; el 42%, en estadio B de Binet y el 36%, en estadio C de Binet. La mediana de la puntuación de comorbilidad fue de 8 y el 76% de los pacientes incorporados tenía una puntuación de comorbilidad superior a 6. La mediana estimada del Cl_cr fue de 62 ml/min y el 66% tenía Cl_cr < 70 ml/min. El 42% de los pacientes incluidos tenían tanto un Cl_cr < 70 ml/min como una puntuación de comorbilidad mayor de 6. El 34% se incluyó sólo por su puntuación de comorbilidad, y el 23% sólo por su función renal reducida. Las patologías coexistentes notificadas con mayor frecuencia (utilizando un punto de corte de 30% o superior), según la clasificación de órganos del sistema MedDRA, son: trastornos vasculares (73%), trastornos cardíacos (46%), trastornos gastrointestinales (38%), trastornos del metabolismo y de la nutrición (40%), trastornos renales y urinarios (38%), trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo (33%).

La sobrevida global de la etapa 1a se presenta en la Figura 2. La sobrevida global de la etapa 2 continuará bajo seguimiento. Los resultados de sobrevida libre de progresión del análisis de subgrupos (es decir, sexo, edad, estadios de Binet, ClCr, puntuación de comorbilidad de acuerdo con la Escala CIRS, beta-2-microglobulina, estado de IGVH, anomalías cromosómicas, recuento de linfocitos al inicio) estuvieron de acuerdo con los resultados observados en la población por intención de tratar. El riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte fue menor en el grupo tratado con Gazyva más clorambucilo (GClb) que en el que recibió rituximab más clorambucilo (RClb) y en el grupo tratado con clorambucilo en monoterapia (Clb), en todos los subgrupos, excepto en el subgrupo de pacientes con deleción 17p. En el pequeño subgrupo de pacientes con deleción 17p sólo se observó una tendencia positiva comparado con clorambucilo (HR=0,42, p=0,0892); no se registró beneficio comparado con RClb. Por subgrupos, la reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte osciló desde 92% a 58% para GClb frente a Clb en monoterapia y 72% a 29% para GClb frente a RClb.





Calidad de vida: En los cuestionarios QLQC30 y QLQ-CLL-16 que fueron completados durante el período de tratamiento, no se observaron diferencias sustanciales en ninguna de las subescalas. Los datos durante el seguimiento son limitados, especialmente los del grupo tratado con clorambucilo en monoterapia. Sin embargo, hasta la fecha no se han detectado variaciones esenciales en la calidad de vida durante el seguimiento. Las evaluaciones de calidad de vida relacionadas con la salud, específicamente en lo relativo al cansancio durante el período de tratamiento, mostraron diferencias que no fueron estadísticamente significativas, lo que sugiere que la adición de Gazyva al régimen con clorambucilo no aumenta la sensación de cansancio en los pacientes. Linfoma no Hodgkin - Linfoma Folicular: En un estudio clínico de Fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado (GAO4753g/GADOLIN), se evaluaron 396 pacientes con Linfoma no Hodgkin indolente (LNHi) que no respondieron durante el tratamiento o que progresaron en los 6 meses siguientes a la última dosis de rituximab o de un régimen con rituximab (incluyendo rituximab en monoterapia como parte del tratamiento de inducción o mantenimiento). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bendamustina (B) en monoterapia (n=202) o Gazyva en combinación con bendamustina (G+B) (n=194) durante 6 ciclos, cada uno de 28 días de duración. Los pacientes del grupo G+B que no tuvieron progresión de la enfermedad (es decir, con respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) o enfermedad estable (EE)) al final de la fase de inducción, continuaron recibiendo Gazyva en mantenimiento una vez cada dos meses durante dos años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurriera primero). Los pacientes fueron estratificados según la región, subtipo LNHi (folicular frente a no folicular), tipo rituximab refractario (ya sea refractario a la monoterapia previa con rituximab o a rituximab en combinación con monoterapia) y número de tratamientos previos (≤2 frente a > 2). Los datos demográficos y las características basales estuvieron bien equilibrados (mediana de edad de 63 años, la mayoría de los pacientes eran caucásicos [88%] y de sexo masculino [58%]). La mayor parte tenía linfoma folicular (81%). La mediana de tiempo desde el diagnóstico inicial fue de 3 años y la mediana del número de tratamientos previos fue de 2 (rango 1 a 10); el 44% de los pacientes había recibido un tratamiento previo y el 34% dos tratamientos previos. Gazyva se administró por infusión intravenosa como una dosis única de 1.000 mg en el día 1, día 8 y día 15 del ciclo 1, el día 1 de los ciclos 2-6, y en pacientes que no tuvieron progresión de la enfermedad, una vez cada dos meses durante dos años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurriera primero). Bendamustina se administró en forma intravenosa, los días 1 y 2 para todos los ciclos de tratamiento (ciclos 1-6) a razón de 90 mg/m²/día en combinación con Gazyva o 120 mg/m²/día en monoterapia. En pacientes tratados con G+B, el 79,4% de los pacientes recibió los seis ciclos de tratamiento en comparación con el 66,7% de los del grupo B. El análisis principal basado en la evaluación del Comité de Revisión Independiente (CRI) mostró una reducción estadísticamente significativa del 45% en el riesgo de progresión de la enfermedad (PE) o muerte, en pacientes con LNHi que recibieron G+B seguido de Gazyva en mantenimiento, en comparación con aquellos tratados con bendamustina en monoterapia. La reducción en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte observada en la población LNHi está impulsada por el subgrupo de pacientes con LF. La mayoría de los pacientes del estudio GAO4753g/GADOLIN tenía linfoma folicular (LF) (81,1%). Los resultados de eficacia de la población con linfoma folicular se muestran en la Tabla 2. El 11,6% de los pacientes tenía linfoma de la zona marginal (LZM) y el 7,1% linfoma linfocítico pequeño (LLP).

En la población no-LF el índice de riesgo (HR) de la SLP evaluada por el CRI fue 0,94 [IC del 95%: 0,49; 1,90]. No se pueden establecer conclusiones definitivas sobre la eficacia en las subpoblaciones con LZM y LLP.



