COMPLERA^®

GADOR

COMPLERA^® es una combinación de dosis fijas de los fármacos antirretrovirales FTC, RPV y TDF.

Composición.

Cada comprimido recubierto de COMPLERA^® contiene: Emtricitabina 200 mg, Rilpivirina (equivalente a 27,5 mg de Rilpivirina ClH) 25 mg, Tenofovir disoproxil fumarato (equivalente a 245 mg de Tenofovir disoproxil) 300 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina, Lactosa monohidrato, Povidona, Almidón pregelatinizado, Polisorbato 20, Croscaramelosa sódica, Estearato de magnesio, Opadry II púrpura 33G100000 c.s.

Farmacología.

Descripción: COMPLERA^® es un comprimido de dosis fijas combinadas de dos análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1(INTI) (FTC y TDF) y un inhibidor no análogo de nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) [(RPV)]. La FTC es un análogo de nucleósido sintético de la citidina. TDF, que in vivo se convierte en tenofovir, un fosfonato nucleósido acíclico (nucleótido) análogo del 5'-monofosfato de adenosina. Los comprimidos de COMPLERA se administran por vía oral. Emtricitabina: El nombre químico de la FTC es 5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina. La emtricitabina es el enantiómero(-) de un tio análogo de la citidina, que se diferencia de otros análogos de la citidina por tener un flúor en la posición 5. La fórmula molecular es C8H10FN3O3S y su peso molecular es 247,24. Tiene la siguiente fórmula estructural:

La FTC es un polvo cristalino de color blanco a blanquecino que tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 112 mg por ml a 25°C. Rilpivirina: La RPV se encuentra disponible en forma de sal de clorhidrato. El nombre químico del clorhidrato de rilpivirina es monoclorhidrato de 4-[[4-[[4-[(E)-2-cianoetenil]-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo. La fórmula molecular es C22H18N6•HCl y su peso molecular es 402,88. El clorhidrato de rilpivirina tiene la siguiente fórmula estructural:

El clorhidrato de rilpivirina es un polvo de color blanco a casi blanco. El clorhidrato de rilpivirina es prácticamente insoluble en agua con un amplio rango de pH. Tenofovir DF: El TDF es una sal de ácido fumárico del éster bis-isopropoxicarboniloximetilo derivado del tenofovir. El nombre químico del tenofovir DF es fumarato de 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxicarbonil)oxi]-metoxi]fosfinil]metoxi]propil] adenina (1:1). La fórmula molecular es C19H30N5O10P•C4H4O4 y su peso molecular es 635,52. Tiene la siguiente fórmula estructural:

El TDF es un polvo cristalino de color blanco a blanquecino que tiene una solubilidad en agua de 13,4 mg por ml a 25oC. Todas las dosis se expresan en términos de tenofovir DF, excepto donde se indique de otro modo. Acción Farmacológica Farmacología Clínica: Mecanismo de acción: COMPLERA^® es una combinación de dosis fijas de los fármacos antirretrovirales FTC, RPV y TDF [ver Microbiología]. Farmacodinamia: Efectos en el electrocardiograma: El efecto de la RPV con la dosis recomendada de 25 mg una vez por día en el intervalo QTcF se evaluó en un estudio aleatorizado, cruzado, controlado con placebo y principio activo (400 mg de moxifloxacina una vez por día), realizado en 60 adultos sanos, con 13 mediciones tomadas durante un plazo de 24 horas en estado estacionario. Las diferencias medias máximas seriadas (límite superior de confianza del 95%) en el intervalo QTcF respecto del placebo después de la corrección basal fueron de 2,0 (5,0) milisegundos (es decir, por debajo del umbral de interés clínico). Al estudiar dosis supraterapéuticas de 75 mg una vez por día y 300 mg una vez por día de RPV (3 veces y 12 veces la dosis en COMPLERA^®) en adultos sanos, las diferencias medias máximas seriadas (límite superior de confianza del 95%) en el intervalo QTcF respecto del placebo después de la corrección basal fueron de 10,7 (15,3) y 23,3 (28,4) milisegundos, respectivamente. La administración en estado estacionario de RPV en dosis de 75 mg una vez por día y 300 mg una vez por día produjo una Cmáx media en estado estacionario aproximadamente 2,6 veces y 6,7 veces, respectivamente, más alta que la Cmáx media observada con la dosis recomendada de RPV de 25 mg una vez por día [ver Advertencias]. Farmacocinética: COMPLERA: Al administrarse con alimentos (el contenido calórico total de la comida fue de aproximadamente 400 kcal, con alrededor de 13 gramos de grasa), las exposiciones de RPV. FTC y tenofovir fueron similares al comparar COMPLERA con las cápsulas de EMTRIVA (emtricitabina 200 mg) más comprimidos de RPV (25 mg) más comprimidos de VIREAD (tenofovir DF 300 mg) luego de la administración de dosis únicas a sujetos sanos (N=34). La administración de dosis únicas de comprimidos de COMPLERA^® a sujetos sanos en ayunas produjo una exposición a la RPV aproximadamente un 25% más alta en comparación con la administración de cápsulas de EMTRIVA (200 mg de emtricitabina) más comprimidos de rilpivirina (25 mg) más comprimidos de VIREAD (300 mg de tenofovir DF), mientras las exposiciones de la FTC y el tenofovir fueron similares (N=15). Absorción, distribución, metabolismo y excreción: Las propiedades farmacocinéticas de los componentes de COMPLERA^® se proporcionan en la Tabla 1. Los parámetros FC de RPV, FTC y tenofovir se proporcionan en la Tabla 2.



Poblaciones específicas: Pacientes geriátricos: La farmacocinética de FTC, RPV y tenofovir no ha sido evaluada completamente en los adultos mayores (65 años de edad y mayores) [ver Uso en poblaciones específicas]. Pacientes pediátricos: No se han llevado a cabo ensayos pediátricos usando COMPLERA. La información pediátrica se basa en los ensayos llevados a cabo con los compo- nentes individuales de COMPLERA^®. [ver Uso en poblaciones específicas]. Emtricitabina: La farmacocinética de la FTC en estado estacionario se determinó en 27 sujetos pediátricos infectados por el VIH-1, de entre 13 y menos de 17 años, que recibieron una dosis diaria de 6 mg/kg hasta una dosis máxima de 240 mg en solución oral o de 200 mg en cápsula; 26 de 27 sujetos en este grupo etario recibieron la cápsula de 200 mg de FTC. Los valores medios (± DE) de Cmáx exposiciones que se alcanzaron en los sujetos pediátricos de entre 12 y menos de 18 años fueron similares a las alcanzadas en los adultos que recibieron una dosis diaria de 200 mg. Rilpivirina: La farmacocinética de la RPV en los sujetos pediátricos infectados por el VIH-1, de entre 12 y menos de 18 años, sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron 25 mg de rilpivirina una vez por día fue similar a la de los adultos infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo que recibieron 25 mg de RPV una vez por día [tabla 3]. El peso corporal no produjo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la RPV de los sujetos pediátricos que participaron en el ensayo C213 (33 a 93 kg).

