BRIOTAZ 5

BAGO

Antihipertensivo pulmonar.

Composición.

Cada Comprimido Recubierto contiene: Ambrisentan 5 mg. Excipientes: Carboximetlicelulosa Reticulada; Lactosa; Estearato de Magnesio; Celulosa Microcristalina; Alcohol Polivinílico; Dióxido de Titanio; Polietilenglicol; Talco; Rojo Miura Laca Alumínica.

Farmacología.

Farmacodinamia: Ambrisentan es un principio activo que se administra por vía oral, perteneciente a la clase del ácido propanoico, que actúa como antagonista selectivo del receptor de endotelina (ARE) de tipo A (ET-A). La endotelina desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la HAP. Ambrisentan es un potente antagonista ET-A (Ki 0,016 nM) y altamente selectivo (aproximadamente 4000 veces más afin para ET-A que para ETB). Ambrisentan bloquea el subtipo ET-A, del receptor que se localiza mayoritariamente en las células musculares lisas vasculares y miocitos cardíacos. De este modo se previene la activación de sistemas de segundos mensajeros mediada por la endotelina y que origina vasoconstricción y la proliferación de las células musculares lisas. Se espera que la selectividad de Ambrisentan por el receptor ET-A conserve la producción de los vasodilatadores óxido nítrico y prostaciclina mediada por el receptor ET-B. Eficacia: Se realizaron dos ensayos clínicos pivotales de fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ARIES-1 y ARIES-2). ARIES-1 incluyó 201 pacientes y comparó Ambrisentan 5 mg y 10 mg con placebo. ARIES-2 incluyó 192 pacientes y comparó Ambrisentan 2,5 mg y 5 mg con placebo. En ambos ensayos, Ambrisentan fue añadido a la medicación de soporte previa del paciente, que podía incluir una combinación de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxígeno y vasodilatadores (bloqueantes de los canales de calcio, IECAs). Los pacientes reclutados padecían HAP1 o HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. La mayoría de los pacientes tenían síntomas propios de la clase funcional II(38,4%) o de la clase III(55,0%) de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los pacientes con enfermedad hepática pre-existente (cirrosis o elevación clínicamente significativa de aminotransferasas) y los pacientes que estaban recibiendo otros tratamientos específicos para la HAP (por ej. prostanoides) fueron excluidos. En estos ensayos no se evaluaron parámetros hemodinámicos. El criterio de valoración principal de eficacia definido para los estudios en fase 3 fue la mejoría en la capacidad del ejercicio valorada por el cambio, a las 12 semanas, frente a la situación basal, en la distancia recorrida en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M). En ambos ensayos, el tratamiento con Ambrisentan tuvo como resultado una mejoría significativa en el TM6M, para cada una de las dosis administradas. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 comparada con la situación basal fue de 30,6 m (lC 95%: 2,9 a 58,3; p=0,008) y 59,4 m (1C 95%: 29,6 a 89,3; p < 0,001) para el grupo de 5 mg, en ARIES-1 y 2 respectivamente. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 en el grupo de pacientes de 10 mg en ARIES-1 fue 51,4 m (1C 95%: 26,6 a 76,2; p < 0,001). Se realizó un análisis combinado pre-especificado de los ensayos de fase 2 (ARIES-C). La mejoría media, corregida por placebo, en el TM6M fue de 44,6 m (IC 95%: 24,3 a 64,9; p < 0,001) para la dosis de 5 mg, y de 52,5 m (IC 95%: 28,8 a 76,2; p < 0,001) para la dosis de 10 mg. En el ensayo ARIES-2, la administración de Ambrisentan (grupo de dosis combinada) retrasó significativamente el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico de la HAP en comparación con placebo (p < 0,001); el valor de hazard ratio (índice de riesgo) mostró una reducción del 80% (IC 95%: 47% a 92%). La medida incluyó: muerte, transplante pulmonar, hospitalización por HAP, septostomía atrial, adición de otros agentes terapéuticos para el tratamiento de la HAP y criterios de abandono temprano. Se observó un incremento estadísticamente significativo (3,41 ± 6,96) para el grupo de dosis combinadas en la escala de función física de la encuesta de SF-36 Health Survey comparado con placebo (-0,20 -± 8,14; p=0,005). El tratamiento con Ambrisentan produjo una mejoría estadísticamente significativa en la escala de disnea de Borg (BDI) en la semana 12 (BDI corregido por placebo de -1,1 (IC 95%: -1,8 a -0,4); p=0,019; grupo de dosis combinadas). Datos a largo plazo: Los pacientes reclutados en los ensayos ARIES-1 y 2 fueron elegibles para entrar en una fase abierta de extensión a largo plazo, el ensayo ARIES-E (n=383). Se desconoce el efecto de Ambrisentan sobre la evolución de la enfermedad. La probabilidad de supervivencia observada a 1 año para sujetos que recibieron Ambrisentan (grupo de dosis combinadas) fue del 95% y a 2 años fue del 84%. En un ensayo abierto (AMB222) se administró Ambrisentan a 36 pacientes para evaluar la incidencia de niveles séricos elevados de aminotransferasas en pacientes que