Se realizó un análisis post hoc 8 meses después del corte de datos del análisis primario. Con una mediana de observación de 24,1 meses en pacientes con linfoma folicular, 48 (28,1%) en el grupo B y 30 (18,3%) en el grupo G+B, habían fallecido. En este análisis post hoc, la mejora observada en la SG con G+B fue respaldada por un índice de riesgo (HR) estratificado para la SG de 0,62 (IC del 95%: 0,39; 0,98). La mediana de sobrevida global (SG) aún no ha sido alcanzada en ningún grupo. Los resultados de SLP en el análisis post hoc son coherentes con el análisis primario y su significación no varía, y el perfil de seguridad es análogo con el análisis primario. Resultados de los análisis de los subgrupos: En general los resultados de los análisis de los subgrupos fueron coherentes con los observados en la población con LF, avalados por la solidez de los resultados globales.

Resultados notificados por el paciente: De acuerdo con el cuestionario FACT-Lym y la escala del índice EQ-5D recogidos durante el tratamiento y durante los períodos de seguimiento, la calidad de vida relacionada con la salud en el estudio pivotal se mantuvo en general sin ninguna diferencia significativa entre los grupos. No obstante, la adición de Gazyva con bendamustina en pacientes con LF retrasó el tiempo hasta el empeoramiento de la calidad de vida vinculada con la salud, medido por la puntuación TOI FACT-Lym en 2,2 meses (mediana de 5,6 frente a 7,8 meses en B y G+B respectivamente, HR = 0,83, IC del 95%: 0,60; 1,13). Inmunogenicidad: Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad dependen considerablemente de varios factores, como la sensibilidad y la especificidad del ensayo, la metodología y la solidez del ensayo frente a las cantidades de Gazyva/anticuerpo presentes en la circulación, la manipulación de las muestras, el momento de la recolección de las muestras, la medicación concomitante y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a Gazyva con la de anticuerpos a otros medicamentos puede resultar equívoca. Los pacientes que fueron parte del estudio pivotal BO21004/CLL11 fueron evaluados en múltiples puntos de tiempo para determinar los niveles de anticuerpos antiterapéuticos (ATA) a Gazyva. En aquéllos tratados con Gazyva, 8 de 140 pacientes en la fase aleatorizada y 2 de 6 en la fase preinclusión presentaron resultados positivos para ATA a los 12 meses de seguimiento. De éstos, ninguno experimentó reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad que se consideraran relacionadas con ATA, ni se vio afectada su respuesta clínica. En el estudio pivotal para LNHi, GAO4753g, dos pacientes del grupo G+B tuvieron una evaluación HAHA (Anticuerpo Humano Anti-Humano) positiva al inicio y experimentaron RRI. Ningún paciente desarrolló HAHA a Gazyva durante o después del tratamiento con Gazyva. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Gazyva en los diferentes grupos de la población pediátrica con leucemia linfática crónica y linfoma folicular (véase Dosificación, Población pediátrica). Propiedades farmacocinéticas: Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional para analizar los datos farmacocinéticos en 469 pacientes con LNHi, 342 con LLC y 130 con DBLC tratados con obinutuzumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia en estudios de Fases I, II y III. Absorción: Obinutuzumab es administrado por vía intravenosa. No se han realizado estudios con otras vías de administración. A partir del modelo farmacocinético poblacional, después de la infusión del día 1 del ciclo 6 en pacientes con LLC, el valor medio estimado de C_máx fue de 465,7 mg/ml y el del ABC(t) de 8.961 mg•día/ml; en los pacientes con LNHi la mediana de C_máx estimada fue de 539,3 mg/ml y el valor del ABC(t) de 10.956 mg•día/ml. Distribución: Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución en el compartimiento central, 2,98 litros en pacientes con LLC y 2,97 litros en pacientes con LNHi, se aproxima al volumen sérico, lo que indica que la distribución está restringida principalmente al plasma y al líquido intersticial. Biotransformación: No se ha estudiado directamente el metabolismo de obinutuzumab. Los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo. Eliminación: El clearance de obinutuzumab es de aproximadamente 0,11 litros/día en pacientes con LLC y de 0,08 litros/día en aquéllos con LNHi con un promedio de vida media de eliminación de 26,4 días en pacientes con LLC y de 36,8 días en quienes tienen LNHi. La eliminación de obinutuzumab comprende dos vías paralelas que describen el clearance, una vía lineal y otra no lineal que cambia en función del tiempo. Durante el tratamiento inicial, predomina la vía de clearance de tiempo variable no lineal y es consecuentemente la vía de clearance principal. A medida que el tratamiento continúa, el impacto de esta vía disminuye y predomina la vía de clearance lineal. Esto es indicativo de la distribución del fármaco de acuerdo con el objetivo (DMAO), donde la abundancia inicial de células CD20 causa la eliminación rápida de obinutuzumab de la circulación. No obstante, una vez que la mayoría de las células CD20 se une con obinutuzumab, el impacto de la DMAO en la farmacocinética es minimizado. Relaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas: En el análisis farmacocinético poblacional, se comprobó que el sexo es una covariable que explica parte de la variabilidad entre pacientes, con un clearance en estado estacionario 18% mayor (CLee) y un volumen de distribución (V) 19% mayor en pacientes de sexo masculino. No obstante, los resultados del análisis poblacional han mostrado que las diferencias en exposición no son significativas, en pacientes con LLC con una mediana estimada de ABC y C_máx de 11.282 mg•día/ml y 578,9 mg/ml en pacientes de sexo femenino y de 8.451 mg•día/ml y 432,5 mg/ml en los de sexo masculino, respectivamente, en el ciclo 6; y en aquéllos con LNHi con una mediana estimada de ABC y C_máx de 13.172 mg•día/ml y 635,7 mg/ml en pacientes de sexo femenino y de 9.769 mg•día/ml y 481,3 mg/ml en los de sexo masculino, respectivamente, lo que indica que no es necesario ajustar la dosis según el sexo del paciente. Pacientes pediátricos: No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de obinutuzumab en esta población. Pacientes de edad avanzada: El análisis farmacocinético poblacional de obinutuzumab mostró que la edad no afecta su farmacocinética. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de obinutuzumab entre pacientes menores de 65 años de edad (n=375), entre 65 y 75 años (n=265) y mayores de 75 años (n=171). Pacientes con insuficiencia renal: El análisis farmacocinético poblacional de obinutuzumab demostró que el clearance de creatinina no afecta a su farmacocinética. La farmacocinética de obinutuzumab en pacientes con clearance de creatinina leve (Cl_cr 50 a 89 ml/min, n=464) o insuficiencia renal moderada (Cl_cr 30 a 49 ml/min, n=106) fue similar a la de pacientes con función renal normal (Cl_cr ≥90 ml/min, n=383). Los datos farmacocinéticos en aquéllos con insuficiencia renal grave (Cl_cr 15 a 29 ml/min) son limitados (n=8); por lo tanto, no es posible recomendar dosis específicas. Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha realizado ningún estudio farmacocinético formal en pacientes con insuficiencia hepática. Datos preclínicos sobre seguridad: No se han llevado a cabo estudios para establecer el potencial carcinogénico de obinutuzumab. No se efectuaron estudios específicos en animales para evaluar el efecto de obinutuzumab en la fertilidad. En ensayos de toxicidad con dosis repetidas no se observaron efectos adversos en los órganos reproductivos de monos cynomolgus machos y hembras. Un estudio de toxicidad mejorado sobre el desarrollo pre y posnatal en monos cynomolgus preñados no mostró evidencia de efectos teratogénicos. Sin embargo, una dosis semanal de obinutuzumab desde el día 20 posterior al coito hasta el parto dio como resultado una depleción completa de células B en las crías con dosis intravenosas semanales de obinutuzumab de 25 y 50 mg/kg (2 a 5 veces la exposición clínica basada en la C_máx y el ABC). La exposición de las crías en el día 28 posparto sugiere que obinutuzumab puede atravesar la barrera placentaria. Las concentraciones séricas en lactantes en el día 28 posterior al parto se encontraban en el intervalo de concentraciones del suero materno, mientras que las concentraciones en la leche materna el mismo día eran muy bajas (menos de 0,5% de los niveles séricos maternos correspondientes), lo cual sugiere que la exposición de las crías se debe haber producido en el útero. Los recuentos de células B regresaron a niveles normales y la función inmunológica fue recuperada dentro de los 6 meses posteriores al parto. En un estudio de 26 semanas de duración realizado en monos cynomolgus, se registraron reacciones de hipersensibilidad y se atribuyeron al reconocimiento como extraño del anticuerpo humanizado (basado en una exposición clínica de 0,7 a 6 veces sobre los valores de C_máx y ABC en estado estacionario después de la administración semanal de 5, 25 y 50 mg/kg). Los hallazgos incluían reacciones anafilácticas o anafilactoides agudas y una mayor prevalencia de inflamación sistémica e infiltrados compatibles con reacciones de hipersensibilidad mediadas por el complejo inmune, como arteritis/periarteritis, glomerulonefritis e inflamación serosa/adventicial. Estas reacciones llevaron a la interrupción no programada del tratamiento con obinutuzumab de 6/36 animales durante las fases de dosificación y recuperación; estos cambios fueron parcialmente reversibles. No se verificó toxicidad renal con relación causal atribuible a obinutuzumab en seres humanos.