Tenofovir DF: La farmacocinética del tenofovir en estado estacionario se evaluó en 8 sujetos pediátricos infectados por el VIH-1 (entre 12 y menos de 18 años). Los valores medios (± DE) de Cmáx y ABCtau son de 0,38 ± 0,13 mg/ml y de 3,39 ± 1,22 mg•h/ml, respectivamente. La exposición al tenofovir alcanzada en estos sujetos pediátricos que recibieron dosis orales diarias de 300 mg de TDF fue similar a las exposiciones alcanzadas en los adultos que recibieron dosis diarias de 300 mg de TDF. Sexo: No se han observado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes en base al sexo para la FTC, la RPV y el TDF. Raza: Emtricitabina: No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza luego de la administración de FTC. Rilpivirina: El análisis farmacocinético poblacional de la RPV en sujetos infectados por el VIH-1 indicó que la raza no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la exposición a la RPV. Tenofovir DF: No hubo cantidades suficientes de grupos raciales y étnicos diferentes de la raza caucásica como para poder determinar adecuadamente las posibles diferencias farmacocinéticas entre estas poblaciones luego de la administración de TDF. Pacientes con disfunción renal Emtricitabina y tenofovir DF: La farmacocinética de la FTC y del TDF se altera en los sujetos con disfunción renal. En los sujetos con depuración de creatinina inferior a 50 ml por minuto o con enfermedad renal terminal que requieren diálisis, se incrementaron la Cmáx y el ABC de la FTC y del tenofovir [ver Advertenciasy Uso en poblaciones específicas]. Rilpivirina: El análisis farmacocinético poblacional indicó que la exposición a la RPV fue similar en los sujetos infectados por el VIH-1 con disfunción renal leve en comparación con los sujetos infectados por el VIH-1 con función renal normal. Se dispone de información limitada o nula acerca de la farmacocinética de la RPV en pacientes con disfunción renal moderada o grave, o en pacientes con enfermedad renal terminal, y las concentraciones de RPV pueden incrementarse debido a la alteración de la absorción, la distribución y el metabolismo del fármaco como consecuencia de la disfunción renal [ver Uso en poblaciones específicas]. Pacientes con disfunción hepática: Emtricitabina: No se ha estudiado la farmacocinética de la FTC en sujetos con disfunción hepática; sin embargo, la FTC no es metabolizada significativamente por las enzimas hepáticas, por lo que el impacto de la disfunción hepática debería ser limitado. Rilpivirina: La RPV se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En un estudio en el que se realizó la comparación de 8 sujetos con disfunción hepática leve (puntaje A de Child-Pugh) con 8 controles correspondientes, y la comparación de 8 sujetos con disfunción hepática moderada (puntaje B de Child-Pugh) con 8 controles correspondientes, la exposición a dosis múltiples de RPV fue un 47% más alta en los sujetos con disfunción hepática leve y un 5% más alta en los sujetos con disfunción hepática moderada. La RPV no ha sido estudiada en sujetos con disfunción hepática grave (puntaje C de Child-Pugh) [ver Uso en poblaciones específicas]. Tenofovir DF: Se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir luego de una dosis de 300 mg de TDF en sujetos no infectados por el VIH con disfunción hepática de moderada a grave. No se observaron alteraciones sustanciales en la farmacocinética del tenofovir en los sujetos con disfunción hepática en comparación con los sujetos con función normal. Coinfección por los virus de la hepatitis B y/o C: No se ha evaluado exhaustivamente la farmacocinética de la FTC y del TDF en pacientes coinfectados con los virus de la hepatitis B y/o C. El análisis farmacocinético poblacional indicó que la coinfección por los virus de la hepatitis B y/o C no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la exposición a la RPV. Embarazo y postparto: La exposición (C0h y AUC24h) a la RPV total después de la administración de RPV 25 mg una vez por día como parte de un régimen antirretroviral fue de 30 a 40% menor durante el embarazo (similar para el segundo y el tercer trimestre), en comparación con el postparto (ver Tabla 4). Sin embargo, la exposición durante el embarazo no fue significativamente diferente de las exposiciones obtenidas en los ensayos de Fase 3 de regímenes que contienen RPV. En base a la relación exposición-respuesta para RPV, esta disminución no se considera clínicamente relevante en pacientes que están virológicamente suprimidos. La unión a proteínas de RPV fue similar ( > 99%) durante el segundo trimestre, el tercer trimestre y el postparto.

Estudios sobre interacciones medicamentosas: Rilpivirina: La RPV es metabolizada principalmente por las enzimas del citocromo CYP3A, por lo que los fármacos que inducen o inhiben CYP3A pueden afectar la depuración de la RPV. La coadministración de COMPLERA^® y fármacos que inducen CYP3A puede ocasionar una disminución en las concentraciones plasmáticas de RPV, pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia. La coadministración de COMPLERA^® y fármacos que inhiben CYP3A puede ocasionar un aumento en las concentraciones plasmáticas de RPV. La coadministración de COMPLERA^® con fármacos que aumentan el pH gástrico puede ocasionar una disminución en las concentraciones plasmáticas de RPV, pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a la RPV y a la clase de INNTI. Es poco probable que la rilpivirina en dosis de 25 mg una vez por día tenga un efecto clínicamente relevante en la exposición de especialidades farmacéuticas metabolizadas por las enzimas del CYP. Emtricitabina y tenofovir DF: Los estudios clínicos e in vitro sobre la farmacoci- nética de las interacciones medicamentosas han demostrado que la posibilidad de interacciones mediadas por el CYP en las que intervienen la FTC y el tenofovir con otras especialidades farmacéuticas es baja. La FTC y el tenofovir se excretan principalmente por los riñones, mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. No se han obser- vado interacciones medicamentosas a causa de competencia por la excreción renal; sin embargo, la coadministración de FTC y TDF con fármacos que se eli- minan mediante secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones de emtricitabina, tenofovir y/o el fármaco coadministrado [ver Interacciones farmacológicas]. Los fármacos que disminuyen la función renal pueden aumentar las concentra- ciones de FTC y/o tenofovir. Los estudios de interacciones medicamentosas descritas en las Tablas 5-10 fueron realizados con COMPLERA^® (RPV/FTC/TDF) o los componentes de COMPLERA^® (RPV, FTC o TDF) administrados individualmente. Los efectos de la coadministración de otros fármacos en los valores de ABC, Cmáx y Cmín de la RPV, la FTC y el TDF se resumen en las Tablas 5, 6 y 7 respectivamen- te. El efecto de la coadministración la RPV, la FTC y el TDF en los valores de ABC, Cmáx y Cmín de otros fármacos se resumen en las Tablas 8, 9 y 10, respectivamente. Para obtener información acerca de las recomendaciones clínicas, ver Interaccio- nes farmacológicas.









No se observaron interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre FTC e indinavir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, estavudina y zidovudina.

