ALZETIX^®

GADOR

Agente antidemencial.

Composición.

Cada cápsula con microgránulos de liberación prolongada de ALZETIX^® 7/10 contiene: Donepezilo clorhidrato 10 mg. Memantina clorhidrato 7 mg Excipientes: Esferas de azúcar, Polivinilpirrolidona K 90, Etilcelulosa 20, Talco, Hidroxipropilmetilcelulosa E 5, Miglyol 812, Hidroxipropilcelulosa c.s. Componentes de la cápsula de gelatina: Gelatina, Dióxido de titanio, Colorantes: FD&C azul N°1, FD&C rojo N°40, FD&C amarillo N°6 y FD&C amarillo N°5. Cada cápsula con microgránulos de liberación prolongada de ALZETIX^® 14/10 contiene: Donepezilo clorhidrato 10 mg. Memantina clorhidrato 14 mg. Excipientes: Esferas de azúcar, Polivinilpirrolidona K 90, Etilcelulosa 20, Talco, Hidroxipropilmetilcelulosa E 5, Miglyol 812, Hidroxipropilcelulosa c.s. Componentes de la cápsula de gelatina: Gelatina, Dióxido de titanio, Colorantes: Amarillo tartrazina, FD&C azul N°1 y rojo Allura FD&C N°40. Cada cápsula con microgránulos de liberación prolongada de ALZETIX^® 21/10 contiene: Donepezilo clorhidrato 10 mg. Memantina clorhidrato 21 mg Excipientes: Esferas de azúcar, Polivinilpirrolidona K 90, Etilcelulosa 20, Talco, Hidroxipropilmetilcelulosa E 5, Miglyol 812, Hidroxipropilcelulosa c.s. Componentes de la cápsula de gelatina: Gelatina, Dióxido de titanio, Colorantes: FD&C azul N°1 y FD&C amarillo N°6. Cada cápsula con microgránulos de liberación prolongada de ALZETIX^® 28/10 contiene: Donepezilo clorhidrato 10 mg. Memantina clorhidrato 28 mg Excipientes: Esferas de azúcar, Polivinilpirrolidona K 90, Etilcelulosa 20, Talco, Hidroxipropilmetilcelulosa E 5, Miglyol 812, Hidroxipropilcelulosa c.s. Componentes de la cápsula de gelatina: Gelatina, Dióxido de titanio, Colorantes: Rojo FD&C N°3 y Azul brillante. La cápsula con microgránulos de liberación prolongada de ALZETIX^® 14/10 contiene tartrazina como colorante.

Farmacología.

Mecanismo de acción: Las cápsulas de ALZETIX^® contienen dos fármacos aprobados: clorhidrato de memantina de liberación prolongada y clorhidrato de donepezilo. Cada uno de estos fármacos posee un mecanismo diferente en la enfermedad de Alzheimer. Memantina: Se plantea la hipótesis de que la activación constante de los receptores NMDA del sistema nervioso central por parte del aminoácido excitador glutamato contribuye a la sintomatología de la enfermedad de Alzheimer. Se postula que la memanti- na ejerce su efecto terapéutico a través de su acción como antagonista no competitivo del receptor NMDA (canal abierto) con afinidad entre baja y moderada, que se une de manera preferencial a los canales de cationes operados por el receptor NMDA. No existen pruebas de que la memantina impida o retarde la neurodegeneración en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Donepezilo: Las teorías actuales sobre la patogénesis de los signos y síntomas cognitivos de la enfermedad de Alzheimer atribuyen algunos de ellos a una deficiencia de neurotransmisión colinérgica. Se argumenta que el donepezilo ejerce su acción terapéutica aumentando la función colinérgica. Esto se logra aumentando la concentración de acetilcolina en el sistema nervioso central mediante la inhibición reversible de su hidrólisis por parte de la acetilcolinesterasa. No existen pruebas que avalen que el donepezilo impide o retarde la neurodegeneración en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Farmacocinética.