Indicaciones.

Leucemia Linfática Crónica (LLC): Gazyva está indicado, en combinación con clorambucilo, para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfática crónica (LLC), no tratados previamente y con comorbilidades para los que el tratamiento con fludarabina a dosis plena no es adecuado (véase Farmacología; Propiedades farmacodinámicas). Linfoma Folicular (LF): Gazyva está indicado en combinación con bendamustina, seguido de un tratamiento de mantenimiento con Gazyva (que no supere los dos años), para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular (LF), que no hayan respondido a un tratamiento con rituximab, o a un esquema terapéutico que contenga rituximab, o que hayan presentado progresión de la enfermedad (PE) durante o después de dicho tratamiento.

Dosificación.

El reemplazo por cualquier otro agente biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. Gazyva debe ser administrado bajo la estrecha supervisión de un médico experimentado, y en un entorno que disponga en forma inmediata de un equipo completo de reanimación. Posología: Profilaxis y premedicación para Síndrome de Lisis Tumoral (SLT): Los pacientes con una alta carga tumoral y/o un recuento alto de linfocitos en circulación ( > 25 x 10⁹/l) y/o insuficiencia renal (Cl_cr < 70 ml/min), se consideran en riesgo de SLT y deben recibir profilaxis. Dicha profilaxis debe constar de una adecuada hidratación y administración de uricostáticos (por ejemplo, alopurinol), o un tratamiento alternativo adecuado como urato oxidasa (por ejemplo, rasburicasa), empezando de 12 a 24 horas antes de iniciar la infusión de Gazyva de acuerdo con la práctica habitual (ver Precauciones). Los pacientes deben continuar recibiendo profilaxis repetidas antes de cada siguiente infusión, si se considera apropiado. Profilaxis y premedicación para Reacciones Relacionadas con la Infusión (RRI): La premedicación para reducir el riesgo de las RRI se describe en las Tablas 3 y 4 (ver también Precauciones). La premedicación con corticosteroides está recomendada en pacientes con LF y es obligatoria para pacientes con LLC en el primer ciclo (ver Tabla 3). La premedicación para infusiones posteriores y otra premedicación se deben administrar como se describe a continuación. Durante las infusiones intravenosas de Gazyva, el paciente puede presentar hipotensión como síntoma de RRI. Por lo tanto, se debe considerar la suspensión de los tratamientos antihipertensivos desde 12 horas previas a la infusión de Gazyva, durante el procedimiento y la primera hora posterior a la administración (ver Precauciones).



Dosis: Leucemia Linfática Crónica (LLC, en combinación con clorambucilo) Las dosis recomendadas de Gazyva en combinación con clorambucilo para pacientes con LLC se indican en la Tabla 5; para mayor información sobre la dosis de clorambucilo ver Farmacología, Propiedades farmacodinámicas. Ciclo 1: La dosis recomendada de Gazyva asociada con clorambucilo es de 1.000 mg, administrados el día 1 y el día 2 (o continuación del día 1), y en el día 8 y día 15 del primer ciclo de tratamiento de 28 días. Se deben preparar dos bolsas para la primera dosis (100 mg para la primera infusión y 900 mg para la segunda infusión). Si la dosis de 100 mg se completa sin modificarse la velocidad de infusión o sin interrupciones, la dosis de 900 mg se podrá administrar el mismo día (sin retraso en la dosis), siempre que estén dadas las condiciones, el tiempo adecuado y la supervisión médica estén disponibles durante toda la infusión. Si durante los primeros 100 mg se produjera algún cambio en la velocidad de infusión o interrupción, la infusión de 900 mg se debe administrar al día siguiente. Ciclos 2 al 6: La dosis recomendada de Gazyva en combinación con clorambucilo es de 1.000 mg administrada en el día 1 de cada ciclo.