habían interrumpido previamente otro tratamiento con un ARE debido a anormalidades en las aminotransferasas. Durante la duración media del tratamiento con Ambrisentan, que fue de 53 semanas, ninguno de los pacientes reclutados presentó niveles séricos de ALT de más de tres veces el limite superior de la normalidad ( > 3xULN) que requirieran una interrupción permanente del tratamiento. El cincuenta por ciento de pacientes habla aumentado desde 5 a 10 mg de Ambrisentan durante este tiempo. La incidencia acumulada de anormalidades en las aminotransferasas séricas > 3xULN en todos los estudios fase 2 y 3 (incluyendo sus correspondientes fases abiertas de extensión) fue de 17 en 483 sujetos para una duración media de exposición de 79,5 semanas. Esto equivale a una tasa de eventos de 2,3 eventos por 100 pacientes / año de exposición a Ambrisentan. Otra información clínica: En un estudio en fase 2 (AM0220), se observó una mejoría en los parámetros hemodinámicos en pacientes con HAP, después de 12 semanas (n=29). El tratamiento con Ambrisentan tuvo como resultado un incremento en el indice cardíaco medio, una disminución en la presión arterial pulmonar media y una disminución en la resistencia vascular pulmonar media. Durante un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos, no se observaron efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de Arnbrisentan ni de sildenafil, y la combinación fue bien tolerada. El número de pacientes que recibieron Ambrisentan y sildenafil de forma concomitante durante los ensayos ARIES-E y AMB222 fue de 22 (5,7%) y 17 (47%), respectivamente. En estos pacientes no se identificaron aspectos de seguridad adicionales. Farmacocinética: Absorción: Ambrisentan administrado por vía oral se absorbe rápidamente en humanos. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas (C_máx) de Ambrisentan se alcanzan normalmente alrededor de 1,5 horas después de la dosis, tanto en condiciones de ayuno como con alimentos, La C_máx y el área bajo la curva de concentración plásmática-tiempo (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis en el intervalo de dosis terapéutico. El estado estacionario normalmente se consigue a los 4 días de administración repetida. En un estudio sobre el efecto de la comida, en el que se administró Ambrisentan a voluntarios sanos en condiciones de ayuno y tras una comida con alto contenido en grasas, se observó una disminución del 12% en la C_máx mientras que el AUC permaneció inalterado. Esta disminución en el pico de concentración no es clínicamente significativa, y por tanto Ambrisentan puede ser tomado con o sin alimentos. Distribución: Ambrisentan presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas. La unión media a proteínas plasmáticas in vitro de Ambrisentan fue de 98,8%, independientemente de la concentración con rango entre 0,2-20 mcg/ml. Ambrisentan se fija principalmente a la albúmina (96,5%) y en menor grado a la alfa-1-glicoproteína ácida. La distribución de Ambrisentan en los glóbulos rojos es baja, con una proporción media sangre / plasma de 0,57 y 0,61 en hombres y mujeres, respectivamente. Metabolismo: Ambrisentan es un ARE de tipo no sulfonamida (perteneciente a la clase del ácido propanoico). Ambrisentan es glucuronizado por varias isoenzimas de la uridina difosfato glucorosiltranferasa (UGT): UGT1A9S, UGT2B7S y UGT1A3S para formar un glucurónido de Ambrisentan (13%). Ambrisentan también sufre metabolismo oxidativo principalmente por el CYP3A4 y en menor grado por el CYP3A5 y el CYP2C19 para formar 4-hidroximetil Ambrisentan (21%), que es posteriormente glucuronizado para dar el 4-hidroximetil Ambrisentan glucurónido (5%). La afinidad del 4-hidroximetil Ambrisentan por el receptor de endotelina humano es 65 veces menor que la de Ambrisentan. Por lo tanto, para las concentraciones plasmáticas observadas (aproximadamente el 4% se corresponde con Ambrisentan inalterado), no se espera que el 4-bidroximetil Ambrisentan contribuya a la actividad farmacológica de Ambrisentan. Datos in vitro han mostrado que, a concentraciones terapéuticas, Ambrisentan no inhibe UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ni las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 206, 2E1 y 3A4 del citocromo P450: Estudios in vitro adicionales mostraron que Ambrisentan no inhibe el cotransportador sodio-taurocolato (NTCP), la bomba transportadora de aniones orgánicos (OATP) ni la bomba exportadora de sales biliares (BSEP). Además, Ambrisentan no induce la proteína isomorfa-2 asociada a resistencia a multifármacos (MRP2), la glicoproteína P (Pgp) ni la BSEP. Los efectos de Ambrisentan en estado estacionario (10 mg/día) sobre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de una dosis única de warfarina (25 mg), medidos como tiempo de protrombina (TP) y como Razón Internacional Normatizada (RIN), se investigaron en 20 voluntarios sanos. Ambrisentan no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de warfarina. De