La combinación de clorhidrato de memantina de liberación prolongada y clorhidrato de donepezilo resultó bioequivalente a la administración conjunta de clorhidrato de memantina de liberación prolongada y clorhidrato de donepezilo. La exposición (AUC y C máx) de memantina y de donepezilo posterior a la administración de la combinación tanto en ayunas como con alimentos fue similar. Además, la exposición de memantina y donepezilo posterior a la administración de la combinación -como cápsula entera o con el contenido de la cápsula vertido sobre puré de manzana- fue similar en sujetos sanos. Clorhidrato de memantina: La memantina es bien absorbida luego de la administración oral y presenta una farmacocinética lineal a dosis terapéuticas. Se excreta predominantemente en la orina, inalterada, y posee una vida media de eliminación terminal comprendida entre 60 y 80 horas. En un estudio en el que se comparó la dosis de 28 mg de clorhidrato de memantina de liberación prolongada administrada una vez al día con la dosis de 10 mg de clorhidrato de memantina dos veces al día, los valores Cmáx y AUC0-24 fueron 48 % y 33 % más altos para el régimen de administración de clorhidrato de memantina de liberación prolongada, respectivamente. Absorción: Luego de la múltiple administración de dosis de clorhidrato de memantina de liberación prolongada, el pico de concentra- ción de memantina se produce entre 9 y 12 horas posteriores a la dosis. No se observan diferencias en la absorción del clorhidrato de memantina de liberación prolongada cuando se ingiere la cápsula entera o cuando se vierte el contenido sobre puré de manzana. Luego de la administración de una dosis única, no se observan diferencias en la exposición de la memantina, sobre la base de los valores Cmáx y AUC0-24 para el clorhidrato de memantina de liberación prolongada cuando el producto se administra con alimentos o con el estómago vacío. Sin embargo, se alcanzan picos de concentración unas 18 horas después de haber ingerido el fármaco con alimentos, en comparación con aproximadamente 25 horas posteriores a la administración con el estómago vacío. Distribución: La media del volumen de distribución de la memantina varía entre 9 y 11 L/kg y la unión a las proteínas plasmáticas es baja (45 %). Metabolismo: La memantina sufre metabolismo hepático parcial. El sistema enzimático microsomal hepático CYP450 no desempeña un papel significativo en el metabolismo de la memantina. Eliminación: La memantina se excreta predominantemente en la orina, inalterada, y posee una vida media de eliminación terminal de 60 a 80 horas. Alrededor del 48 % del fármaco administrado se excreta inalterado en la orina; el resto se convierte principalmente en tres metabolitos polares que poseen una actividad antagonista mínima de los receptores NMDA: el conjugado N-glucurónido, la 6-hidroxi-memantina y la memantina 1-nitroso-deaminada. Un total del 74 % de la dosis administrada se excreta como la suma de la droga madre y el conjugado N-glucurónido. La depuración renal comprende secreción tubular activa moderada por reabsorción tubular dependiente del pH. Farmacocinética en poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Se evaluó la farmacocinética de la memantina luego de la administración oral de una dosis única de 20 mg de clorhidrato de memantina en 8 sujetos con insuficiencia renal leve (depuración de la creatinina, CLcr, > 50 - 80 mL/min), 8 sujetos con insuficiencia renal moderada (CLcr 30 - 49 mL/min), 7 sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr 5 - 29 mL/min) y 8 sujetos sanos (CLcr > 80 mL/min) agrupados en la forma más pareja posible por edad, peso y sexo con los sujetos con insuficiencia renal. La media de la AUC0-inf aumentó en un 4%, 60% y 115% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. La vida media de eliminación terminal aumentó en un 18 %, 41 % y 95 % en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos [ver Posología y forma de administración y Uso en poblaciones específicas]. Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de la memantina luego de la administración oral de dosis únicas de 20 mg en 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (puntaje 7-9 de la clase B de la escala Child-Pugh) y en 8 sujetos de la misma edad, sexo y peso que los sujetos con insuficiencia hepática. No se observaron cambios en la exposición de la memantina (calculado en base a Cmax y AUC) en sujetos con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los sujetos sanos. Sin embargo, la vida media de eliminación terminal aumentó en un 16 % en sujetos con insuficiencia hepática moderada, respecto de los sujetos sanos. No se ha evaluado la farmacocinética de la memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. Sexo: Tras recibir múltiples dosis de clorhidrato de memantina de 20 mg por día, las mujeres presentaron una exposición aproximadamente 45 % mayor que los hombres, pero no se observaron diferencias en la exposición cuando se tuvo en cuenta el peso corporal. Ancianos: La farmacocinética de la memantina es similar en sujetos jóvenes y ancianos. Interacciones farmacológicas: Uso con inhibidores de la colinesterasa: La administración conjunta de memantina y clorhidrato de donepezilo, inhibidor de la enzima AChE, no afectó la farmaco- cinética de ninguno de los dos compuestos. Asimismo, la memantina no afectó la inhibición de AChE por parte del donepezilo. En un estudio clínico controlado de 24 semanas de duración en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave, el perfil de eventos adversos que se observó con una combinación de memantina de liberación inmediata y donepezilo fue similar al del donepezilo solo. Efecto de la memantina sobre el metabolismo de otros fármacos: Se ha demostrado mediante estudios in vitro realizados con sustratos marcadores de las enzimas CYP450 (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) que la memantina inhibe mínimamente estas enzimas. Además, estudios in vitro indican que en concentraciones superiores a aquellas asociadas con la eficacia, la memantina no induce las isoenzimas CYP1A2, -2C9, -2E1 y -3A4/5 del citocromo P450. No cabe esperar interacciones farmacocinéticas con fármacos metabolizadas por estas enzimas. Se ha evaluado mediante estudios farmacocinéticos el potencial de la memantina para interactuar con warfarina y bupropion. La memantina no afectó la farmacocinética del sustrato de CYP2B6 bupropion o su metabolito hidroxibupro- pion. Asimismo, la memantina no afectó la farmacocinética o farmacodinámica de warfarina, según el índice internacional normalizado de la prueba de tiempo de protrombina. Efecto de otros fármacos sobre la memantina: La memantina se elimina predominantemente por vía renal, y no cabe esperar que los fármacos que son sustratos y/o inhibidores del sistema CYP450 alteren la farmacocinética de la memantina. Una dosis única de bupropion no afectó la farmacocinética de la memantina en estado estacionario. Fármacos eliminados a través de mecanismos renales: Dado que la memantina se elimina en parte mediante secreción tubular, la administración concomitante de fármacos que utilizan el mismo sistema catiónico renal, incluidas hidroclorotiazida (HCTZ), triamtereno (TA), metformina, cimetidina, ranitidina, quinidina y nicotina, podrían causar una alteración en los niveles plasmáticos de ambos agentes. Sin embargo, la administración conjunta de clorhidrato de memantina y HCTZ/TA no afectó la biodisponibilidad ni de la memantina ni de TA, y la biodisponibilidad