No se observó ningún efecto en los parámetros farmacocinéticos de los siguientes fármacos coadministrados con TDF: metadona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/norgestimato) o rivabirina. Microbiología: Mecanismo de acción: Emtricitabina: La FTC, un nucleósido sintético análogo de la citidina, se fosforila por acción de enzimas celulares para formar el 5'-trifosfato de emtricitabina. El 5'-trifosfato de emtricitabina inhibe la actividad de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 al competir con el sustrato natural 5'-trifosfato de desoxicitidina y al ser incorporado al ADN viral incipiente, lo que produce la terminación de la cadena. El 5'-trifosfato de emtricitabina es un inhibidor débil de las ADN polimerasas a, b y e de mamíferos, y de la ADN polimerasa c mitocondrial. Rilpivirina: La RPV es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH-1 del grupo de las diarilpirimidinas, e inhibe la replicación del VIH-1 mediante la inhibición no competitiva de la TI del VIH-1. La RPV no inhibe las ADN polimerasas a y b ni la ADN polimerasa mitocondrial de células humanas. Tenofovir DF: El TDF es un diéster de fosfonato nucleósido acíclico análogo del monofosfato de adenosina. El TDF requiere la hidrólisis inicial del diéster para su conversión a tenofovir y fosforilaciones subsiguientes por medio de enzimas celulares para formar el difosfato de tenofovir. El difosfato de tenofovir inhibe la actividad de la TI del VIH-1 al competir con el sustrato natural 5'-trifosfato de desoxiadenosina y, una vez incorporado al ADN, por la terminación de la cadena de ADN. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las ADN polimerasas a y b de mamíferos y de la ADN polimerasa c mitocondrial. Actividad antiviral: Emtricitabina, rilpivirina y TDF: La combinación triple de FTC, RPV y TDF no mostró actividad antagonista en cultivo celular. Emtricitabina: Se evaluó la actividad antiviral de la FTC contra aislamientos clínicos y de laboratorio del VIH-1 en líneas celulares linfoblastoides, la línea celular MAGI-CCR5 y células mononucleares de sangre periférica. Los valores que lograron el 50% de la concentración efectiva (CE50) para la FTC estuvieron en el rango de 0,0013-0,64 mM. La FTC en cultivo celular mostró actividad antiviral contra los clados A, B, C, D, E,F y G del VIH-1 (los valores de CE50 variaron entre 0,007 y 0,075 mM), y también actividad específica contra la cepa del VIH-2 (los valores de CE50 variaron entre 0,007 y 1,5 mM). No se observaron efectos antagonistas en estudios de combinaciones farmacológicas de la FTC con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (abacavir, lamivudina, estavudina, tenofovir, zidovudina), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (delavirdina, EFV, nevirapina y RPV) e inhibidores de la proteasa (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). Rilpivirina: La RPV exhibió actividad contra cepas de laboratorio del VIH-1 salvaje en una línea de linfocitos T con infección aguda, y la mediana de CE50 correspondiente al VIH-1IIIB fue de 0,73 nM. La RPV en cultivo celular demostró tener una actividad limitada contra el VIH-2, con una mediana de CE50 de 5220 nM (rango de 2510 a 10.830 nM). La RPV demostró actividad antiviral contra un amplio panel de aislamientos primarios del grupo M del VIH-1 (subtipos A, B, C, D, F, G y H), con valores de CE50 que variaron de 0,07-1,01 nM, y fue menos activa contra los aislamientos primarios del grupo O, con valores de CE50 que variaron de 2,88-8,45 nM. La actividad antiviral de la RPV no fue antagonista cuando se combinó con los INNTI EFV, etravirina onevirapina; los IN(t)TI abacavir, didanosina, FTC, lamivudina, estavudina, tenofovir o zidovudina; los inhibidores de la proteasa amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir o tipranavir; el inhibidor de la fusión gp41 enfuvirtida; el antagonista del correceptor CCR5 maraviroc; o el inhibidor de la transferencia de cadena mediada por la integrasa raltegravir. Tenofovir DF: Se evaluó la actividad antiviral del tenofovir contra aislamientos clínicos y de laboratorio del VIH-1 en líneas celulares linfoblastoides, monocitos/macrófagos primarios y linfocitos de sangre periférica. Los valores de CE50 correspondientes al tenofovir estuvieron dentro del rango de 0,04-8,5 mM. El tenofovir en cultivo celular mostró actividad antiviral contra los clados A, B, C, D, E, F, G y O del VIH-1 (los valores de CE50 variaron entre 0,5-2,2 mM), así como también mostró actividad específica contra la cepa del VIH-2 (los valores de CE50 variaron entre 1,6-5,5 mM). No se observaron efectos antagonistas en estudios de combinaciones farmacológicas del tenofovir con INTI (abacavir, didanosina, FTC, lamivudina, estavudina y zidovudina), INNTI (delavirdina, EFV, nevirapina y RPV) e inhibidores de la proteasa (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir). Resistencia: En cultivo celular: Emtricitabina y tenofovir DF: Se han seleccionado aislamientos del VIH-1 en cultivo celular con susceptibilidad reducida a la FTC o al tenofovir. La susceptibilidad reducida a la FTC estuvo asociada con sustituciones M184V/I en la TI del VIH-1. Los aislamientos del VIH-1 seleccionados por el tenofovir expresaron una sustitución K65R en la TI del VIH-1 y mostraron una reducción de 2-4 veces en la susceptibilidad al tenofovir. Además, fue seleccionada por el tenofovir una sustitución K70E en la TI del VIH-1, resultando en una reducción de bajo nivel en la susceptibilidad al abacavir, la FTC, la lamivudina y el tenofovir. Rilpivirina: Se seleccionaron cepas resistentes a la RPV en cultivo celular, que abarcaron desde el VIH-1 salvaje de diferentes orígenes y subtipos hasta el VIH-1 resistente a INNTI. Las sustituciones de aminoácidos observadas con frecuencia que aparecieron y redujeron la susceptibilidad fenotípica a la RPV incluyeron: L100I, K101E, V106I y A, V108I, E138K y G, Q, R, V179F e I, Y181C e I, V189I, G190E, H221Y, F227C, y M230I y L. En sujetos adultos infectados por el VIH-1 sin antecedentes de tratamiento antirretroviral En el análisis de resistencia de la semana 96 realizado con los datos combinados obtenidos de sujetos adultos que recibieron RPV o EFV en combinación con FTC/ TDF en los ensayos clínicos de fase 3 C209 y C215, la aparición de resistencia fue mayor entre los virus de los sujetos en el grupo de RPV + FTC/TDF que en el grupo de EFV + FTC/TDF, y fue dependiente de la carga viral basal. En el análisis de resistencia con los datos combinados, el 61% (47/77) de los sujetos que reunían los requisitos para el análisis de resistencia (sujetos del análisis de resistencia) en el grupo de RPV + FTC/TDF presentó virus con resistencia genotípica y/o fenotípica a la RPV, en comparación con el 42% (18/43) de los sujetos del análisis de resistencia en el grupo de EFV + FTC/TDF que presentó resistencia genotípica y/o fenotípica al EFV. Asimismo, apareció resistencia genotípica y/o fenotípica a la FTC o al tenofovir en los virus del 57% (44/77) de los sujetos del análisis de resistencia en el grupo de la RPV, en comparación con el 26% (11/43) en el grupo del EFV. Las sustituciones de INNTI que aparecieron en el análisis de resistencia a la RPV de los virus de los sujetos incluyeron V90I, K101E/P/T, E138K/A/Q/G, V179I/L, Y181C/I, V189I, H221Y, F227C/L y M230L, que estuvieron asociadas con un cambio fenotípico dentro del rango de 2,6-621 veces para la rilpivirina. La sustitución E138K apareció con mayor frecuencia durante el tratamiento con RPV, comúnmente en combinación con la sustitución M184I. Las sustituciones M184I o V asociadas con la resistencia a la FTC y la lamivudina y las sustituciones asociadas con la resistencia a INTI (K65R/N, A62V, D67N/G, K70E, Y115F, K219E/R) aparecieron con mayor frecuencia en los sujetos del análisis de resistencia a la RPV que en los sujetos del análisis de resistencia al EFV [Tabla 11]. En el análisis de resistencia de los virus de los sujetos con cargas virales basales ≤100.000 copias/ml, las sustituciones de resistencia a los INNTI e INTI aparecieron con menor frecuencia en comparación con los virus de los sujetos con cargas virales basales > 100.000 copias/ml: el 23% (10/44) en comparación con el 77% (34/44) de las sustituciones de resistencia a los INNTI y el 20% (9/44) en comparación con el 80% (35/44) de las sustituciones de resistencia a los INTI. Esta diferencia se observó también con las sustituciones de resistencia individuales a la FTC/lamivudina y el tenofovir: el 22% (9/41) en comparación con el 78% (32/41) para M184I/V y el 0% (0/8) en comparación con el 100% (8/8) para K65R/N. Además, en el análisis de resistencia de los virus de los sujetos con recuentos basales de linfocitos CD4+ ≥200 células/mm3, las sustituciones de resistencia a los INNTI y/o los INTI aparecieron con menor frecuencia en comparación con los virus de los sujetos con recuentos basales delinfocitos CD4+ < 200 células/mm3: el 32% (14/44) en comparación con el 68% (30/44) de las sustituciones de resistencia a los INNTI y el 27% (12/44) en comparación con el 73% (32/44) de las sustituciones de resistencia a los INTI.