igual modo, la administración conjunta con warfarina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de Ambrisentan (ver Advertencias - Interacciones). Los efectos de administrar sildenafil durante 7 días (20 mg 3 veces / día) sobre las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de Ambrisentan, y los efectos de administrar Ambrisentan durante 7 días (10 mg/día) en las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de sildenafil, fueron investigados en 19 voluntarios sanos. Con la excepción de un aumento del 13% en la C_máx de sildenafil, tras la administración conjunta de Ambrisentan, no hubo ningún otro cambio en los parámetros farmacocineticos de sildenafil, N-desmetil sildenafii y Ambrisentan. Este leve incremento en la C_máx de sildenafil no se considera clínicamente relevante (ver Advertencias - Interacciones). Los efectos de los niveles de Ambrisentan en estado estacionario (10 mg/día) sobre la farmacocinética de una dosis única de tadalafil, así como los efectos de los niveles de tadalafil en estado estacionario (40 mg/día) sobre la farmacocinética de una dosis única de Ambrisentan fueron estudiados en 23 voluntarios sanos. Ambrisentan no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de tadalafil. Asimismo, la coadministración con tadalafil no afectó a la farmacocinética de Ambrisentan (ver Advertencias - Interacciones). Los efectos de la administración repetida de ketoconazol (400 mg/día) en las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de 10 mg de Ambrisentan fueron investigados en 16 voluntarios sanos. Las exposiciones de Ambrisentan medidas como AUC (0-inf) y C_máx se incrementaron en un 35% y un 20%, respectivamente. Es improbable que este cambio en la exposición tenga alguna relevancia clínica y por lo tanto Ambrisentan puede ser administrado junto con ketoconazol. Los efectos de la administración repetida de ciclosporina A (100-150 mg 2 veces / día) sobre la farmacocinética de Ambrisentan en estado estacionario (5 mg/día), y los efectos de la administración repetida de Ambrisentan (5 mg/día) sobre la farmacocinética de ciclosporina A en estado estacionario (100-150 mg 2 veces/día), fueron estudiados en voluntarios sanos. La C_máx y el AUC (0-t) de Ambrisentan se incrementaron en un 48% y 121%, respectivamente en presencia de 12 dosis múltiples de ciclosporina A. Basado en estos cambios, la dosis de Ambrisentan debe ser limitada a 5 mg/día cuando se coadministra con ciclosporina A (ver Dosificación). Sin embargo, dosis múltiples de Ambrisentan no tuvieron efecto clínicamente significativo en la exposición a ciclosporina A, por lo que no está justificado el ajuste de dosis de ciclosporina A. Los efectos de administrar dosis únicas y repetidas de rifampicina (600 mg/día) sobre las propiedades farmacocinéticas de Ambrisentan en estado estacionario (10 mg/día) fueron estudiados en voluntarios sanos. Tras las dosis iniciales de rifampicina, se observó un aumento transitorio de Ambrisentan AUC (0-t) (121% y 116% después de la primera y segunda dosis de rifampicina, respectivamente), presumiblemente debido a una inhibición de la OATP mediada por rifampicina. Sin embargo, en el día 8 no hubo un efecto clínicamente relevante en la exposición a Ambrisentan, tras la administración de dosis múltiples de rifampicina. Los pacientes tratados con Ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con rifampicina (ver Advertencias - Interacciones). Los efectos de la administración repetida de Ambrisentan (10 mg) sobre las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de digoxina fueron estudiados en 15 voluntarios sanos. La administración de dosis múltiples de Ambrisentan produjo leves aumentos en el AUC (0-last), en las concentraciones mínimas, y un aumento del 29% en la C_máx de digoxina. El aumento en la exposición a digoxina observada tras la administración de Ambrisentan en dosis múltiples no se consideró clínicamente relevante, y por lo tanto no es necesario realizar un ajuste de dosis de digoxina (ver Advertencias - Interacciones). Los efectos de la administración de Ambrisentan durante 12 días (10 nng/dia) sobre la farmacocinética de una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol (35 mcg) y noretindrona (1 mg)fueron estudiados en un grupo de mujeres voluntarias sanas. La Cmáx y el AUC (0-inf) disminuyeron ligeramente para el etinilestradiol (8% y 4% respectivamente) y aumentaron ligeramente para la noretindrona (13% y 14% respectivamente). Estos cambios en la exposición a etinilestradiol o noretindrona fueron pequeños y es poco probable que sean clínicamente relevantes (ver Advertencias - Interacciones). Eliminación: Ambrisentan y sus metabolitos son eliminados principalmente por vía biliar tras sufrir metabolismo hepático y/o extrahepático. Tras la administración oral, aproximadamente un 22% de la dosis administrada es eliminada en la orina, siendo un 3,3% Ambrisentan inalterado. La vida media de eliminación plasmática en humanos está