de HCTZ disminuyó en un 20 %. Asimismo, la administración concomitante de clorhidrato de memantina y el fármaco antihiperglucémico Glucovance^® (clorhidrato de metformina y gliburida) no afectó la farmacocinéti- ca de memantina, metformina y gliburida. Asimismo, la memantina no modificó el efecto reductor de la glucosa sérica de Glucovance^®, lo cual indica la ausencia de interacción farmacodinámica. Fármacos con elevada unión a las proteínas plasmáticas: Dado que la unión de la memantina a las proteínas plasmáticas es baja (45 %), es poco probable que se produzca una interacción con fármacos con elevada unión a las proteínas plasmáticas, tales como warfarina y digoxina. Clorhidrato de donepezilo: La farmacocinética del donepezilo es lineal en dosis de 1 a 10 mg administrados una vez al día. Los alimentos no influyen sobre el índice y la proporción de absorción de los comprimidos de clorhidrato de donepezilo. El donepezilo se absorbe con una biodisponibilidad oral relativa del 100 % y alcanza picos de concentración plasmática en 3 o 4 horas. La vida media de eliminación del donepezilo es de alrededor de 70 horas, y la media de depuración plasmática aparente (Cl/F) es de 0,13 - 0,19 L/h/kg. Luego de la administración de dosis múltiple, el donepezilo se acumula en plasma entre 4 y 7 veces, y el estado estacionario se alcanza al cabo de 15 días. El volumen de distribución en estado estable es desde 12 hasta 16 L/kg. El donepezilo se une a las proteínas plasmáticas humanas en alrededor del 96 %, principalmente a la albúmina (alrededor del 75 %) y a la glucoproteína ácida alfa-1 (alrededor del 21 %) en el rango de concentración compren- dido entre 2 y1000 ng/mL. El donepezilo se excreta intacto en la orina y se metaboliza en gran parte a cuatro metabolitos principales, dos de los cuales son activos, y a varios metabolitos menores, de los cuales no todos han sido identificados. El donepezilo se metaboliza mediante las isoenzimas 2D6 and 3A4 de CYP 450 y experimenta glucuronidación. Luego de la administración de donepezilo marcado con 14C, se observó radiactividad plasmática expresada como un porcentaje de la dosis administrada, principalmente como donepezilo intacto (53 %) y como 6-O-desmetil donepezilo (11 %), el cual se ha informado que inhibe AChE en la misma medida que el donepezilo in vitro y que se observó en plasma en concentraciones equivalentes a alrededor del 20 % de donepezilo. Alrededor del 57 % y del 15 % de la radiactividad total se recuperó en la orina y en las heces, respectivamente, en un período de 10 días, mientras que el 28 % no se recuperó, y un 17 % de la dosis de donepezilo se recuperó en la orina como fármaco inalterado. El análisis de los efectos del genotipo CYP2D6 en pacientes con enfermedad de Alzheimer demostró diferencias en los valores de depuración entre los subgrupos del genotipo CYP2D6. Comparados con los metabolizadores rápidos, los metabolizadores lentos presentaron una depuración un 31,5 % más lenta, mientras que los metabolizadores ultrarrápidos, un 24 % más rápida. Estos resultados sugieren que el CYP2D6 cumple un rol menor en el metabolismo del donepezilo. Insuficiencia renal: En un estudio en el que participaron 11 pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (CL < 18 mL/min/ 1,73 m²) la depuración del clorhidrato de donepezilo no fue diferente respecto de los 11 sujetos sanos agrupados según la misma edad y sexo. Enfermedad hepática: En un estudio de 10 pacientes con cirrosis alcohólica estable, la depuración del clorhidrato de donepezilo disminuyó en un 20 % en relación con 10 sujetos sanos de la misma edad y sexo. Edad: No se realizó ningún estudio farmacocinético formal para examinar las diferencias relacionadas con la edad en la farmaco- cinética del clorhidrato de donepezilo. El análisis farmacocinético de la población sugirió que la depuración de donepezilo en los pacientes disminuye con la edad. Comparados con sujetos de 65 años, los sujetos de 90 años presentan una disminución del 17 % en la depuración, mientras que los sujetos de 40 años presentan un aumento del 33 % de la depuración. Es posible que el efecto de la edad sobre la depuración del donepezilo no sea clínicamente significativo. Sexo y raza: No se realizó ningún estudio farmacocinético específico para investigar los efectos del sexo y la raza sobre la disposición del clorhidrato de donepezilo. Sin embargo, el análisis farmacocinético retrospectivo y el análisis farmacocinético poblacional de las concentraciones plasmáticas de donepezilo medidas en pacientes con enfermedad de Alzheimer indican que el sexo y la raza (japoneses y caucásicos) no influyeron considerablemente en la depuración del clorhidrato de donepezilo. Peso corporal: Se observó una relación entre el peso corporal y la depuración. En el rango de peso corporal comprendido entre 50 kg y 110 kg, la depuración aumentó de 7,77 L/h a 14,04 L/h, con un valor de 10 L/h para los individuos de 70 kg. Interacciones farmacológicas: Efecto del clorhidrato de donepezilo sobre el metabolismo de otros fármacos: No se han llevado a cabo estudios clínicos in vivo para investigar el efecto del clorhidrato de donepezilo sobre la depuración de fármacos metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, terfenadina) o por CYP2D6 (por ejemplo, imipramina). No obstante, los estudios in vitro muestran un índice bajo de unión a estas enzimas (media de Ki entre 50 y 130 mM), lo cual indica, dadas las concentraciones plasmáticas terapéuticas del donepezilo (164 nM) que existen pocas probabilidades de interferencia. Según los estudios in vitro realizados, el donepezilo muestra poca o ninguna evidencia de inhibición directa del CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C19 en concentraciones clínicamente relevantes. Se desconoce si el clorhidrato de donepezilo posee potencial de inducción enzimática. Mediante estudios farmacocinéti- cos formales se evaluó el potencial del clorhidrato de donepezilo para interactuar con teofilina, cimetidina, warfarina, digoxina y ketoconazol. No se observaron efectos del clorhidrato de donepezilo sobre la farmacocinética de estos fármacos. Efecto de otros fármacos sobre el metabolismo del clorhidrato de donepezilo: Se identificó un leve efecto de los inhibidores de CYP2D6 en un análisis farmacocinético poblacional de concentraciones plasmáticas de donepezilo, medidas en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La depuración del donepezilo se redujo alrededor del 17 % en pacientes que recibían 10 o 23 mg en combinación con un inhibidor de CYP2D6 conocido. Este resultado concuerda con la conclusión de que CYP2D6 es una vía metabólica menor del donepezilo. Los estudios farmacocinéticos formales demostraron que el metabolismo del clorhidrato de donepezilo no se ve afectado significativamente por la administración concurrente de digoxina o cimetidina. Un estudio in vitro demostró que el donepezilo no era un sustrato de la P-glucoproteína. Fármacos con alta unión a proteínas plasmáticas: Se han realizado estudios in vitro sobre el desplazamiento del fármaco entre este fármaco de alta unión (96 %) y otros fármacos como furosemida, la digoxina y warfarina. El clorhidrato de donepezilo en concentraciones de 0,3-10 microgra- mos/mL no afectó la unión de furosemida (5 microgramos/mL), digoxina (2 ng/mL) y warfarina (3 microgramos/mL) a la albúmina humana. Del mismo modo, la unión del clorhidrato de donepezilo a la albúmina humana no resultó afectada por furosemida digoxina y warfarina.