Duración del tratamiento: Seis ciclos de tratamiento, de 28 días de duración cada uno. Retrasos y omisiones de dosis Si se omite una dosis prevista de Gazyva, la misma debe ser administrada lo antes posible; no se debe esperar hasta el momento de la próxima dosis programada. El intervalo de tratamiento predeterminado para Gazyva debe ser mantenido entre las dosis. Linfoma Folicular (LF): Las dosis recomendadas de Gazyva en combinación con bendamustina para pacientes con LF se indican en la Tabla 6; para mayor información sobre la dosis de bendamustina ver Farmacología, Propiedades farmacodinámicas: Fase de inducción (en combinación con bendamustina): Ciclo 1: La dosis recomendada de Gazyva en combinación con bendamustina es de 1.000 mg administrados el día 1, día 8 y día 15 del primer ciclo de tratamiento de 28 días. Ciclos 2 al 6: La dosis recomendada de Gazyva en combinación con bendamustina es de 1.000 mg administrados en el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 28 días. Fase de mantenimiento: Los pacientes que respondan al tratamiento de inducción (es decir, los 6 ciclos iniciales) con Gazyva en combinación con bendamustina o tengan enfermedad estable, deben continuar recibiendo Gazyva 1.000 mg en monoterapia, como tratamiento de mantenimiento una vez cada 2 meses, durante 2 años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero).

Duración del tratamiento: Seis ciclos de tratamiento, de 28 días de duración cada uno, seguido de tratamiento de mantenimiento una vez cada dos meses durante dos años o hasta progresión de la enfermedad (lo que ocurra primero). Retrasos u omisiones de dosis: Si se omite una dosis prevista de Gazyva, la misma debe ser administrada lo antes posible; no se debe esperar hasta el momento de la próxima dosis programada. Durante la fase de inducción, el intervalo de tratamiento predeterminado para Gazyva debe ser mantenido entre las dosis. Durante la fase de mantenimiento, conservar el calendario de dosificación original para dosis posteriores. Modificación de la dosis durante el tratamiento (para todas las indicaciones): No se recomiendan reducciones de la dosis de Gazyva. Para el manejo de las reacciones adversas sintomáticas (incluidas las RRI), véase Manejo de las RRI o Precauciones). Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gazyva en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. No se dispone de datos al respecto. Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajustar la dosis en pacientes ancianos (ver Farmacología; Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver Farmacología; Propiedades farmacocinéticas). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gazyva en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gazyva en pacientes con insuficiencia hepática. No se puede realizar una recomendación posológica específica. Formas de administración: Gazyva se administra por vía intravenosa. Se debe administrar después de la dilución como infusión intravenosa utilizando una vía específica. Las infusiones de Gazyva no se deben administrar en infusión rápida o en bolo intravenoso. Las instrucciones para la dilución de Gazyva previa a la administración se encuentran especificadas en Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones; instrucciones para la dilución. En las Tablas 7 y 8 se detallan las instrucciones sobre la velocidad de infusión.



Manejo de las RRI (todas las indicaciones): El manejo de las reacciones relacionadas con la infusión (RRI) puede requerir la interrupción temporaria del tratamiento, la reducción en la velocidad de infusión o la discontinuación de Gazyva, como se especifica a continuación (ver también Precauciones). Grado 4 (potencialmente mortal): Detener la infusión e interrumpir permanentemente el tratamiento. Grado 3 (grave): Interrumpir la infusión temporalmente y tratar los síntomas. Una vez resueltos los mismos, reiniciar la infusión a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad previa (es decir, la utilizada en el momento en que ocurrió la reacción relacionada con la infusión) y, si el paciente no experimenta ningún tipo de síntoma de RRI, se puede retomar el incremento de la velocidad de infusión en la medida y en los intervalos apropiados para la dosis del tratamiento (véanse las Tablas 7 y 8). Para pacientes con LLC que reciben la dosis del día 1 (ciclo 1) dividida en dos días, la velocidad de infusión del día 1 se puede aumentar nuevamente hasta 25 mg/hora después de 1 hora, como máximo. Detener la infusión e interrumpir permanentemente el tratamiento si los pacientes sufren una segunda RRI de Grado 3. Grados 1-2 (leve a moderada): Se puede reducir la velocidad de infusión y tratar los síntomas. Una vez resueltos los mismos, continuar la infusión y, si el paciente no experimenta ningún síntoma de RRI, se puede retomar el incremento de la velocidad de infusión en la medida y en los intervalos apropiados para la dosis del tratamiento (ver las Tablas 7 y 8). Para pacientes con LLC que reciben la dosis del día 1 (ciclo 1) dividida en dos días, la velocidad de infusión del día 1 se puede aumentar nuevamente hasta 25 mg/hora después de 1 hora, como máximo.

Contraindicaciones.

Gazyva está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (mediada por IgE) a obinutuzumab o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas al medicamento (RAM) descritas a continuación, se identificaron durante el tratamiento y el seguimiento, en dos estudios clínicos pivotales, BO21004/CLL11 (n=781) y GAO4753g (n=396), en pacientes con LLC no tratados previamente y en pacientes con LNHi (el 81,1% de los pacientes tenía LF) que no habían respondido o habían progresado durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con un régimen con rituximab. En estos ensayos se estudió Gazyva en combinación con diferentes agentes quimioterapéuticos (clorambucilo para LLC, bendamustina para LNHi) y en monoterapia de mantenimiento (sólo en LNHi). El protocolo del estudio GAO4753g define pacientes con LNHi incluyendo LF como población del estudio. Por ello, con el fin de proporcionar la información de seguridad más completa, se ha realizado el análisis de las reacciones adversas que se presentan a continuación en toda la población de estudio (es decir, LNHi). En la Tabla 7 se resumen las RAM que se manifestaron con mayor incidencia (diferencia de ≥2%) en pacientes con LLC tratados con Gazyva más clorambucilo, en comparación con aquéllos que recibieron clorambucilo en monoterapia o con rituximab más clorambucilo (ensayo BO21004/CLL11) y en pacientes con LNHi tratados con Gazyva más bendamustina seguido de Gazyva en mantenimiento en algunos de ellos, en comparación con bendamustina sola (estudio GAO4753g). Las frecuencias se clasifican en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras ( < 1/10.000). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Tabla de reacciones adversas:

En el estudio GAO4753g, los pacientes del grupo bendamustina (B) sólo recibieron 6 meses de tratamiento de inducción, mientras que los del grupo Gazyva más bendamustina (G+B), después del tratamiento de inducción, continuaron con un tratamiento de mantenimiento con Gazyva. Durante el período de mantenimiento en el estudio GAO4753g, las reacciones adversas más frecuentes fueron tos (15%), infección del tracto respiratorio superior (12%), neutropenia (11%), sinusitis (10%), diarrea (8%), reacciones relacionadas con la infusión (8%), náuseas (8%), fatiga (8%), bronquitis (7%), artralgia (7%), fiebre (6%), nasofaringitis (6%) e infecciones del tracto urinario (6%). Las reacciones adversas más frecuentes de Grados 3-5 fueron neutropenia (10%) y anemia, neutropenia febril, trombocitopenia, sepsis, infección del tracto respiratorio superior e infecciones del tracto urinario (todas al 1%). El perfil de reacciones adversas del subgrupo de pacientes con LF fue coherente con la población total LNHi. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Reacciones relacionadas con la infusión (RRI): Los síntomas asociados con RRI informados más frecuentemente (≥5%) fueron náuseas, fatiga, escalofríos, hipotensión, fiebre, vómitos, disnea, eritema, hipertensión, cefalea, taquicardia, mareos y diarrea. También se notificaron síntomas respiratorios y cardíacos, como broncospasmo, irritación de laringe y garganta, sibilancia, edema laríngeo y fibrilación auricular (ver Precauciones). Leucemia Linfática Crónica: La incidencia de RRI fue mayor en el grupo de Gazyva más clorambucilo en comparación con el de rituximab más clorambucilo. La incidencia de las RRI fue del 65% durante la infusión de los primeros 1.000 mg de Gazyva (el 20% de los pacientes experimentó RRI de Grados 3-5, sin eventos fatales informados). En general, el 7% tuvo una RRI que condujo a la discontinuación de Gazyva. La incidencia de RRI en las infusiones siguientes fue del 3% con la segunda dosis de 1.000 mg y del 1% con las dosis siguientes. No se notificaron RRI Grados 3-5 después de las primeras infusiones de 1.000 mg del ciclo 1. Se observó una reducción en la incidencia de las RRI de todos los Grados, en los pacientes para los que se tomaron las medidas necesarias para la prevención de RRI según se describe en Dosificación (dosis adecuadas de corticosteroides, analgésico/antihistamínico oral, omisión de la medicación antihipertensiva en la mañana de la primera infusión y administración de la dosis del día 1 del ciclo 1 durante 2 días). Las tasas de RRI de Grados 3-4 (que se verificaron en un número relativamente pequeño de pacientes) fueron similares antes y después de la implementación de las medidas de prevención. Linfoma no Hodgkin indolente, incluido Linfoma Folicular: En el ciclo 1, la incidencia global de RRI fue mayor en los pacientes tratados con Gazyva más bendamustina (G+B) (55%) en comparación con aquellos que recibieron bendamustina (B) en monoterapia (42%) (se informaron RRI de Grados 3-5 en el 9% y el 2% de los pacientes, respectivamente y no se notificaron eventos fatales). En pacientes tratados con G+B, la incidencia de RRI fue mayor el día 1 (38%) y disminuyó gradualmente los días 2, 8 y 15 (25%, 7% y 4%, respectivamente). Durante el ciclo 2, la incidencia de RRI fue menor en los pacientes tratados con G+B (24%) en comparación con aquellos tratados con B en monoterapia (32%). La incidencia de RRI en infusiones posteriores fue comparable en ambos grupos y disminuyó con cada ciclo. También se observaron RRI en el 8% de los pacientes durante el período de mantenimiento con Gazyva. En general, el 3% de los mismos experimentó RRI, dando lugar a la interrupción de Gazyva. Neutropenia e infecciones: Leucemia Linfática Crónica: La incidencia de neutropenia fue mayor en el grupo tratado con Gazyva más clorambucilo (41%) que en el que recibió rituximab más clorambucilo, con la neutropenia resuelta de manera espontánea o a través del uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos. La incidencia de infección fue del 38% en el grupo de Gazyva más clorambucilo y del 37% en el de rituximab más clorambucilo (se informaron eventos de Grados 3-5 en el 12% y el 14% de los pacientes, respectivamente, y eventos fatales en < 1% en ambos grupos de tratamiento). También se comunicaron casos de neutropenia prolongada (2% en el grupo tratado con Gazyva más clorambucilo y 4% en el de rituximab más clorambucilo) y neutropenia de inicio tardío (16% en el grupo tratado con Gazyva más clorambucilo y 12% en el de rituximab más clorambucilo) (ver Precauciones). Linfoma no Hodgkin indolente, incluido Linfoma Folicular: La incidencia de neutropenia fue mayor en el grupo tratado con Gazyva más bendamustina (G+B) en comparación con el grupo tratado con bendamustina (B) en monoterapia (38% y 32%, respectivamente). La incidencia de infección fue del 66% en el grupo G+B y 57% en el grupo B (se informaron eventos de Grados 3-5 en el 18% y 17% de los pacientes, respectivamente, y eventos fatales en 5 (3%) en el grupo G+B y 7 (4%) en el grupo B). También se han notificado casos de neutropenia prolongada (3%

Precauciones.

A fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben estar claramente registrados (o mencionados) en la historia clínica del paciente. Reacciones relacionadas con la infusión (RRI): Las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Gazyva fueron las relacionadas con la infusión (RRI), y predominantemente ocurrieron durante la infusión de los primeros 1.000 mg. Las RRI pueden estar vinculadas con el síndrome de citoquinas que también ha sido informado en pacientes tratados con Gazyva. Se observó una reducción en la incidencia de las RRI de todos los Grados, en los pacientes con LLC que recibieron las medidas combinadas para la prevención de RRI del modo descripto en Dosificación (dosis adecuadas de corticosteroides, analgésico/antihistamínico oral, omisión de antihipertensivos). Las tasas de RRI de Grados 3-4 (que se observaron en un número relativamente pequeño de pacientes) fueron similares antes y después de la implementación de las medidas de prevención, las cuales deben proseguirse para reducir las RRI (ver Dosificación). La incidencia y la gravedad de los síntomas relacionados con la infusión disminuyeron sustancialmente después de la infusión de los primeros 1.000 mg, y la mayoría de los pacientes no los experimentaron durante las posteriores administraciones de Gazyva (véase Reacciones adversas). En la mayoría de los pacientes, independientemente de la indicación, las RRI fueron de gravedad leve a moderada y se pudieron tratar reduciendo la velocidad de la primera infusión o suspendiéndola en forma temporal, pero también se informaron casos de RRI graves y potencialmente mortales que requirieron tratamiento sintomático. Es posible que las RRI no se distingan clínicamente de las manifestaciones alérgicas mediadas por la inmunoglobulina E (IgE) (por ejemplo, anafilaxia). Los pacientes con una mayor carga tumoral y/o en LLC con un recuento de linfocitos circulantes elevado [ > 25 x 10⁹/l] pueden tener un riesgo mayor de presentar RRI graves. Los pacientes con insuficiencia renal (Cl_cr < 50 ml/min), y aquéllos con Escala Acumulativa de Enfermedades (CIRS) mayor a 6 y Cl_cr < 70 ml/min tienen un riesgo mayor de RRI, incluidas las RRI graves (ver Reacciones adversas). Si el paciente experimenta una RRI, se debe ajustar la infusión según el grado de la reacción. Para las RRI de Grado 4, la infusión debe detenerse y suspender el tratamiento en forma permanente. En el caso de las RRI de Grado 3, se debe interrumpir la infusión temporalmente y administrar la medicación adecuada para el tratamiento de los síntomas. Para las de Grados 1-2, se debe disminuir la velocidad de infusión y tratar los síntomas de la manera correspondiente. Excepto para las RRI de Grado 4, se puede retomar la infusión luego de resueltos los síntomas a una velocidad de infusión que no sea mayor a la mitad de la velocidad previa y, si el paciente no experimenta el mismo evento adverso con la misma gravedad, se podrá reiniciar el incremento de la velocidad de infusión en la medida y los intervalos apropiados para la dosis del tratamiento. En pacientes con LLC, si el paciente no toleró bien la velocidad de infusión anterior, se deben seguir las instrucciones del ciclo 1, utilizando la velocidad de infusión del día 1 y día 2 para ciclos posteriores (véase Tabla 5 en Dosificación). Los pacientes no deben recibir más infusiones de Gazyva si experimentan: síntomas respiratorios agudos potencialmente mortales, reacciones relacionadas con la infusión de Grado 4 (es decir, potencialmente mortales), o un segundo episodio de una reacción relacionada con la infusión de Grado 3 (prolongada/recurrente) (después de reiniciar la primera infusión o durante una infusión posterior). Los pacientes con afecciones cardíacas o pulmonares preexistentes deben ser cuidadosamente monitoreados a lo largo del período de infusión y después de él. El paciente puede experimentar hipotensión durante las infusiones intravenosas de Gazyva. Por lo tanto, se deberá considerar la suspensión de tratamientos antihipertensivos 12 horas previas a cada infusión de Gazyva, durante el procedimiento y la primera hora posterior a la administración. Se debe evaluar a los pacientes con riesgo agudo de crisis hipertensiva para determinar los beneficios y los riesgos de suspender su medicación antihipertensiva. Reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia: Se han informado casos de anafilaxia en pacientes tratados con Gazyva. Es posible que la hipersensibilidad sea difícil de distinguir de las RRI. Si existe la sospecha de reacción de hipersensibilidad durante la infusión (por ejemplo, síntomas que suelen ocurrir después de la primera exposición al fármaco y muy raramente con la primera infusión), se debe interrumpir la infusión y el tratamiento debe ser permanentemente discontinuado. Los pacientes con conocida hipersensibilidad mediada por IgE a obinutuzumab no deben ser tratados (ver Contraindicaciones). Síndrome de Lisis Tumoral (SLT): Se han comunicado casos de Síndrome de Lisis Tumoral (SLT) con Gazyva. Los pacientes que se consideran en riesgo de SLT (por ejemplo, aquéllos con una carga tumoral alta y/o con recuento alto de linfocitos circulantes [ > 25 x 10⁹/l] y/o insuficiencia renal [Cl_cr < 70 ml/min]) deben recibir profilaxis. La profilaxis previa a la infusión de Gazyva debe constar de una adecuada hidratación y administración de uricostáticos (por ejemplo, alopurinol), o un tratamiento alternativo adecuado como urato oxidasa (por ejemplo, rasburicasa), (ver Dosificación). Todos los pacientes considerados de riesgo deben ser cuidadosamente monitoreados durante los primeros días de tratamiento, con especial atención en la función renal, el potasio, y los valores de ácido úrico. Se debe seguir cualquier recomendación adicional de acuerdo con la práctica habitual. Para el tratamiento del SLT, se deberán corregir los trastornos electrolíticos, realizar un seguimiento estricto de la función renal y del balance hídrico, y administrar cuidados de apoyo al paciente, con inclusión de diálisis en la forma indicada. Neutropenia: Se han notificado casos de neutropenia grave y potencialmente mortal, incluida neutropenia febril, durante el tratamiento con Gazyva. Los pacientes que presenten neutropenia deben ser cuidadosamente monitoreados con análisis de laboratorio regulares hasta su resolución. Si requiere tratamiento, éste deberá ser administrado de acuerdo con los lineamientos locales y se debe considerar la utilización de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF). Cualquier signo de infección concomitante debe ser tratado adecuadamente. En caso de neutropenia grave o potencialmente mortal se debe considerar retrasar la dosis. Se recomienda especialmente que los pacientes con neutropenia grave y de larga duración (más de una semana) reciban profilaxis antimicrobiana durante el período de tratamiento hasta su resolución a Grados 1 o 2. Se debe implementar profilaxis antiviral y antifúngica (ver Dosificación). También se han informado casos de neutropenia de inicio tardío (que ocurrieron 28 días después de la finalización del tratamiento) o neutropenia prolongada (cuya duración fue mayor de 28 días después que la terapia se había completado/interrumpido). Los pacientes con insuficiencia renal (Cl_cr < 50 ml/min) tienen un riesgo mayor de neutropenia (ver Reacciones adversas). Trombocitopenia: Durante el tratamiento con Gazyva, se han observado casos de trombocitopenia graves y potencialmente mortales, incluida trombocitopenia aguda (en las 24 horas posteriores a la infusión). Los pacientes con