En sujetos adultos con supresión virológica infectados por el VIH-1: Estudio 106: Hasta la semana 48, 4 sujetos que cambiaron a COMPLERA^® (4 de los 469 sujetos, 0,9%) y 1 sujeto que mantuvo su régimen basado en un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir (1 de los 159 sujetos, 0,6%) desarrollaron resistencia genotípica y/o fenotípica a uno de los medicamentos del estudio. Los 4 sujetos con aparición de resistencia con COMPLERA^® presentaron indicios de resistencia a la FTC y 3 de los sujetos presentaron indicios de resistencia a la RPV. Resistencia cruzada: Rilpivirina, emtricitabina y tenofovir DF: En cultivo celular: No se ha demostrado que se genere resistencia cruzada significativa entre las variantes de VIH-1 resistentes a la RPV y las resistentes a la FTC o al tenofovir, ni entre las variantes resistentes a la FTC o al tenofovir y las resistentes a la RPV. Rilpivirina: Virus mutante de INNTI dirigido al sitio: Se ha observado resistencia cruzada entre los INNTI. Las sustituciones únicas de INNTI correspondientes a K101P, Y181I e Y181V redujeron 52 veces, 15 veces y 12 veces la susceptibilidad a la RPV, respectivamente. La combinación de E138K y M184I redujo 6,7 veces la susceptibilidad a la RPV, en comparación con 2,8 veces para la sustitución E138K sola. La sustitución K103N no mostró susceptibilidad reducida a la RPV por sí misma. Sin embargo, la combinación de K103N y L100I produjo una susceptibilidad a la RPV siete veces menor. En otro estudio, la sustitución Y188L produjo una susceptibilidad a la RPV nueve veces menor en los aislamientos clínicos y seis veces menor en los mutantes dirigidos al sitio. Las combinaciones de 2 o 3 sustituciones asociadas con la resistencia a INNTI produjeron una disminución de la susceptibilidad a la RPV (cambio dentro del rango de 3,7-554 veces) en el 38% y el 66% de los mutantes, respectivamente. En sujetos adultos infectados por el VIH-1 sin antecedentes de tratamiento antirretroviral: Teniendo en cuenta todos los datos clínicos y de cultivos celulares disponibles, es probable que cualquiera de las siguientes sustituciones de aminoácidos, cuando se encuentran presentes al inicio, disminuya la actividad antiviral de la RPV: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L, y la combinación de L100I + K103N. Es probable que se genere resistencia cruzada al EFV, la etravirina y/o la nevirapina después del fracaso virológico y el desarrollo de resistencia a la RPV. En un análisis realizado a las 96 semanas con los datos combinados obtenidos de sujetos adultos que recibieron RPV en combinación con FTC/TDF en los ensayos clínicos de fase 3 TMC278-C209y TMC278-C215, 43 de los 70 (61%) de los sujetos del análisis de resistencia a la RPV con datos de resistencia posbasales presentaron virus con susceptibilidad reducida a la RPV (≥2,5 veces). De estos, el 84% (N=36/43) tenía resistencia al EFV (cambio ≥3,3 veces), el 88% (N=38/43)) tenía resistencia a la etravirina (cambio ≥3,2 veces) y el 60% (N=26/43) tenía resistencia a la nevirapina (cambio ≥6 veces). En el grupo de EFV, 3 de los 15 (20%) sujetos del análisis de resistencia al EFV tenían virus con resistencia a la etravirina y a la RPV, y el 93% (14/15) tenía resistencia a la nevirapina. Los virus de los sujetos que presentaron fracaso virológico mientras recibían RPV en combinación con FTC/TDF desarrollaron más sustituciones asociadas con la resistencia a INNTI que generaron más resistencia cruzada a la clase de INNTI y tuvieron una mayor probabilidad de mostrar resistencia cruzada a todos los INNTI de la clase que los sujetos que presentaron un fracaso durante el tratamiento con EFV. Emtricitabina: Los aislamientos resistentes a la FTC (M184V/I) presentaron resistencia cruzada a la lamivudina, pero conservaron la susceptibilidad a la didanosina, la estavudina, el tenofovir, la zidovudina y los INNTI (delavirdina, EFV, nevirapina y RPV) en cultivo celular. Los aislamientos del VIH-1 que contienen la sustitución K65R, seleccionados in vivo por el abacavir, la didanosina y el tenofovir, demostraron una susceptibilidad reducida a la inhibición ejercida por la FTC. Los virus que albergan sustituciones que reducen la susceptibilidad a la estavudina y la zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) o a la didanosina (L74V) permanecieron sensibles a la FTC. El VIH-1 que contenía las sustituciones K103N asociadas con la resistencia a INNTI o las sustituciones asociadas con la RPV fue susceptible a la FTC. Tenofovir DF: Las sustituciones K65R y K70E seleccionadas por el tenofovir también son seleccionadas en algunos pacientes infectados por el VIH-1 que recibieron tratamiento con abacavir o didanosina. Los aislamientos del VIH-1 con las sustituciones K65R y K70E también mostraron una susceptibilidad reducida a la FTC y la lamivudina. Por lo tanto, puede generarse resistencia cruzada entre estos INTI en los pacientes cuyo virus alberga la sustitución K65R. Los aislamientos del VIH-1 obtenidos de pacientes (N=20) cuyo VIH-1 expresó una media de 3 sustituciones de aminoácidos de la TI asociadas con la zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N) disminuyeron 3,1 veces la susceptibilidad al tenofovir. Los sujetos cuyo virus expresó una sustitución L74V sin sustituciones asociadas con la resistencia a la zidovudina (N=8) tuvieron una respuesta reducida a TDF. Se dispone de datos limitados sobre los pacientes cuyo virus expresó una sustitución Y115F (N=3), una sustitución Q151M (N=2) o una inserción T69 (N=4); todos ellos tuvieron una respuesta reducida. El VIH-1 que contiene las sustituciones K103N e Y181C asociadas con la resistencia a INNTI o que contiene sustituciones asociadas con la RPV fue susceptible al tenofovir.

Indicaciones.

COMPLERA^® está indicado como un régimen completo para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en adultos y pacientes pediátricos con un peso de al menos 35 kg: Como terapia inicial en aquellos que no tienen antecedentes de tratamiento antirretroviral y con ARN del VIH-1 menor o igual a 100.000 copias/ml al comienzo del tratamiento, o Para reemplazar un régimen antirretroviral estable en aquellos pacientes con supresión virológica (ARN del VIH-1 menor a 50 copias/ml) y con un régimen antirretroviral estable durante al menos 6 meses sin fracaso del tratamiento y sin sustituciones conocidas asociadas con la resistencia a los componentes individuales de COMPLERA^® [ver Microbiología y Estudios clínicos]. Limitaciones de uso: La cantidad de sujetos que presentaron fracaso virológico, definido como ARN del VIH-1≥50 copias/ml, fue mayor en los sujetos tratados con rilpivirina que tenían un valor de ARN del VIH-1 superior a 100.000 copias/ml al comienzo del tratamiento, en comparación con los sujetos tratados con rilpivirina que tenían un valor de ARN del VIH-1inferior o igual a100.000 copias/ml [ver Estudios clínicos].

Dosificación.

Pruebas antes del inicio y durante el tratamiento con COMPLERA^®: Antes o cuando se inicia el tratamiento con COMPLERA^®, realizar pruebas a los pacientes con respecto a la infección por el virus de la hepatitis B [ver Advertencias]. Antes de iniciar el tratamiento con COMPLERA^® y durante el tratamiento con COMPLERA^®, con un régimen clínicamente apropiado, evaluar la creatinina sérica, el aclaramiento de creatinina estimado, la glucosa en orina y la proteína urinaria en todos los pacientes. En los pacientes con enfermedad renal crónica, evaluar también el fósforo sérico [ver Advertencias]. Dosis recomendada: COMPLERA^® es un producto de combinación de dosis fija de tres fármacos que contiene 200 mg de emtricitabina (FTC), 25 mg de rilpivirina (RPV) y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (TDF). La dosis recomendada de COMPLERA^® en adultos y pacientes pediátricos que pesan al menos 35 kg es un comprimido tomado oralmente una vez por día con alimentos [ver Uso en poblaciones específicas y Farmacología clínica]. Dosis recomendada durante el embarazo: Para las pacientes embarazadas que ya están tomando COMPLERA^® antas del embarazo y están virológicamente suprimidas (ARN de HIV-1 menor de 50 copias por mL), se puede continuar con un comprimido de COMPLERA^® tomado una vez por día. Se observaron exposiciones menores de rilpivirina, un componente de COMPLERA^®, durante el embarazo, por lo tanto debería monitorearse estrechamente la carga viral [ver Uso en poblaciones específicas y Farmacología clínica]. No recomendado en pacientes con disfunción renal moderada o grave: Dado que COMPLERA^® es una combinación de dosis fijas, no debe recetarse a pacientes que requieran una reducción de la dosis, como aquellos que tienen disfunción renal moderada o grave (depuración de creatinina estimada inferior a 50 ml por minuto) [ver Advertencias y Uso en poblaciones específicas]. Dosificación recomendada con coadministración con rifabutina: Si se coadministra COMPLERA^® con rifabutina, se recomienda tomar un comprimido adicional de 25 mg de rilpivirina una vez por día con COMPLERA^®, y con una comida durante todo el tiempo que se coadministre la rifabutina [ver Interacciones farmacológicas y Farmacología clínica]. Forma farmacéutica y concentración: Cada comprimido de COMPLERA^® contiene 200 mg de emtricitabina (FTC), 27,5 mg de clorhidrato de rilpivirina (equivalentes a 25 mg de rilpivirina) y 300 mg de tenofovir DF (tenofovir DF o TDF, equivalentes a 245 mg de disoproxilo de tenofovir). Los comprimidos son de color rosa violáceo, con forma de cápsula, están recubiertos con película, y presentan grabado en bajorrelieve la inscripción "GSI" en un lado y ninguna inscripción del otro lado.

Contraindicaciones.

COMPLERA^® está contraindicado cuando se coadministra con los fármacos mencionados a continuación, dado que la coadministración puede ocasionar pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a COMPLERA^® o a la clase de INNTI [ver Advertencias, Interacciones farmacológicas y Farmacología clínica]: Los anticonvulsivantes carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína. Los antimicobacterianos rifampicina, rifapentina. El glucocorticoide (sistémico) dexametasona (más de una dosis única). Productos herbales: hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Los inhibidores de la bomba de protones, como dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol.