Indicaciones.

ALZETIX^® está indicado para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer moderada a severa en pacientes estabilizados con 10 mg de clorhidrato de donepezilo una vez al día.

Dosificación.

Dosificación recomendada: La dosis recomendada de ALZETIX^® es de 28mg/10 mg una vez al día. Para los pacientes estabilizados con donepezilo y que no reciben memantina en la actualidad: Los pacientes estabilizados con clorhidrato de donepezilo 10 mg y que no reciben clorhidrato de memantina en la actualidad, la dosis inicial recomendada de ALZETIX^® es de 7mg/10 mg, administrada una vez al día por la noche. La dosis debe aumentarse en incrementos de 7 mg del componente del clorhidrato de memantina hasta llegar a la dosis de mantenimiento recomendada de 28mg/10 mg una vez al día. El intervalo mínimo recomendado entre los aumentos de dosis es de una semana. Sólo debe aumentarse la dosis si la dosis previa ha presentado buena tolerabilidad. La dosis máxima es de 28mg/10 mg una vez al día. Para los pacientes estabilizados tanto con donepezilo como con memantina: Los pacientes estabilizados con clorhidrato de memantina (10 mg dos veces al día o 28 mg de liberación prolongada una vez al día) y clorhidrato de donepezilo 10 mg una vez al día, pueden cambiar a ALZETIX^® 28 mg/10 mg, en una sola toma diaria por la noche. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con ALZETIX^® al día siguiente de la última dosis de clorhidrato de memantina y de clorhidrato de donepezilo administrados separadamente. Si un paciente saltea una dosis de ALZETIX^®, debe tomar la siguiente dosis tal como estaba programada y no debe duplicar la dosis. Forma de administración: ALZETIX^® se puede tomar con o sin alimentos. Las cápsulas de ALZETIX^® se pueden ingerir enteras o se pueden abrir, verter el contenido sobre puré de manzana y tragar sin masticar. Se debe consumir todo el contenido de cada cápsula de ALZETIX^®, no se debe dividir la dosis. Las cápsulas de ALZETIX^® deben tragarse enteras, a menos que se abran y se vierta el contenido sobre puré de manzana, tal como se describe en el párrafo anterior. Las cápsulas de ALZETIX^® no se deben cortar, masticar ni triturar. Dosificación en pacientes con insuficiencia renal grave: Para pacientes estabilizados con donepezilo que no reciben memantina actualmente: Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 5-29 ml/min, basado en la ecuación Cockcroft-Gault), estabilizados con clorhidrato de donepezilo 10 mg una vez al día y actualmente no están tratados con clorhidrato de memantina, la dosis inicial recomendada de ALZETIX^® es de 7 mg/10 mg administrada una vez al día por la noche. La dosis debe aumentarse hasta la dosis de mantenimiento recomendada de 14 mg/10 mg una vez al día por la noche después de un mínimo de una semana. Para pacientes estabilizados tanto con donepezilo como con memantina: Los pacientes con insuficiencia renal grave, estabilizados con clorhidrato de memantina (5 mg dos veces al día o 14 mg de liberación prolongada una vez al día) y clorhidrato de donepezilo 10 mg una vez al día, pueden cambiar a una toma diaria de 14 mg/10 mg de ALZETIX^®.