insuficiencia renal (Cl_cr < 50 ml/min) tienen un riesgo mayor de trombocitopenia (véase Reacciones adversas). Se han reportado también eventos hemorrágicos mortales en el ciclo 1 en pacientes tratados con Gazyva. No se ha establecido una relación clara entre dichos eventos y la trombocitopenia. Se debe realizar un seguimiento estricto de los pacientes para detectar casos de trombocitopenia, especialmente durante el primer ciclo; se deben efectuar análisis de laboratorio periódicos hasta que este evento se resuelva, y considerar la postergación de la dosis en casos de trombocitopenia graves o potencialmente mortales. La transfusión de hemoderivados (por ejemplo, plaquetas), de acuerdo con la práctica habitual, queda a criterio del médico a cargo del tratamiento. También se debe tener en cuenta el uso de cualquier terapia concomitante, que posiblemente pueda agravar los eventos relacionados con trombocitopenia, como, inhibidores plaquetarios y anticoagulantes, especialmente durante el primer ciclo. Empeoramiento de afecciones cardíacas preexistentes: Durante el tratamiento con Gazyva en pacientes con cardiopatías subyacentes, se han registrado casos de arritmias (como fibrilación auricular y taquiarritmia), angina de pecho, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca (ver Reacciones adversas). Estos eventos pueden ocurrir como parte de una RRI y pueden ser mortales. Por consiguiente, los pacientes con antecedentes de cardiopatía deben ser cuidadosamente monitoreados. Además, deben ser hidratados con cuidado para prevenir una posible hipervolemia. Infecciones: Gazyva no se debe administrar en presencia de infecciones activas y se debe proceder con precaución al considerar su uso en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes. Se pueden producir infecciones graves, bacterianas, fúngicas y víricas, nuevas o reactivadas, durante el tratamiento con Gazyva y una vez finalizado éste. Se han notificado casos de infecciones mortales. Los pacientes con CIRS > 6 y Cl_cr < 70 ml/min tienen un riesgo mayor de contraer infecciones, incluyendo las consideradas graves (ver Reacciones adversas). Reactivación de la hepatitis B: En pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20, incluido Gazyva, puede manifestarse una reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos conduce a hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte (véase Reacciones adversas). En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con Gazyva. Al menos debe incluir el estado del antígeno de superficie hepatitis B (HBsAg) y del anticuerpo core hepatitis B (HBcAb). Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo con los procedimientos locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con Gazyva. En aquéllos con serología positiva para hepatitis B se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitorizados y tratados siguiendo las normativas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP): Se reportó leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con Gazyva (ver Reacciones adversas). Se debe considerar el diagnóstico de LMP en cualquier paciente que presente una nueva aparición de manifestaciones neurológicas prexistentes o cambios en las mismas. Los síntomas de esta afección no son específicos y pueden variar de acuerdo con la región afectada del cerebro. Son frecuentes los síntomas motrices con hallazgos en el tracto corticoespinal (por ejemplo, debilidad muscular, parálisis y trastornos sensoriales), anomalías sensoriales, síntomas cerebelares y defectos del campo visual. Pueden ocurrir algunos signos o síntomas considerados como "corticales" (como afasia o desorientación visual y espacial). La evaluación de LMP incluye, entre otras, la consulta con un neurólogo, estudios de imágenes por resonancia magnética cerebral y punción lumbar (análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus de John Cunningham [VJC]). Se debe suspender el tratamiento con Gazyva durante la investigación de la posible existencia de LMP y discontinuarlo permanentemente en caso de confirmarse su diagnóstico. También se debe estimar la interrupción o reducción de cualquier quimioterapia o terapia inmunosupresora concomitante. El paciente debe ser derivado a un neurólogo para la evaluación y tratamiento de esta enfermedad. Inmunización: No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos o atenuados después de recibir tratamiento con Gazyva y no se recomienda la aplicación de estas vacunas durante la administración de Gazyva y hasta la recuperación de las células B. Exposición en el útero a Gazyva y vacunación en recién nacidos con vacunas de virus vivos: Debido a la potencial depleción de células B en lactantes de madres que han estado expuestas a Gazyva durante el embarazo, se debe monitorear en estos lactantes la depleción de células B y postergar la vacunación con vacunas de virus vivos hasta que se haya recuperado el recuento de células B del lactante. Se debe acordar con el pediatra, la seguridad y el momento adecuado de vacunación (ver Fertilidad, embarazo y lactancia). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Gazyva sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Las reacciones relacionadas con la infusión son muy frecuentes durante la primera infusión de Gazyva, por lo que estos pacientes deben ser advertidos para que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas se reduzcan. Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante su tratamiento con Gazyva y hasta un período de 18 meses después de finalizado. Embarazo: No se mostraron evidencias de toxicidad embriofetal o efectos teratogénicos en un ensayo de reproducción en monos cynomolgus; sin embargo, se observó una depleción completa de linfocitos B en sus crías. Los recuentos de células B retornaron a niveles normales en las crías y la función inmunológica se restableció dentro de los seis meses siguientes al nacimiento. Además, las concentraciones séricas de Gazyva fueron similares en las crías y las madres en el día 28 después del parto. Las concentraciones en la leche en el mismo día fueron muy bajas, lo que sugiere que obinutuzumab atraviesa la barrera placentaria (ver Farmacología; Datos preclínicos sobre seguridad). No existen datos del uso de obinutuzumab en mujeres embarazadas. Gazyva no se debe administrar a mujeres embarazadas, excepto que el posible beneficio supere el riesgo potencial. En caso de exposición durante el embarazo, se puede esperar depleción de las células B en los lactantes debido a las propiedades farmacológicas del medicamento. Se debe considerar la postergación de la vacunación con vacunas de virus vivos atenuados en lactantes nacidos de madres que han sido expuestas a Gazyva durante el embarazo, hasta que se haya recuperado el recuento de células B del lactante (ver Precauciones). Lactancia: Estudios en animales muestran que obinutuzumab se excreta en la leche materna (ver Farmacología; Datos preclínicos sobre seguridad). Debido a que la IgG humana se secreta en la leche materna, y a que se desconoce su potencial de absorción y daño al lactante, se debe recomendar a las mujeres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento con Gazyva y por un período de 18 meses después de la última dosis. Fertilidad: No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar el efecto de obinutuzumab en la fertilidad. No se han observado efectos adversos en los órganos reproductivos masculinos y femeninos en ensayos de toxicidad con dosis repetidas en monos cynomolgus (ver Farmacología; Datos preclínicos sobre seguridad).