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se analizan en otras secciones del prospecto: Exacerbaciones agudas graves de la hepatitis B en pacientes coinfectados por HIV-1 y HBV [ver Advertencias]. Hepatotoxicidad [ver Advertencias]. Trastornos depresivos [ver Advertencias]. Nueva aparición o empeoramiento de la disfunción renal [ver Advertencias]. Pérdida ósea y defectos de mineralización [ver Advertencias]. Acidosis láctica/hepatomegalia grave con esteatosis [ver Advertencias] Síndrome de reconstitución inmunitaria [ver Advertencias]. Reacciones cutáneas y de hipersensibilidad [ver Advertencias]. Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos realizados con un determinado fármaco no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los ensayos clínicos realizados con otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica. Reacciones adversas de la experiencia en ensayos clínicos en sujetos adultos En sujetos adultos infectados por el VIH-1 sin antecedentes de tratamiento antirretroviral: Estudios C209 y C215: La evaluación de seguridad de la RPV, utilizada en combinación con otros fármacos antirretrovirales, se basa en los datos combinados en la semana 96 obtenidos de 1368 sujetos en los ensayos de fase 3 TMC278-C209 (ECHO) y TMC278-C215 (THRIVE) realizados en sujetos adultos infectados por el VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo. Un total de 686 sujetos recibieron RPV en combinación con otros fármacos antirretrovirales como régimen de fondo; la mayoría (N=550) recibió FTC/TDF como régimen de fondo. La cantidad de sujetos aleatorizados al grupo de control con EFV fue de 682; 546 de ellos recibieron FTC + TDF como régimen de fondo [ver Estudios clínicos (8)]. La mediana de la duración de la exposición para los sujetos de cualquiera de los dos grupos de tratamiento fue de 104 semanas. En la Tabla 15, se muestran las reacciones adversas observadas en la semana 96 en sujetos que recibieron RPV o EFV + FTC/TDF como régimen de fondo. No se identificaron nuevos tipos de reacciones adversas entre la semana 48 y la semana 96. Las reacciones adversas observadas en este subconjunto de sujetos concordaron, en general, con las reacciones observadas en la población general de pacientes que participaron en estos estudios. La proporción de sujetos que suspendieron el tratamiento con RPV o EFV + FTC/ TDF debido a reacciones adversas, independientemente de la gravedad, fue del 2% y del 5%, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la suspensión del tratamiento consistieron en trastornos psiquiátricos: 9 (1,6%) sujetos del grupo de RPV + FTC/TDF y 12 (2,2%) sujetos del grupo de EFV + FTC/TDF. Se produjeron eventos de erupción cutánea que provocaron la suspensión del tratamiento en 1 (0,2%) sujeto del grupo de RPV + FTC/TDF y en 10 (1,8%) sujetos del grupo de EFV + FTC/TDF. Reacciones adversas frecuentes En la Tabla 15, se muestran las reacciones adversas clínicas a la RPV o al EFV de intensidad al menos moderada (grado ≥2) que se informaron en al menos el 2% de los sujetos adultos.

Rilpivirina: Las reacciones adversas emergentes del tratamiento de intensidad al menos moderada (grado ≥2) que se produjeron en menos del 2% de los sujetos tratados con RPV más cualquiera de los regímenes de fondo permitidos (N=686) en los estudios clínicos C209 y C215 incluyen (agrupadas por sistema corporal): vómitos, diarrea, molestias abdominales, dolor abdominal, fatiga, colecistitis, colelitiasis, disminución del apetito, somnolencia, trastornos del sueño, ansiedad, glomerulonefritis membranosa, glomerulonefritis mesangioproliferativa y nefrolitiasis. En sujetos adultos con supresión virológica infectados por el VIH-1 No se identificaron reacciones adversas nuevas a COMPLERA^® en los sujetos estables con supresión virológica que cambiaron a COMPLERA^® desde un régimen que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir; sin embargo, la frecuencia de las reacciones adversas aumentó en un 20% (Estudio 106) tras cambiar a COMPLERA^®. Emtricitabina y tenofovir DF: Las reacciones adversas más frecuentes que se produjeron en al menos el 10% de los sujetos adultos infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo en un ensayo clínico de fase 3 con FTC y TDF en combinación con otro antirretroviral fueron diarrea, náuseas, fatiga, cefalea, mareos, depresión, insomnio, sueños anormales y erupción cutánea. Las reacciones adversas que se produjeron en al menos el 5% de los sujetos con o sin tratamiento previo que recibie

Advertencias.