Contraindicaciones.

ALZETIX^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de memantina, clorhidrato de donepezilo, derivados de piperidina o cualquier excipiente utilizado en la formulación.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se detallan a continuación y en otras secciones del prospecto. Enfermedades cardiovasculares [ver Advertencias]. Úlcera péptica y sangrado gastrointestinal [ver Advertencias]. Náuseas y vómitos [ver Advertencias]. Enfermedades genitourinarias [ver Precauciones]. Convulsiones [ver Precauciones]. Enfermedades pulmonares [ver Precauciones]. Experiencia en estudios clínicos: Como los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, los índices de frecuencia de las reacciones adversas observados en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con los índices de frecuencia obtenidos en estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar los índices que se observan en la práctica médica. Clorhidrato de memantina: Reacciones adversas que causaron la discontinuación del tratamiento: En el estudio clínico de clorhidrato de memantina de liberación prolongada controlado con placebo, el 10% de los pacientes en el grupo que recibieron la dosis de 28 mg/d de clorhidrato de memantina de liberación prolongada y el 6% de los que recibieron placebo discontinuaron el tratamiento a causa de reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente en el grupo que recibió clorhidrato de memantina de liberación prolongada que causó la discontinuación del tratamiento fueron los mareos, con un porcentaje de incidencia del 1,5 %. Reacciones adversas más comunes con clorhidrato de memantina de liberación prolongada: Las reacciones adversas más comunes con el clorhidrato de memantina de liberación prolongada en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave -definidas como las que se produjeron a una frecuencia de al menos 5 % en el grupo de clorhidrato de memantina de liberación prolongada y con mayor frecuencia que con placebo- fueron cefalea, diarrea y mareos. Las reacciones adversas observadas con una incidencia ≥2%, y una tasa mayor que el placebo, en pacientes con Enfermedad de Alzheimer moderada a severa tratados con memantina de liberación prolongada fueron: Trastornos gastrointestinales: diarrea, constipación, dolor abdominal, vómitos. Trastornos musculoesqueléticos: dolor lumbar. Trastornos del Sistema Nervioso Central: cefalea, mareos, somnolencia. Trastornos psiquiátricos: ansiedad, depresión, agresión. Trastornos urinarios: incontinencia urinaria. Trastornos vasculares: hipotensión, hipertensión. Generales: aumento de peso, influenza. Clorhidrato de donepezilo. Reacciones adversas que causaron la discontinuación del tratamiento con clorhidrato de donepezilo: En estudios clínicos controlados de clorhidrato de donepezilo, el índice de discontinuación a causa de reacciones adversas en pacientes tratados con clorhidrato de donepezilo fue de alrededor del 12 %, en comparación con el 7 % de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la discontinuación, definidas como aquellas que se produjeron en al menos 2 % de los pacientes tratados con clorhidrato de donepezilo y con el doble o más de incidencia que con placebo, fueron anorexia (2 %), náuseas (2 %), diarrea (2 %) e infección en las vías urinarias (2 %). Reacciones adversas más comunes con clorhidrato de donepezilo: Las reacciones adversas más comunes con clorhidrato de donepezilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave, definidas como aquellas que se manifestaron a una frecuencia de al menos 5 % en el grupo tratado con clorhidrato de donepezilo y con un índice del doble o más que con placebo, fueron diarrea, anorexia, vómitos, náuseas y equimosis. Las reacciones adversas más comunes con el clorhidrato de donepezilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada fueron insomnio, calambres musculares y fatiga. Las reacciones adversas observadas con una incidencia ≥2%, y una tasa mayor que el placebo, en pacientes con Enfermedad de Alzheimer severa tratados con clorhidrato de donepezilo fueron: Generales: dolor lumbar, dolor, cefalea, infección, accidente, fiebre, dolor torácico. Trastornos cardiovasculares: hipertensión, hemorragia, síncope. Trastornos gastrointestinales: diarrea, vómitos, anorexia, náuseas. Trastornos hematológicos y linfáticos: equimosis. Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), deshidratación, hiperlipidemia. Trastornos del sistema nervioso central: insomnio, hostilidad, nerviosismo, alucinaciones, somnolencia, mareos, depresión, confusión, inestabilidad emocional, trastorno de la personalidad. Trastornos dermatológicos: eccema. Trastornos urogenitales: incontinencia urinaria. Experiencia posterior a la comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de clorhidrato de memantina y clorhidrato de donepezilo posterior a la aprobación. Dado que estas reacciones se informaron en forma voluntaria proveniente de una población de número incierto, no siempre es posible calcular de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Clorhidrato de memantina: Insuficiencia renal aguda, agranulocitopenia, insuficiencia cardíaca congestiva, hepatitis, leucopenia (incluida neutropenia), pancreatitis, pancitopenia, síndrome de Stevens Johnson, ideas suicidas, trombocitopenia y púrpura trombocitopénica trombótica. Clorhidrato de donepezilo: Dolor abdominal, agitación, colecistitis, confusión, convulsiones, alucinaciones, bloqueo cardíaco (todos los tipos), anemia hemolítica, hepatitis, hiponatremia, síndrome neuroléptico maligno, pancreatitis y prurito.