entre 13,6 y 16,5 horas. Poblaciones especiales: De acuerdo con los resultados de un análisis farmacocinético poblacional realizado en voluntarios sanos y en pacientes con HAP, las propiedades farmacocinéticas de Ambrisentan no se ven influenciadas significativamente ni en función del género ni de la edad (ver Dosificación). Insuficiencia renal: Ambrisentan no experimenta un metabolismo renal o excreción renal significativo. En un análisis farmacocinético poblacional, el clearance de creatinina resultó ser una covariable estadísticamente significativa que afecta al clearance de Ambrisentan administrado por vía oral. Sin embargo, la magnitud de la disminución en el clearance es moderada (20-40%) en pacientes con insuficiencia renal moderada y por lo tanto es improbable que sea clínicamente relevante. En cualquier caso, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver Dosificación). Insuficiencia hepática: Las principales rutas de metabolización de Ambrisentan son la glucuronidación y la oxidación con la subsiguiente eliminación en la bilis, par lo tanto cabe esperar que la insuficiencia hepática aumente la exposición (C_máx y AUC) a Ambrisentan. En un análisis farmacocinético poblacional, el clearance disminuyó como consecuencia de los crecientes niveles de bilirrubina. Sin embargo, la magnitud del efecto de la bilirrubina es moderada (comparado con un paciente típico, con una bilirrubina de 0,6 mg/di, un paciente con una bilirrubina elevada de 4,5 mg/di tendría aproximadamente un 30% menos de clearance de Ambrisentan). No se han estudiado las propiedades farmacocinéticas de Ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis). Por lo tanto, el tratamiento con Ambrisentan no debe ser iniciado en pacientes con insuficiencia hepática grave o que presenten una elevación de las aminotransferasas clínicamente relevante, ( > 3xULN) (ver Contraindicaciones; Advertencias - Interacciones). Datos preclínicos sobre seguridad: Debido al efecto farmacológico principal de esta clase de medicamentos, una dosis única elevada de Ambrisentan (es decir una sobredosis) podría provocar un descenso en la presión arterial y por tanto tener el potencial para causar un cuadro de hipotensión y síntomas relacionados con la vasodilatación. No se ha observado que Ambrisentan inhiba el transportador de ácidos biliares, ni que provoque hepatotoxicidad sintomática. Después de la administración crónica en roedores se ha apreciado inflamación y cambios en el epitelio de la cavidad nasal a exposiciones por debajo de los niveles terapéuticos en humanos. En perros, se observaron respuestas inflamatorias leves tras la administración prolongada de altas dosis de Ambrisentan a exposiciones 20 veces superiores a las observadas en pacientes. Se ha observado hiperplasia del hueso nasal de los cornetes etmoidales de la cavidad nasal en ratas tratadas con Ambrisentan, a niveles de exposición 3 veces superiores al AUC terapéutico. No se ha observado hiperplasia del hueso nasal con Ambrisentan en ratones ni perros. En ratas, la hiperplasia del cornete nasal es una respuesta conocida a la inflamación nasal, según la experiencia obtenida con otros compuestos. Ambrisentan fue clastogénico cuando fue probado a altas concentraciones en células de mamíferos in vitro. No se han observado efectos mutagénicos ni genotóxicos para Ambrisentan en bacterias ni en dos estudios in vivo realizados en roedores. No hubo aumento, relacionado con el tratamiento, en la incidencia de tumores en estudios de 2 años en ratas y ratones. La atrofia tubular testicular, que fue asociada ocasionalmente con aspermia, fue observada en los estudios de toxicidad con dosis orales repetidas y en estudios de fertilidad en ratas macho y en ratones sin margen de seguridad. Los cambios testiculares no fueron completamente reversibles durante los períodos de descanso evaluados. Sin embargo, no se observó ningún cambio testicular en estudios con perros de hasta 39 semanas de duración a una exposición 35 veces el AUC observada en humanos. Se desconoce el efecto de Ambrisentan sobre la fertilidad humana masculina. Ambrisentan ha mostrado ser teratogénico en ratas y conejos. Se han observado anormalidades en la mandíbula inferior, lengua y/o paladar para todas las dosis ensayadas. Además, en el estudio en ratas se han visto defectos en el septo interventricular, defectos en el tronco vascular, anormalidades en tiroides y timo, osificación del basiesfenoides y aumento de la incidencia de arteria umbilical izquierda. Se sospecha que la teratogenicidad es un efecto de clase de los AREs. La administración de Ambrisentan en ratas hembra desde la última fase del embarazo hasta la lactancia causó acontecimientos adversos sobre la conducta de la madre, supervivencia reducida de las crías y deterioro de la capacidad reproductora de la descendencia (con observación de pequeños testículos en la necroscopia), a una exposición de 3 veces el AUC para la dosis máxima recomendada en humanos.