Generales: Exacerbación aguda grave de la hepatitis B en pacientes coinfectados por el VIH-1 y el VHB: Realizar análisis para detectar la presencia del virus de la hepatitis B (HVB) crónica en todos los pacientes con VIH-1 antes o cuando se inicia el tratamiento antirretroviral. [ver Dosificación]. Se han informado exacerbaciones agudas graves de la hepatitis B (por ejemplo,, descompensación hepática e insuficiencia hepática) en pacientes que están coinfectados por el VIH-1 y el VHB y que discontinuaron los productos que contenían FTC y/o TDF, dos de los componentes de COMPLERA^®. Debe monitorearse rigurosamente a los pacientes que estén coinfectados por el VIH-1 y el VHB, que discontinúen COMPLERA^® con seguimiento clínico y de laboratorio durante al menos varios meses después de interrumpir el tratamiento con COMPLERA^®. Si corresponde, puede estar justificado el inicio de un tratamiento contra la hepatitis B, especialmente en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación de la hepatitis post-tratamiento puede llevar a una descompensación hepática y a insuficiencia hepática. Hepatotoxicidad: Se han informado eventos adversos hepáticos en pacientes que recibieron un régimen que contenía RPV. Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B o C subyacente, o aumentos marcados en las pruebas hepáticas antes del tratamiento pueden correr un mayor riesgo de agravación o de desarrollar aumentos en las pruebas de la función hepática con el uso de COMPLERA^®. Se han informado algunos casos de toxicidad hepática en pacientes adultos que recibieron un régimen que contenía RPV que no tenían enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables. Se recomienda realizar análisis de laboratorio apropiados antes de iniciar el tratamiento y monitorear la hepatotoxicidad durante el tratamiento con COMPLERA^® en pacientes con enfermedad hepática subyacente, como hepatitis B o C, o en pacientes con aumentos marcados en las pruebas hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Asimismo, se deberá considerar el monitoreo con pruebas hepáticas en los pacientes sin disfunción hepática preexistente ni otros factores de riesgo. Trastornos depresivos: Se ha informado la reacción adversa trastornos depresivos (estado de ánimo deprimido, depresión, disforia, depresión mayor, estado de ánimo alterado, pensamientos negativos, intento de suicidio, ideación suicida) con el uso de rilpivirina. Los pacientes con síntomas depresivos graves deben someterse a una evaluación médica inmediata para analizar la posibilidad de que los síntomas estén relacionados con COMPLERA^® y, de ser así, determinar si los riesgos de continuar con el tratamiento superan los beneficios. Durante los ensayos de fase 3 en adultos (N=1368) hasta 96 semanas, la incidencia de trastornos depresivos (independientemente de la causalidad y la gravedad) informada entre los sujetos que recibieron RPV (N=686) o EFV (N=682) fue del 9% y del 8%, respectivamente. La mayoría de los eventos fueron de gravedad leve o moderada. La incidencia de trastornos depresivos de grados 3 y 4 (independientemente de la causalidad) fue del 1% tanto para la RPV como para el EFV. La incidencia de suspensiones del tratamiento a causa de los trastornos depresivos entre los sujetos que recibieron RPV o EFV fue del 1% en cada grupo. Se informó ideación suicida en 4 sujetos de cada grupo mientras que se informó intento de suicidio en 2 sujetos del grupo de la RPV. Durante el ensayo de fase 2 en sujetos pediátricos de entre 12 y menos de 18 años (N=36) que recibieron RPV por un período de 48 semanas, la incidencia de trastornos depresivos (independientemente de la causalidad y la gravedad) fue del 19,4% (7/36). La mayoría de los eventos fueron de gravedad leve o moderada. La incidencia de trastornos depresivos de grado 3 y 4 (independientemente de la causalidad) fue del 5,6% (2/36). Ninguno de los sujetos suspendió el tratamiento debido a trastornos depresivos. Se notificaron casos de ideación suicida e intento de suicidio en 1 sujeto. Nueva aparición o empeoramiento de la disfunción renal: Se han informado casos de disfunción renal, entre los que se incluyen insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia grave), asociados con el uso de tenofovir DF [ver Reacciones adversaa]. Antes de iniciar COMPLERA^® y durante el tratamiento con COMPLERA^®, con un régimen clínicamente apropiado, evaluar la creatinina sérica, el aclaramiento de creatinina estimado, glucosa en orina, y proteínas en orina en todos los pacientes. En los pacientes con enfermedad renal crónica evaluar también el fósforo sérico. Debe evitarse administrar COMPLERA^® con el uso reciente o concomitante de un fármaco nefrotóxico (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos [AINE] múltiples o a altas dosis) [ver Interacciones farmacológicas]. Se han informado casos de insuficiencia renal aguda tras iniciar AINE múltiples o a altas dosis en pacientes infectados por el VIH con factores de riesgo de disfunción renal que parecían estar estables con tenofovir DF. Algunos pacientes necesitaron internación y terapias de sustitución de la función renal. En caso de ser necesario, se deben considerar las alternativas a los AINE en los pacientes con riesgo de disfunción renal. El dolor óseo persistente o que empeora, el dolor de extremidades, las fracturas y/o el dolor o debilidad muscular pueden ser manifestaciones de una tubulopatía renal proximal y deben dar lugar a una evaluación de la función renal en los pacientes de riesgo. La emtricitabina y el TDF se eliminan principalmente por los riñones; sin embargo, no sucede así con la RPV. Dado que COMPLERA^® es un producto de combinación y no se puede modificar la dosis de los componentes individuales, no se recomienda la administración de COMPLERA^® a los pacientes con depuración de creatinina estimada inferior a 50 ml por minuto. [ver Uso en poblaciones específicas]. Pérdida ósea y defectos de mineralización: Densidad mineral ósea: En los ensayos clínicos en adultos infectados por el VIH-1, el TDF, un componente de COMPLERA^®, estuvo asociado a disminuciones ligeramente mayores en la densidad mineral ósea (DMO) y aumentos en los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, lo que sugiere un aumento del recambio óseo con respecto a los comparadores. Las concentraciones séricas de la hormona paratiroidea y de 1,25-vitamina D también fueron más altos en los sujetos que recibieron tenofovir DF. Para obtener información adicional, consulte la ficha técnica de TDF. Se llevaron a cabo ensayos clínicos en los que se evaluó el TDF en sujetos pediátricos y adolescentes. En circunstancias normales, la DMO aumenta rápidamente en los pacientes pediátricos. En los sujetos de entre 2 y menos de 18 años infectados por el VIH-1, los efectos óseos fueron similares a los observados en los sujetos adultos y sugieren un mayor recambio óseo. La ganancia en la DMO del cuerpo entero fue menor en los sujetos pediátricos infectados por el VIH-1 que recibieron tratamiento con TDF en comparación con los grupos de control. Se observaron tendencias similares en los sujetos adolescentes infectados por hepatitis B crónica de entre 12 y menos de 18 años. En todos los ensayos pediátricos, el crecimiento esquelético (estatura) no se vio afectado. Se desconocen los efectos de los cambios asociados con el TDF en la DMO y en los marcadores bioquímicos sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo de fracturas en el futuro. Debe considerarse la evaluación de la DMO en los pacientes adultos y pediátricos que tienen antecedentes de fractura ósea patológica u otros factores de riesgo de osteoporosis o pérdida de masa ósea. Si bien no se ha estudiado el efecto de los suplementos de calcio y vitamina D, es posible que el uso de tales suplementos sea beneficioso para todos los pacientes. Se debe obtener asesoramiento adecuado si se sospecha la presencia de anomalías óseas. Defectos de mineralización Se han informado casos de osteomalacia asociada con tubulopatía renal proximal, que se manifiesta como dolor óseo o dolor en las extremidades y que puede contribuir a las fracturas, en relación con el uso de TDF [ver Reacciones adversas (9)]. Se han informado asimismo casos de artralgia y dolor o debilidad muscular en casos de tubulopatía renal proximal. Deben considerarse la hipofosfatemia y la osteomalacia secundarias a la tubulopatía renal proximal en los pacientes con riesgo de disfunción renal que presenten síntomas óseos o musculares persistentes o empeoramiento de los mismos mientras reciben productos que contienen TDF [ver Advertencias]. Riesgo de reacciones adversas o pérdida de la respuesta virológica debido a interacciones farmacológicas: El uso concomitante de COMPLERA^® y otros fármacos puede resultar en interacciones farmacológicas potencialmente significativas, algunas de las cuales pueden llevar a [ver Dosificación, Contraindicaciones e Interacciones farmacológicas]: Pérdida del efecto terapéutico de COMPLERA^® y posible desarrollo de resistencia debido a exposición reducida a la RPV. Posible reacción adversa clínicamente significativa de mayores exposiciones de componentes de COMPLERA^®. En sujetos sanos, se ha demostrado que 75 mg una vez por día y 300 mg una vez por día de RPV (3 veces y 12 veces la dosis en COMPLERA^®) prolongan el intervalo QTc del electrocardiograma. Considerar alternativas a COMPLERA^® cuando se coadministra con un fármaco que se conoce que tiene el riesgo de Torsade de Pointes [ver Interacciones farmacológicas y Farmacología clínica]. Ver Tabla 12 para los pasos para prevenir o tratar estas posibles y conocidas interacciones farmacológicas significativas, incluyendo las recomendaciones de dosificaciones. Considerar la probabilidad de las interacciones farmacológicas antes y durante el tratamiento con COMPLERA^® y revisar las medicaciones concomitantes durante el tratamiento con COMPLERA^®. Acidosis láctica/Hepatomegalia severa con esteatosis: Se han informado casos de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluso casos fatales, con el uso de análogos de los nucleósidos, incluyendo TDF y FTC, componentes de COMPLERA^®, solo o en combinación con otros antirretrovirales. Se debe suspender el tratamiento con COMPLERA^® en todo paciente que presente datos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de elevaciones marcadas de transaminasas). Síndrome de reconstitución inmunitaria: Se han informado casos de síndrome de reconstitución inmunitaria en pacientes que recibieron tratamiento antirretroviral combinado, incluidos los componentes de COMPLERA^®. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde pueden presentar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas residuales o indolentes [como la infección causada por Mycobacterium avium, el citomegalovirus, la neumonía por Pneumocystis jirovecii [PCP] o la tuberculosis), lo que puede requerir evaluación y tratamiento adicionales. Se han informado asimismo casos de trastornos autoinmunitarios (como, por ejemplo, enfermedad de Graves, polimiositis, síndrome de Guillain-Barré y hepatitis autoimmune) en el contexto de la reconstitución inmunitaria, aunque el tiempo hasta la aparición es más variable y se pueden producir muchos meses después de iniciar el tratamiento. Reacciones cutáneas y de hipersensibilidad: Se han reportado reacciones cutáneas y de hipersensibilidad severas durante la experiencia posterior a la comercialización, incluyendo casos de Reacción a Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés) con regímenes conteniendo RPV. Mientras algunas de las reacciones cutáneas se acompañaron de síntomas constitucionales como fiebre, otras reacciones cutáneas se asociaron con disfunción orgánica, incluyendo elevaciones en los resultados de los análisis bioquímicos séricos hepáticos. Durante los estudios clínicos de fase 3, se reportaron erupciones cutáneas relacionadas con el tratamiento de al menos Grado 2 de severidad en el 1% de los pacientes que recibían RPV más FTC/TDF. En general, la mayoría de las erupciones cutáneas fueron de Grado 1 o 2 y ocurrieron durante las primeras cuatro a seis semanas de tratamiento [ver Reacciones Adversas]. Se debe interrumpir el tratamiento con COMPLERA^® inmediatamente si aparecen signos o síntomas de reacciones cutáneas o de hipersensibilidad severas, incluyendo -pero sin limitarse al listado que se presenta- erupción cutánea severa o erupción cutánea acompañada por fiebre, ampollas, compromiso de las mucosas, conjuntivitis, edema facial, angioedema, hepatitis o eosinofilia. Debe controlarse el estado clínico general incluyendo parámetros de laboratorio, e iniciar la terapia apropiada.

Interacciones.