Precauciones.

Anestesia: Es probable que el clorhidrato de donepezilo, por ser inhibidor de la colinesterasa, exacerbe la relajación muscular del tipo succinilcolina durante la anestesia. Afecciones genitourinarias: Si bien no se observó en estudios clínicos con clorhidrato de donepezilo, los colinomiméticos pueden provocar obstrucción en las vías urinarias. Las afecciones que elevan el pH de la orina pueden hacer disminuir la eliminación de memantina por vía urinaria, con el consecuente aumento en los niveles plasmáticos de memantina. Convulsiones: Se cree que los colinomiméticos, incluido el clorhidrato de donepezilo, tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. No obstante, las convulsiones pueden también ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Enfermedades pulmonares: Debido a su acción colinomimética, los inhibidores de la colinesterasa deben indicarse con precaución a pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva. Interacciones Farmacológicas: Uso de memantina con fármacos que alcalinizan la orina: La depuración de memantina se redujo en un 80 % en condiciones de orina alcalina con un pH de 8. Por ende, la alteración en el pH de la orina hacia el estado alcalino puede llevar a la acumulación del fármaco, con un posible aumento de las reacciones adversas. El pH de la orina se ve alterado por la dieta, la ingesta de fármacos (por ejemplo, inhibidores de la anhidrasa carbónica, bicarbonato de sodio) y el estado clínico del paciente (por ejemplo, acidosis tubular renal o graves infecciones de las vías urinarias). Por lo tanto, la memantina debe utilizarse con precaución en estos casos. Uso de memantina con otros antagonistas de N-metilo-D-aspartato (NMDA): El uso combinado de clorhidrato de memantina con otros antagonistas de NMDA (amantadina, ketamina y dextrometorfa- no) no se ha evaluado de manera sistemática, por lo cual dicho uso debe abordarse con precaución. Efecto de otros fármacos sobre el metabolismo del donepezilo: Los inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) y de CYP2D6 (por ejemplo, quinidina) inhiben el metabolismo del donepezilo in vitro. Se desconoce si existe un efecto clínico de la quinidina. Los inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) podrían aumentar el índice de eliminación del donepezilo. Uso del donepezilo con anticolinérgicos: Debido a su mecanismo de acción, los inhibidores de la colinesterasa, incluido el clorhidrato de donepezilo, pueden interferir en la actividad de los medicamentos anticolinérgicos. Uso del Donepezilo con colinomiméticos y otros inhibidores de la colinesterasa: Cabe esperar un efecto sinérgico cuando se administran inhibidores de la colinesterasa, incluido clorhidrato de donepezilo, conjuntamente con succinilcolina, agentes bloqueadores neuromusculares similares o agonistas colinérgicos, tales como el betanecol. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de fertilidad: Memantina: No hubo evidencia de carcinogenicidad en un estudio de administración oral de 113 semanas de duración con ratones, a dosis de hasta 40 mg/kg/día (7 veces la dosificación de memantina administrada a la dosis máxima recomendada para seres humanos [MRHD] de la combinación memantina de liberación prolongada/donepezilo [28 mg/10 mg] calculado en base a mg/m²). Tampoco hubo evidencias de carcinogenicidad en ratas que recibieron dosis orales de hasta 40 mg/kg/día durante 71 semanas, seguidas de dosis de 20 mg/kg/día (14 y 7 veces la MRHD calculado en base a mg/m², respectiva- mente) en el curso de 128 semanas. La memantina no presentó evidencia de potencial genotóxico al ser evaluada en el ensayo in vitro de mutación reversa de S. tifimurium o E. coli, en una prueba in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, en un ensayo citogenético in vivo para detección de daño cromosómico en ratas y en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratones. Los resultados fueron ambiguos en un ensayo in vitro de mutación genética en el que se utilizaron células V79 de hámsters chinos. No se observó reducción de la fertilidad ni de la capacidad reproductiva en ratas que recibieron hasta 18 mg/kg/día (6 veces la dosificación de memantina administrada a la MRHD de la combinación memantina de liberación prolongada/do- nepezilo calculado en base a mg/m²) por vía oral a partir de los 14 días antes del apareamiento y hasta la finalización del período de gestación y lactancia en las hembras, o durante 60 días antes del apareamiento en los machos. Donepezilo: No se obtuvo evidencia de potencial carcinogénico en un estudio de carcinogenicidad del donepezilo de 88 semanas de duración realizado con ratones que recibieron dosis orales de hasta 180 mg/kg/día (aproximadamente 90 veces la dosis de donepezilo administrada a la MRHD de la combinación memantina de liberación prolongada/donepezilo calculado en base a mg/m²), ni en un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas con ratas que recibieron dosis orales de hasta 30 mg/kg/día (aproximadamente 30 veces la dosis de donepezilo a la MRHD de la combinación memantina de liberación prolongada /donepezilo calculado en base a mg/m²). El donepezilo dio resultado negativo en una batería de ensayos de genotoxicidad (de mutación bacteriana reversa in vitro), de linfoma tk en ratones in vitro, de aberraciones cromosómicas in vitro y de micronúcleos en ratones in vivo). El donepezilo no tuvo efectos en la fertilidad de las ratas con dosis orales de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la dosis de donepezilo administrada a la MRHD de la combinación memantina de liberación prolongada /donepezi- lo, calculado en base a mg/m²) cuando se lo administró a machos y hembras antes y durante el apareamiento y se continuó con la administración a las hembras en el período de implantación. Toxicología y/o farmacología en animales: La memantina indujo lesiones neuronales (vacuolización y necrosis) en las células multipolares y piramidales de las capas corticales III y IV de las neocortezas posteriores de la circunvolución del cíngulo y la fasciolada (retrospineal) en ratas, similares a las que ocurren en los roedores que reciben otros antagonistas del receptor NMDA. Las lesiones se observaron después de una única dosis de memantina. En un estudio en el que las ratas recibieron dosis orales diarias de memantina durante 14 días, la dosis que no presentó efectos para la necrosis neuronal fue 4 veces la dosis de memantina administrada a la MRHD de la combinación memantina de liberación prolongada/donepezilo, calculado en mg/m². En estudios de neurotoxicidad aguda y con repetición de dosis realizados en ratas hembras, la administración oral de memantina y donepezilo combinados produjo un aumento de la incidencia, severidad y distribución de la neurodegenera- ción en comparación con la memantina sola. Los niveles en los que la combinación no presentó efectos se relacionaron con exposiciones plasmáticas de memantina y donepezilo clínicamente relevantes. Se desconoce la relevancia de estos resultados en seres humanos. Embarazo: Categoría C. No hay estudios adecuados o bien controlados con la combinación de memantina de liberación prolonga- da/donepezilo en embarazadas. ALZETIX^® debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Clorhidrato de memantina: La memantina administrada por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis no resultó teratogénico hasta las dosis máximas evaluadas (18 mg/kg/día en ratas y 30 mg/kg/día en conejas, que representan 6 y 21 veces respectivamente la dosificación de memantina administrada a la dosis máxima recomendada para humanos [MRHD, Maximum Recommended Human Dose] de la combinación de memantina de liberación prolongada/donepezilo [28 mg/10 mg por día] calculado en base a mg/m²). Se observaron leve toxicidad en la madre, disminución en el peso de las crías y mayor incidencia de vértebras cervicales no osificadas con una dosis oral de 18 mg/kg/día en un estudio en el que las ratas recibieron memantina por vía oral antes del apareamiento y se continuó la administración hasta el período de posparto incluido. También se observó una leve toxicidad en la madre y disminución en el peso de las crías con esta dosis en un estudio en el que las ratas recibieron el tratamiento desde el día 15 de la gestación y hasta el período de posparto incluido. La dosis que no produjo estos efectos fue la de 6 mg/kg, que equivale a 2 veces la MRHD de la combinación de memantina de liberación prolongada/donepezi- lo, calculado en base a mg/m². Clorhidrato de donepezilo: La administración oral de donepezilo a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis no produjo efectos teratogénicos en dosis de hasta 16 mg/kg/día (aproximadamente 15 veces la dosis de donepezilo a la MRHD de la combinación de memantina de liberación prolongada/donepezilo calculado en base a mg/m²) y 10 mg/kg/día (aproximadamente 7 veces la MRHD calculado en base a mg/m²), respectivamente. La administración oral de donepezi- lo (1, 3, 10 mg/kg/día) a ratas durante los últimos días de gestación y a lo largo del período de lactancia hasta el destete produjo un aumento de nacimientos sin vida y redujo la supervivencia de la cría hasta el día 4 posterior al parto a la dosis más alta. La dosis libre de efectos de 3 mg/kg/día equivale aproximadamente a 3 veces la dosis de donepezilo a la MRHD de la combinación de memantina de liberación prolongada/donepezilo, calculado en base a mg/m². Lactancia: Se desconoce si la memantina o el donepezilo se excretan en la leche materna. Deben tomarse las precauciones necesarias al administrar ALZETIX^® a mujeres en período de lactancia. Empleo en pediatría: No se han establecido la seguridad y la eficacia de la combinación memantina de liberación prolongada/donepezilo en pacientes pediátricos. Empleo en geriatría: La mayoría de las personas que padece la enfermedad de Alzheimer tiene 65 años o más. No se observaron diferencias clínicamente significativas en la mayoría de los eventos adversos informados por los pacientes de 65 años o más y los menores de 65 años. Insuficiencia renal: Se recomienda reducir la dosificación en pacientes con insuficiencia renal grave [ver Posología y forma de administración y Acción Farmacológica]. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se han realizado estudios con la combinación memantina de liberación prolongada /donepezilo en pacientes con insuficiencia hepática grave [ver Acción Farmacológica].