Indicaciones.

Briotaz 5 está indicado para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) clasificados como clase funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su capacidad para realizar ejercicio (ver Farmacología). Se ha demostrado la eficacia de este medicamento en HAP idiopática (HAPI) y en HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo.

Dosificación.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de HAP. La dosis recomendada es de 5 mg de Ambrisentan por vía oral una vez al día. En pacientes con síntomas de clase III, se ha observado que 10 mg de Ambrisentan aportan una eficacia adicional; sin embargo, también se ha observado un aumento en los casos de edema periférico. Los pacientes con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo pueden requerir 10 mg de Ambrisentan para obtener una eficacia óptima. Para aquellos pacientes en los que la dosis de 5 mg sea bien tolerada, se puede considerar un aumento de la dosis hasta 10 mg (ver Advertencias - Interacciones y Reacciones adversas). Los escasos datos disponibles sugieren que la interrupción brusca del tratamiento con Ambrisentan no está asociada con un empeoramiento rebote de la HAP. Cuando se coadministra con ciclosporina A, la dosis de Ambrisentan debe ser limitada a 5 mg una vez al día y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado (ver Advertencias -Interacciones; Farmacología - Farmacocinética). Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de Ambrisentan en pacientes menores de 18 arios de edad, debido a la falta de datos de seguridad y eficacia. Pacientes de edad avanzada: No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver Farmacología - Farmacocinética). Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacología - Farmacocinética). Existe experiencia limitada con Ambrisentan en individuos con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min); iniciar cuidadosamente el tratamiento en este subgrupo, y prestar especial cuidado si la dosis se incrementa hasta los 10 mg de Ambrisentan. Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto de Ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis). Debido a que las principales rutas metabólicas de Ambrisentan son la glucuronidación y oxidación con posterior eliminación por vía biliar, cabría esperar que la insuficiencia hepática produjera un aumento de la exposición (C_máx y AUC a Ambrisentan. Por lo tanto, no se debe iniciar el tratamiento con Ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática grave, ni en aquellos con elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas clínicamente significativa ( > 3xULN) (ver Contraindicaciones; Advertencias - Interacciones). Modo de administración: Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos y se recomienda tragarlos enteros.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver Advertencias). Embarazo. Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable. Lactancia. Insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis) (ver Dosificación). Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) > 3xLSN (limite superior normal) (ver Dosificación; Advertencias - Función hepática).

Reacciones adversas.