Ver también Contraindicaciones y Farmacología clínica. No se recomienda con otras medicaciones antirretrovirales: Debido a que COMPLERA^® es un régimen completo no se recomienda la coadministración con otras medicaciones antirretrovirales para el tratamiento de la infección por HIV-1. No se proporciona información exhaustiva con respecto a la probabilidad de interacciones fármaco-fármaco con otras medicaciones antirretrovirales. Esta sección describe las interacciones medicamentosas clínicamente relevantes que se producen con COMPLERA^®. Se llevaron a cabo estudios de interacciones medicamentosas con los componentes de COMPLERA^® (FTC, RPV y TDF como monoterapias) o con COMPLERA^® como producto de combinación [ver Dosificación, Contraindicaciones y Farmacología clínica]. Fármacos que inducen o inhiben las enzimas CYP3A: La rilpivirina es metabolizada principalmente por la enzima 3A del citocromo P450 (CYP), por lo que los fármacos que inducen o inhiben las CYP3A pueden afectar la depuración de la RPV [ver Contraindicaciones, Advertencias y Farmacología clínica]. La coadministración de RPV y fármacos que inducen las CYP3A puede ocasionar disminución en las concentraciones plasmáticas de la RPV, pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a la RPV o a la clase de INNTI. La coadministración de RPV y fármacos que inhiben las CYP3A puede ocasionar un aumento en las concentraciones plasmáticas de RPV. Fármacos que aumentan el pH gástrico: La coadministración de RPV con fármacos que aumentan el pH gástrico puede disminuir las concentraciones plasmáticas de RPV y ocasionar pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a la RPV o a la clase de INNTI. El uso de RPV con inhibidores de la bomba de protones está contraindicado y el uso de RPV con antagonistas del receptor de H2 requiere una administración escalonada [ver Contraindicaciones y Farmacología clínica]. Fármacos que afectan la función renal: Debido a que la FTC y el tenofovir se eliminan principalmente por los riñones a través de una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa, la coadministración de COMPLERA^® con fármacos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de FTC, tenofovir y/u otros fármacos que se eliminan por vía renal. Los ejemplos de fármacos que se eliminan por secreción tubular activa incluyen, entre otros, aciclovir, dipivoxilo de adefovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminoglucósidos (p. ej., gentamicina) y AINE múltiples o a dosis altas [ver Advertencias]. Fármacos que prolongan el intervalo QT: Se dispone de información limitada sobre la posibilidad de una interacción farmacodinámica entre la RPV y los fármacos que prolongan el intervalo QTc del electrocardiograma. En un estudio realizado en sujetos sanos, se ha demostrado que la administración de dosis de RPV, de 75 mg una vez por día y 300 mg una vez por día, (3 veces y 12 veces la dosis en COMPLERA^®) prolonga el intervalo QTc del electrocardiograma [ver Advertencias y Farmacología clínica]. Considerar alternativas a COMPLERA^® cuando se coadministre con un fármaco que se sabe conlleva riesgo de Torsade de pointes. Interacciones medicamentosas significativas: En la Tabla 12, se resume la información importante sobre las interacciones medicamentosas relacionadas con COMPLERA^®. Las interacciones medicamentosas descritas se basan en estudios realizados con la FTC, la RPV o el TDF como fármacos individuales, o con COMPLERA^® como producto de combinación o constituyen posibles interacciones medicamentosas [ver Farmacología clínica, Tablas 5-10]. Para la lista de fármacos contraindicados ver Contraindicaciones.