Advertencias.

Enfermedades cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden causar efectos vagotónicos sobre los nódulos sinoauricular y aurículoventricular. Este efecto se puede manifestar como bradicardia o bloqueo cardíaco en pacientes con o sin alteraciones en la conductividad cardíaca subyacente conocida. Se han informado episodios sincopales asociados al uso del clorhidrato de donepezilo. Náuseas y vómitos: Se ha demostrado que el tratamiento con clorhidrato de donepezilo produce diarrea, náuseas y vómitos cuando recién se inicia, como consecuencia pr

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente entre 15°C y 30°C.

Sobredosificación.

El clorhidrato de memantina y el clorhidrato de donepezilo son los dos principios activos de ALZETIX^®. No se conoce antídoto específico para casos de sobredosis de clorhidrato de memantina; sin embargo, es posible aumentar la eliminación de la memantina mediante la acidificación de la orina. Se pueden utilizar anticolinérgicos terciarios como la atropina a manera de antídoto para la sobredosis de clorhidrato de donepezilo. Al abordar casos de sobredosis, es preciso tener en cuenta la posibilidad de que estén implicados varios fármacos. En general, se deberían aplicar medidas de apoyo y el tratamiento debería ser sintomático. Clorhidrato de memantina: Entre los signos y síntomas más frecuentes de la sobredosis con otras formulaciones de memantina, ingerida sola o con algún otro fármaco y/o alcohol, observados en estudios clínicos y a partir de la experiencia mundial de comercialización, se encuentran: agitación, astenia, bradicardia, confusión, coma, mareos, cambios en el ECG, aumento de la presión arterial, letargo, pérdida de la conciencia, psicosis, intranquilidad, lentitud en los movimientos, somnolencia, estupor, marcha inestable, alucinaciones visuales, vértigo, vómitos y debilidad. La mayor ingesta de memantina conocida en todo el mundo fue de 2 gramos en un individuo que tomó memantina junto con medicamentos para la diabetes no especifica- dos. Esta persona experimentó coma, diplopía y agitación, pero, finalmente, se recuperó. Un paciente que participaba de un estudio clínico de clorhidrato de memantina de liberación prolongada tomó involuntaria- mente 112 mg diarios de clorhidrato de memantina de liberación prolongada durante 31 días y experimentó aumento de ácido úrico sérico, de fosfatasa alcalina sérica y presentó un recuento de plaquetas bajo. No se observaron casos fatales con sobredosis de memantina únicamente. Muy rara vez se han informado casos fatales de ingesta de memantina como parte de una sobredosis con múltiples fármacos; en esas oportunidades, no se ha podido establecer con claridad la relación entre la memantina y el resultado fatal. Clorhidrato de donepezilo: La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede provocar una crisis colinérgica caracterizada por un cuadro severo de náuseas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, desvanecimientos y convulsiones. También puede sobrevenir debilidad muscular, que puede conducir a la muerte si se comprometen los músculos que intervienen en la respiración. Se pueden utilizar anticolinérgicos terciarios como la atropina como antídoto para una sobredosis con clorhidrato de donepezilo. Se recomienda la administración endovenosa de sulfato de atropina a una dosis ajustada para causar el efecto deseado: dosis inicial de 1,0 a 2,0 mg por vía endovenosa, con dosis posteriores que dependerán de la respuesta clínica del paciente. Se han informado reacciones atípicas en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca con otros colinomiméticos cuando se los administra junto con anticolinérgicos cuaternarios como el glicopirrolato. Se desconoce si el clorhidrato de donepezilo y/o sus metabolitos pueden eliminarse a través de diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración). Entre los signos de toxicidad en animales relacionados con la dosis se encuentran la disminución de los movimientos espontáneos, la posición decúbito prono, la marcha tambaleante, el lagrimeo, las convulsiones clónicas, la depresión respiratoria, la salivación, la miosis, los temblores, la fasciculación y la disminución de la temperatura corporal. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de pediatria Ricardo Gutierrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

ALZETIX^® 7/10, 14/10, 21/10 y 28/10: se presenta en envases conteniendo 30 cápsulas con microgránulos de liberación prolongada.

Revisión.

07/2018.