A las dosis terapéuticas, el medicamento es, generalmente, bien tolerado y no provoca efectos adversos. Experiencia de los ensayos clínicos: La seguridad de Ambrisentan se ha evaluado en ensayos clínicos con más de 483 pacientes con HAP (ver Farmacología - Farmacodinamia). A continuación se lista, por frecuencia y clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas del fármaco recogidas de los datos de un ensayo clínico controlado con placebo de 12 semanas. Con una evaluación más larga en estudios no controlados (observación media de 79 semanas), el perfil de seguridad fue semejante al observado en estudios a corto plazo. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a < 1/100); raras (≥1/10000 a < 1/1000) y muy raras ( < 1/10000). Para las reacciones adversas relacionadas con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de Ambrisentan. Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta otros factores, como la variación en la duración del estudio, las condiciones pre-existentes y las características iniciales del paciente. Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas, asignadas conforme a la experiencia obtenida en los ensayos clínicos, pueden no reflejar la frecuencia con que aparecen estas reacciones adversas en la práctica clínica habitual. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos cardíacos: Frecuente: palpitaciones. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuente: anemia (disminución de hemoglobina, disminución de hematocrito). Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuente: cefalea (incluyendo cefalea sinusal, migraña) (*1). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuente: congestión del tracto respiratorio superior (por ej. nasal (*2), senos), sinusitis, nasofaringitis, rinitis. Trastornos gastrointestinales: Frecuente: dolor abdominal. Estreñimiento. Trastornos vasculares: Frecuente: rubefacción. Trastornos generales: Muy frecuente: edema periférico, retención de fluidos (*3). Frecuente: dolor/ malestar torácico. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuente: reacciones de hipersensibilidad (por ej. angioedema, erupción, prurito). (*1) La frecuencia de cefalea fue mayor con Ambrisentan 10 mg. (*2) La incidencia de congestión nasal durante la terapia con Ambrisentan estuvo relacionada con la dosis. (3*) El edema periférico se notificó con mayor frecuencia con Ambrisentan 10 mg. En ensayos clínicos el edema periférico se notificó más frecuentemente y tendió a ser más grave en pacientes ≥65 años (ver Advertencias). Alteraciones de laboratorio: Descenso de hemoglobina (ver Advertencias): La frecuencia del descenso en hemoglobina (anemia) fue mayor con Ambrisentan 10 mg. A lo largo de ensayos clínicos en fase III de 12 semanas de duración controlados con placebo, las concentraciones medias de hemoglobina disminuyeron en los grupos de pacientes tratados con Ambrisentan y se detectaron en la cuarta semana (descenso de 0,83 g/dl); los cambios medios de la situación inicial parecieron estabilizarse a lo largo de las 8 semanas siguientes. Un total de 17 pacientes (6,5%) en los grupos de tratamiento con Ambrisentan tuvieron disminuciones en la hemoglobina ≥15% de la situación inicial y cayeron por debajo del limite de normalidad. Datos poscomercialización: Además de las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de Ambrisentan. La frecuencia se definió como "no conocida" si no pudo estimarse a partir de los datos disponibles. Trastornos del sistema nervioso: Frecuencia no conocida: mareo. Trastornos cardíacos: Frecuencia no conocida: insuficiencia cardíaca (*4). Trastornos vasculares: Frecuencia no conocida: síncope, hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinicos: Frecuencia no conocida: disnea (*5). Trastornos gastrointestinales: Frecuencia no conocida: náuseas, vómitos, diarrea. Trastornos hepatobiliares: Frecuente: aumento de las transaminasas hepáticas. (*4) La mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca notificados se asociaron con retención de fluidos. (*5) Se han notificado casos de empeoramiento de la disnea de etiología no clara poco después de iniciar el tratamiento con Ambrisentan.

Advertencias.