Interacciones.

No se han efectuado estudios formales de interacciones entre medicamentos, aunque se han llevado a cabo subestudios limitados de interacciones entre medicamentos para Gazyva con bendamustina, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), FC (fludarabina, ciclofosfamida) y clorambucilo. No se puede descartar el riesgo de interacciones con otros fármacos administrados en forma simultánea. Interacciones farmacocinéticas: Obinutuzumab no es un sustrato, un inhibidor o un inductor de las enzimas citocromo P450 (CYP450) o uridin difosfato glucuronil transferasa (UGT) y transportadores como glicoproteína-P. Por lo tanto, no se esperan interacciones farmacocinéticas con medicamentos que se sabe que se metabolizan por estos sistemas enzimáticos. La administración conjunta con Gazyva no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de bendamustina, FC, clorambucilo o los componentes individuales de CHOP. Además, la administración de bendamustina, FC, clorambucilo o CHOP no tuvo efectos visibles sobre la farmacocinética de Gazyva. Interacciones farmacodinámicas: No se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento y hasta que los niveles de células B se recuperen, debido al efecto inmunosupresor de obinutuzumab (véase Precauciones). La combinación de obinutuzumab con clorambucilo o bendamustina puede aumentar la neutropenia (véase Precauciones).

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Conservación.

Los viales deben conservarse en heladera entre 2°C y 8°C. No congelar. No agitar. Conservar los viales en el embalaje exterior para proteger su contenido de la luz. Para las condiciones de conservación del medicamento tras su dilución, véase "Período de validez". Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Instrucciones para la dilución: Gazyva debe ser preparado por un profesional de la salud empleando técnicas asépticas para asegurar la esterilidad de la disolución preparada. No agitar el vial. Para ciclos 2-6 en pacientes con LLC y para todos los ciclos en pacientes con LF: Extraer 40 ml de Gazyva concentrado líquido del vial, y diluir dentro de una bolsa de infusión de policloruro de vinilo (PVC) o de poliolefina sin PVC que contenga una solución acuosa estéril y libre de pirógenos de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución para inyección. Ciclo 1 sólo en pacientes con LLC: En la dosis inicial de 1.000 mg para distinguir entre las dos bolsas de infusión, se recomienda utilizar bolsas de distintos tamaños para diferenciar entre la dosis de 100 mg para el día 1 del ciclo 1 y la dosis de 900 mg para el día 1 (continuación) o día 2 del ciclo 1. Para preparar las dos bolsas de infusión, extraer 40 ml de Gazyva concentrado líquido del vial y diluir 4 ml dentro de una bolsa de infusión de 100 ml de PVC o de poliolefina sin PVC y los restantes 36 ml en una bolsa de infusión de PVC o de poliolefina sin PVC que contenga 250 ml de una solución acuosa estéril y libre de pirógenos de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Cada bolsa de infusión debe ser claramente etiquetada y conservada según las condiciones estipuladas en el ítem "Período de validez".

No emplear otros diluyentes, como la solución de glucosa (5%) (véase Incompatibilidades). La bolsa se debe invertir cuidadosamente para mezclar la solución a fin de evitar la formación de espuma en cantidad excesiva. La solución diluida no se debe agitar ni congelar. Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de su administración. No se han observado incompatibilidades entre Gazyva en rangos de concentración de 0,4 mg/ml a 20,0 mg/ml después de la dilución de Gazyva en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%), y: Bolsas de PVC, polietileno (PE), polipropileno o poliolefina. Sets de infusión de PVC, poliuretano (PUR) o PE. Filtros en línea opcionales con superficies de contacto con el producto de polietersulfona (PES), una llave de paso de tres vías para ayudar con la infusión hecha de policarbonato (PC), y catéteres hechos de polieteruretano (PEU). Eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños. Período de validez: Vida útil de la solución para infusión que contiene el producto después de la dilución. Después de la dilución se ha demostrado una estabilidad química y física en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) a concentraciones de 0,4 mg/ml a 20 mg/ml durante 24 horas a una temperatura de 2°C a 8°C seguido de 48 horas (incluido el tiempo de infusión) a una temperatura ≤30°C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada para infusión debe ser empleada inmediatamente. Si no se usa en forma inmediata, el tiempo de almacenamiento hasta su uso y las condiciones antes de su empleo serán responsabilidad del usuario y, normalmente, no deben exceder las 24 horas a 2°C-8°C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Sobredosificación.

No hay información disponible acerca de casos de sobredosis en estudios clínicos en seres humanos. En estudios clínicos con Gazyva, se administraron dosis en un rango de 50 mg hasta 2.000 mg por infusión. La incidencia e intensidad de las reacciones adversas informadas en estas investigaciones no parecen ser dependientes de la dosis. Los pacientes que experimentan sobredosis deben interrumpir o reducir inmediatamente la infusión y ser cuidadosamente supervisados. Se debe considerar la necesidad de realizar hemogramas y un monitoreo regular del incremento en el riesgo de infecciones mientras los pacientes presentan depleción de células B. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 4654-6648; 4658-7777; Hospital General de Niños Dr. Pedro de Elizalde: 4300-2115; 4363-2100/2200 Interno 6217.

Presentación.

Vial de 50 ml con 1.000 mg/40 ml (25mg/ml): envase con 1.

Revisión.

Agosto 2017. Rect Disp 4723/2017 (NI(LF)+EMA+CSM+Shpe+CDS: 3.0C+4.0C+5.0C+6.0S.)