Fármacos sin interacciones observadas ni previstas con COMPLERA^®: No se han observado interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre la FTC y los siguientes medicamentos: famciclovir, ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir o TDF. En los estudios realizados en sujetos sanos, no se han observado interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre el TDF y los siguientes medicamentos: entecavir, metadona, anticonceptivos orales, ribavirina, sofosbuvir o tacrolimus. Tampoco se han observado interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre la RPV y los siguientes medicamentos: acetaminofeno, atorvastatina, clorzoxazona, etinilestradiol, ledipasvir/sofosbuvir, noretindrona, sildenafil, simeprevir, sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, telaprevir o TDF.La RPV no exhibió un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la digoxina o metformina. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Emtricitabina: En estudios de carcinogenicidad a largo plazo realizados con la FTC, no se observaron aumentos relacionados con el fármaco en la incidencia de tumores en ratones tratados con dosis de hasta 750 mg por kg por día (26 veces la exposición sistémica humana con la dosis terapéutica de 200 mg por día) ni en ratas tratadas con dosis de hasta 600 mg por kg por día (31 veces la exposición sistémica humana con la dosis terapéutica). La FTC no fue genotóxica en la prueba bacteriana de retromutación (prueba de Ames) ni en los ensayos de linfoma de ratón o micronúcleos de ratón. La FTC no afectó la fertilidad en ratas machos con exposiciones aproximadamente 140 veces más altas ni en ratones machos y hembras con exposiciones aproximadamente 60 veces más altas (ABC) que en los seres humanos que recibieron la dosis diaria recomendada de 200 mg. La fertilidad fue normal en las crías de los ratones expuestos a diario desde antes del nacimiento (dentro del útero) hasta la madurez sexual, con exposiciones diarias (ABC) aproximadamente 60 veces más altas que las exposiciones en seres humanos con la dosis diaria recomendada de 200 mg. Rilpivirina: Se evaluó el potencial cancerígeno de la RPV mediante la administración por sonda oral a ratones y ratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 20, 60 y 160 mg por kg por día a ratones, y se administraron dosis de 40, 200, 500 y 1500 mg por kg por día a ratas. En las ratas, no se observaron neoplasias relacionadas con el fármaco. En los ratones, la RPV tuvo resultados positivos para neoplasias hepatocelulares, tanto en machos como en hembras. Es posible que los hallazgos hepatocelulares observados en los ratones sean específicos de roedores. Con las dosis más bajas evaluadas en los estudios de carcinogenicidad, las exposiciones sistémicas (según los valores de ABC) a la RPV fueron 21 veces (ratones) y 3 veces (ratas) mayores, en comparación con las exposiciones observadas en los seres humanos con la dosis recomendada (25 mg una vez por día). La RPV tuvo resultados negativos, tanto en ausencia como en presencia de un sistema de activación metabólica, en el ensayo de retromutación de Ames in vitro y en el de linfoma de ratón in vitro para la clastogenicidad. La RPV no indujo daño cromosómico en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones. En un estudio realizado en ratas, no se observaron efectos en el apareamiento ni en la fertilidad al administrar hasta 400 mg de RPV por kg por día, una dosis de RPV que mostró toxicidad materna. Esta dosis está asociada con una exposición que es aproximadamente 40 veces más alta que la exposición obtenida en seres humanos con la dosis recomendada de 25 mg una vez por día. Tenofovir DF: Se llevaron a cabo estudios a largo plazo de carcinogenicidad oral del TDF en ratones y ratas, con exposiciones aproximadamente hasta 16 veces (ratones) y 5 veces (ratas) mayores a las observadas en los seres humanos con la dosis terapéutica para la infección por el VIH-1. Con la dosis alta en ratones hembras, se incrementaron los adenomas hepáticos, con exposiciones 16 veces mayores que las de los seres humanos. En las ratas, el estudio arrojó resultados negativos en cuanto a hallazgos de carcinogénesis con exposiciones hasta 5 veces mayores que las observadas en los seres humanos con la dosis terapéutica. El tenofovir DF fue mutagénico en el ensayo de linfoma de ratón in vitro y negativo en una prueba de mutagenicidad bacteriana (prueba de Ames) in vitro. En un ensayo de micronúcleos de ratón in vivo, el TDF tuvo resultados negativos cuando se administró a ratones machos. No hubo efectos en la fertilidad, la capacidad de apareamiento ni el desarrollo embrionario temprano cuando se administró TDF a ratas machos con una dosis equivalente a 10 veces la dosis para seres humanos, sobre la base de las comparaciones de la superficie corporal, durante 28 días antes del apareamiento y a las ratas hembras durante 15 días antes del apareamiento hasta el séptimo día de gestación. Sin embargo, se observó una alteración del ciclo estral en las ratas hembras. Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Registro de embarazos con antirretrovirales: A fin de monitorear los resultados en los fetos de mujeres embarazadas expuestas a COMPLERA^®, se ha establecido un registro de embarazos concebidos durante tratamientos con antirretrovirales. Se recomienda que los médicos registren a las pacientes que queden embarazadas en el siguiente sitio de internet: www.apregistry.com, o se comuniquen al +54 11 4858 9000 (interno 229) o a farmacovigilancia@gador.com.ar. Resumen de riesgos: Los datos disponibles del APR no muestran un aumento del riesgo general de defectos congénitos importantes con le exposición en el primer trimestre para emtricitabina (FTC), rilpivirina (RPV) o tenofovir (TDF) en comparación con la tasa de antecedentes para defectos congénitos principales de 2,7% en una población de referencia de los EE.UU del Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) (ver Datos). En un ensayo clínico, las exposiciones totales de rilpivirina eran generalmente menores durante el embarazo en comparación con el período postparto [ver Farmacología clínica]. La tasa de abortos espontáneos para los fármacos individuales no se informa en el APR. La tasa de antecedentes estimada de abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos en la población general de los EE.UU. es de 15-20%. En base a la experiencia de las mujeres embarazadas infectadas por HIV-1 que completaron un ensayo clínico a través del período postparto con un régimen a base de RPV, no se requieren ajustes de la dosis para las pacientes embarazadas que ya reciben un régimen que contiene RPV estable antes del embarazo y que están virológicamente suprimidas (ARN de HIV-1 menor de 50 copias por mL). Se observaron exposiciones menores de RPV durante el embarazo, por lo tanto, la carga viral debería ser monitoreada estrechamente [ver Datos y Farmacología clínica]. En estudios en animales, no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo cuando los componentes de COMPLERA^® fueron administrados separadamente durante el período de organogénesis a exposiciones de hasta 60 y 120 veces (ratones y conejos, respectivamente, FTC) y 15 y 70 veces (ratas y conejos, respectivamente; RPV) la exposición de estos componentes en COMPLERA^® y a 14 y 19 veces (ratas y conejos, respectivamente) la dosis humana de TDF en base a comparaciones del área de superficie corporal (ver Datos). Igualmente, no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo cuando se administró FTC a ratones y se administró RPV a ratas durante la lactancia a exposiciones de hasta aproximadamente 60 y 63 veces, respectivamente, la exposición a la dosis diaria recomendada de estos componentes en COMPLERA^®. No se observaron efectos adversos en la cría de ratas cuando se administró TDF durante la lactancia a exposiciones de tenofovir de aproximadamente 14 veces la exposición a la dosis diaria recomendada de COMPLERA^®. Datos: Datos en humanos: Los informes prospectivos del APR de defectos congénitos principales generales en embarazos expuestos a los componentes farmacológicos de COMPLERA^® son comparados con la tasa de defectos congénitos principales de base de los EE.UU. Las limitaciones metodológicas del APR incluyen el uso de MACDP como el grupo comparador externo. Las limitaciones del uso de un comparador externo incluyen diferencias en la metodología y poblaciones, así como también la confusión debido a una enfermedad subyacente. Emtricitabina: En base a informes prospectivos al APR de exposiciones a regímenes que contienen FTC durante el embarazo que resultaron en nacimientos vivos (incluyendo más de 2.750 expuestos en el primer trimestre y más de 1.200 expuestos en el segundo/tercer trimestre), no hubo un aumento de los defectos congénitos principales generales con FTC en comparación con la tasa de defectos congénitos de base de 2,7% en la población de referencia de los EE.UU. del MACDP. La prevalencia de defectos congénitos principales en nacimientos vivos fue de 2,4% (IC de 95%: 1,9% a 3,1%) con una exposición del primer trimestre a regímenes que contienen FTC y 2,3% (IC de 95%: 1,5% a 3,3%) con la exposición del segundo/tercer trimestre a regímenes que contienen FTC. Rilpivirina: RPV en combinación con un régimen de base fue evaluada en un ensayo clíico de 19 mujeres embarazadas infectadas por HIV-1 que recibían un régimen a base de RPV durante el segundo y el tercer trimestres y postparto. Cada uno de las pacientes recibían un régimen a base de RPV en el momento del enrolamiento. Doce pacientes completaron el ensayo durante el período postparto (6-12 semanas después del parto) y no se obtuvieron los resultados de los embarazos para seis sujetos. La exposición (C0h y AUC) de la RPV total fue aproximadamente 30 a 40% menor durante el embarazo en comparación con el postparto (6 a 12 semanas). La ligadura de proteínas de RPV era similar ( > 99%) durante el segundo trimestre, el tercer trimestre, y el período postparto [ver Farmacología clínica (12.3)]. Una paciente discontinuó el ensayo después de una muerte fetal a las 25 semanas de gestación debido a una ruptura prematura de membranas sospechada. Entre las 12 pacientes que estaban virológicamente suprimidas al inicio (menos de 50 copias/mL), la respuesta virológica se preservó en 10 pacientes (83,3%) hasta la visita del tercer trimestre y en 9 pacientes (75%) hasta la visita postparto de 6-12 semanas. Los resultados virológicos durante la visita del tercer trimestre faltaban para dos pacientes que se retiraron (una paciente era no adherente al fármaco del estudio y una paciente retiró su consentimiento). Entre los 10 niños con resultados de la prueba de HIV disponibles, todos eran negativos para el HIV-1 en el momento del parto y hasta 16 semanas postparto (los 10 bebés recibieron tratamiento profiláctico con zidovudina). La RPV fue bien tolerada durante el embarazo y el postparto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad en comparación con el perfil de seguridad conocido de RPV en los adultos infectados por HIV-1. En base a informes prospectivos al APR de exposiciones a regímenes que contienen RPV durante el embarazo (incluyendo más de 290 expuestas durante el primer trimestre y más de 160 expuestas en el segundo/tercer trimestre), no hubo un aumento significativo en el riesgo general de defectos congénitos principales con RPV en comparación con la tasa de defectos congénitos de base de 2,7% en la población de referencia de los EE.UU. del MACDP. La prevalencia de defectos congénitos principales en nacimientos vivos fue de 1,0% (IC de 95%: 0,2% a 2,9%) y 1,2% (IC de 95%: 0,2% a 4,4%) después de la exposición en el primer y en el segundo/tercer trimestre, respectivamente, a regímenes que contienen RPV. Tenofovir DF: En base a informes prospectivos al APR de exposiciones a regímenes que contienen TDF durante el embarazo que resultaron en nacimientos vivos (incluyendo más de 3.500 expuestas en el primer trimestre y más de 1.500 expuestas en el segundo/tercer trimestre), no hubo un aumento en el riesgo general de defectos congénitos principales generales en comparación con la tasa de defectos congénitos de base de 2,7% en la población de referencia de los EE.UU. del MACDP. La prevalencia de defectos congénitos principales en nacimientos vivos fue de 2,3% (IC de 95%: 1,8% a 2,9%) con la exposición en el primer trimestre a regímenes que contenían TDF, y 2,2% (IC de 95%: 1,6% a 3,1%) con la exposición den el segundo/tercer trimestre a regímenes que contienen TDF. Datos en animales: Emtricitabina: FTC fue administrada oralmente a ratones hembras preñadas (a 0, 250, 500 o 1.000 mg/kg/día) y conejas (a 0, 100, 300 o 1.000 mg/kg/día) durante la organogénesis (en los días de gestación 6 a 15, y 7 a 19, respectivamente). No se observaron efectos toxicológicos significativos en estudios d

Conservación.

Mantener COMPLERA^® en su envase original y bien cerrado hasta 25°C (eventualmente entre 15°C y 30°C).

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, debe monitorearse al paciente para detectar cualquier indicio de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis con COMPLERA^® consiste en medidas generales de sostén, que incluyen el monitoreo de los signos vitales y ECG (intervalo QT), así como la observación del estado clínico del paciente. Emtricitabina: El tratamiento con hemodiálisis elimina aproximadamente el 30% de la dosis de FTC durante un período de 3 horas de diálisis, iniciado dentro de 1,5 horas de haber administrado la dosis de FTC (velocidad de flujo sanguíneo de 400 ml por minuto y velocidad de flujo del dializado de 600 ml por minuto). No se sabe si la FTC puede eliminarse mediante diálisis peritoneal. Rilpivirina: No hay ningún antídoto específico para tratar la sobredosis con RPV. La experiencia de sobredosis con RPV en seres humanos es limitada. Dado que la RPV presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis elimine significativamente la RPV. Tenofovir DF: El tenofovir se elimina de forma eficiente mediante hemodiálisis, con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 54%. Después de una dosis única de 300 mg de TDF, una sesión de hemodiálisis de 4 horas eliminó aproximadamente el 10% de la dosis administrada de tenofovir. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

COMPLERA^® se presenta en envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Revisión.

09/2020. G00170002-02.