Advertencias y precauciones especiales de uso: Ambrisentan no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes que permita establecer el balance beneficio / riesgo en pacientes con HAP clasificados como clase funcional I de la OMS. No se ha establecido la eficacia de Ambrisentan en monoterapia en pacientes con HAP clasificados como clase funcional IV de la OMS. Si el estado clínico empeora, se debe considerar el cambio a un tratamiento recomendado en el estadio grave de la enfermedad (por ej. treprostinil). Función hepática: La HAP se ha asociado con anormalidades de la función hepática. Se ha observado un aumento de las enzimas hepáticas, potencialmente relacionado con el tratamiento con antagonistas de los receptores de endotelina (AREs) (ver Farmacología - Farmacodinamia). Por lo tanto, se deben evaluar los niveles de aminotransferasas hepáticas (ALT y AST) antes de iniciar el tratamiento con Ambrisentan. No se debe iniciar el tratamiento con Ambrisentan en pacientes con valor es basales de ALT y/o AST > 3xLSN (ver Contraindicaciones). Se recomienda controlar mensualmente los niveles de ALT y AST. Si los pacientes desarrollan un incremento inexplicable y sostenido de los niveles de ALT y/o AST clínicamente significativo, o si el incremento de ALT y/o AST va acompañado de signos o síntomas de daño hepático (por ej. ictericia), se debe interrumpir el tratamiento con Ambrisentan. En aquellos pacientes que no presenten síntomas clínicos de daño hepático o de ictericia, se puede considerar el reinicio del tratamiento con Ambrisentan, una vez que se hayan resuelto las anormalidades en los valores de enzimas hepáticas. Se recomienda el consejo de un hepatólogo. Concentración de hemoglobina: El uso de antagonistas de los receptores de endotelina (AREs), incluido Ambrisentan, se ha asociado con una reducción en la concentración de hemoglobina y hematócrito (ver Reacciones Adversas). La mayor parte de estas disminuciones fueron detectadas durante las primeras 4 semanas de tratamiento, que generalmente se estabilizaban pasado este período. No se recomienda iniciar el tratamiento con Ambrisentan en pacientes con anemia clínicamente significativa. Se recomienda medir los niveles de hemoglobina y/o hematócrito durante el tratamiento con Ambrisentan, por ejemplo en 1 mes, 3 meses y después periódicamente, de acuerdo con la práctica clínica. Si se observa una disminución en la hemoglobina o hematócrito clínicamente relevante, y se han descartado otras posibles causas, se debe considerar la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con Ambrisentan. Retención de fluidos: Se ha observado aparición de edema periférico con el tratamiento con AREs, incluido Ambrisentan. La mayoría de los casos de edema periférico observados durante los ensayos clínicos con Ambrisentan fueron de gravedad entre leve y moderada, aunque parece que ocurre con mayor frecuencia e intensidad en pacientes ≥65 años. El edema periférico fue notificado más frecuentemente con Ambrisentan 10 mg (ver Reacciones adversas). Se han notificado algunos casos poscomercialización de retención de fluidos, que ocurrieron semanas después de comenzar el tratamiento con Ambrisentan y que, en algunos casos, han requerido la utilización de un diurético o la hospitalización para controlar los fluidos o la insuficiencia cardíaca descompensada. Si los pacientes tienen sobrecarga de fluidos pre-existente, se debe controlar clínicamente antes de comenzar el tratamiento con Ambrisentan. Si la retención de fluidos es clínicamente relevante durante el tratamiento con Ambrisentan, con o sin aumento de peso asociado, se debe llevar a cabo una evaluación adicional para determinar la causa, que podría ser o bien Ambrisentan o bien una insuficiencia cardíaca subyacente, y valorar la necesidad de iniciar un tratamiento especifico o de interrumpir el tratamiento con Ambrisentan. Mujeres en edad fértil: El tratamiento con Ambrisentan no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pretratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. En caso de duda acerca del método anticonceptivo más aconsejable para cada paciente, se recomienda consultar a un ginecólogo. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Ambrisentan (ver Contraindicaciones; Advertencias - Fertilidad, embarazo y lactancia). Enfermedad veno-oclusiva pulmonar: Se han notificado casos de edema pulmonar con agentes vasodilatadores, como antagonistas de los receptores de endotelina, cuando se usa en pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Consecuentemente, si los pacientes con HAP desarrollan edema pulmonar agudo cuando son tratados con Ambrisentan, se debe considerar la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Lactosa: Los comprimidos de Briotaz 5 contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Interacciones: En estudios no clínicos in vitro e in vivo, Ambrisentan, a concentraciones clínicamente relevantes, no inhibe ni induce la fase l ni II de las enzimas que metabolizan el fármaco, lo que sugiere que Ambrisentan tiene un bajo potencial para alterar los niveles de medicamentos metabolizados por estas rutas. Se ha estudiado la posible capacidad de Ambrisentan de inducir la actividad del CYP3A4 en voluntarios sanos, y los resultados obtenidos sugieren que Ambrisentan no tiene un efecto inductor sobre la isoenzima CYP3A4. La administración conjunta de Ambrisentan con un inhibidor de la fosfodiesterasa, como sildenafil o tadalafil (ambos sustratos del CYP3A4) en voluntarios sanos, no afectó de manera significativa a la farmacocinética del inhibidor de la fosfodiesterasa ni de Ambrisentan (ver Farmacología - Farmacocinética). La administración de ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) en estado estacionario no produjo un aumento clínicamente relevante en la exposición a Ambrisentan (ver Farmacología - Farmacocinética). En un ensayo en voluntarios sanos, Ambrisentan no tuvo efectos sobre la farmacocinética en estado estacionario, ni sobre la actividad anticoagulante de la warfarina (ver Farmacología - Farmacocinética). La warfarina tampoco tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de Ambrisentan. Además, la administración de Ambrisentan no afectó de forma general a la dosis semanal de anticoagulantes tipo warfarina, al TP ni al RIN. La coadministración de Ambrisentan y ciclosporina A en estado estacionario tuvo como resultado un aumento de 2 veces en la exposición a Ambrisentan en voluntarios sanos. Esto puede ser debido a la inhibición por la ciclosporina A de los transportadores y las enzimas metabólicas implicados en la farmacocinética de Ambrisentan. Por lo tanto, se debe limitar la dosis de Ambrisentan a 5 mg una vez al día cuando se coadministra con ciclosporina A (ver Farmacología - Farmacocinética). Dosis múltiples de Ambrisentan no tuvieron efecto en la exposición a ciclosporina A, por lo que no está justificado el ajuste de dosis de ciclosporina A. La administración conjunta de rifampicina (un inhibidor de polipéptidos transportadores de aniones orgánicos IOATP], un potente inductor de CYP3A y 2C19, y un inductor de glicoproteína P [P-gp] y uridina difosfato glucoroniltransferasas [UGTs], se asoció con un aumento transitorio (aproximadamente 2 veces) en la exposición a Ambrisentan tras las dosis iniciales en voluntarios sanos. Sin embargo, en el día 8, la administración en estado estacionario de rifampicina no tuvo efecto clínicamente relevante en la exposición de Ambrisentan. Los pacientes tratados con Ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con rifampicina (ver Farmacología - Farmacocinética). En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, los niveles en estado estacionario alcanzados con Ambrisentan 10 mg administrado una vez al día, no afectaron significativamente a la farmacocinética de una dosis única de etinilestradiol y noretindrona, componentes de un anticonceptivo oral combinado (ver Farmacología - Farmacocinética). Según los datos obtenidos en este estudio farmacocinético, no se espera que Ambrisentan afecte de manera significativa la exposición a anticonceptivos que contengan estrógenos o progestágenos. La eficacia y seguridad de Ambrisentan cuando se administra de forma conjunta con otros medicamentos para el tratamiento de la HAP (por ej. prostanoides e inhibidores de la fostodiesterasa tipo V) no ha sido específicamente estudiada en ensayos clínicos controlados en pacientes con HAP. Por consiguiente, se recomienda precaución en caso de coadministración. Efecto de Ambrisentan sobre los transportadores xenobióticos: En estudios in vitro se ha observado que Ambrisentan no tiene efecto inhibitorio sobre el eflujo de digoxina mediado por la P-gp, y es un sustrato de baja afinidad del eflujo mediado por la P-gp. Estudios adicionales in vitro en ratas y hepatocitos humanos mostraron que Ambrisentan no inhibe al polipéptido cotransportador de sodio-taurocolato (NTCP), al OATR a la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), ni a la proteína resistente a múltiples fármacos de tipo 2 (MRP2). Estudios in vitro en hepatocitos de rata también mostraron que Ambrisentan no induce P-gp, BSEP ni MRP2. La administración en estado estacionario de Ambrisentan a voluntarios sanos no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de digoxina, un sustrato de la P-gp administrada en dosis única (ver Farmacología - Farmacocinética). Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Briotaz 5 está contraindicado durante el embarazo (ver Contraindicaciones). Estudios en animales han mostrado que Ambrisentan es teratogénico. No hay experiencia en humanos. El tratamiento con Briotaz 5 no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pretratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. Se recomienda hacer pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Briotaz 5. Las mujeres que reciben Briotaz 5 deben ser informadas del riesgo de daño fetal y del tratamiento alternativo que deben iniciar si se quedan embarazadas (ver Contraindicaciones; Advertencias; Farmacología - Datos preclínicos sobre seguridad). Lactancia: Se desconoce si Ambrisentan se excreta en la leche materna humana. No se ha estudiado en animales la excreción de Ambrisentan en la leche. Por lo tanto, la lactancia está contraindicada en pacientes que toman Briotaz 5 (ver Contraindicaciones). Fertilidad masculina: El desarrollo de atrofia tubular testicular en animales macho ha sido asociado a la administración crónica de AREs, incluyendo Ambrisentan (ver Farmacología - Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina en humanos. En ensayos clínicos la administración crónica de Ambrisentan, no fue asociada con un cambio en los niveles plasmáticos de testosterona. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinarias: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias.

Conservación.

Conservar el producto a una temperatura no mayor

Sobredosificación.

No hay experiencia en pacientes HAP tratados con Ambrisentan a dosis diarias superiores a 10 mg. En voluntarios sanos, dosis únicas de 50 y 100 mg (de 5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se asociaron con cefaleas, rubefacción, mareo, náuseas y congestión nasal. Debido al mecanismo de acción, una sobredosis de Ambrisentan podría potencialmente dar origen a un cuadro de hipotensión (ver Farmacología - Datos preclínicos sobre seguridad). En el caso de hipotensión pronunciada, se puede necesitar soporte cardiovascular activo. No se encuentra disponible ningún antídoto específico. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con un Centro de Toxicología, en especial: Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Tel.: (011)4962-6666/2247, Hospital Pedro de Elizalde (ex Casa Cuna), Tel.: (011) 4300-2115, Hospital Nacional Prof. Dr. Alejandro Posadas, Tel.: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

Envase conteniendo 30 Comprimidos Recubiertos redondos, grabados con el logo Bagó, color rosa.