TONIBRAL^® XR

GADOR

Agente antidemencial.

Composición.

Cada cápsula de TONIBRAL^® XR 7 con microgránulos de liberación prolongada contiene: Memantina clorhidrato 7 mg. Excipientes: Esferas de azúcar, Etilcelulosa 20, Polivinilpirrolidona K -90, Talco, Hidroxipropilmetilcelulosa E 5, Triglicéridos de cadena media c.s. Cada cápsula de TONIBRAL^® XR 14 con microgránulos de liberación prolongada contiene: Memantina clorhidrato 14 mg. Excipientes: Esferas de azúcar, Etilcelulosa 20, Polivinilpirrolidona K -90, Talco, Hidroxipropilmetilcelulosa E 5, Triglicéridos de cadena media c.s. Cada cápsula de TONIBRAL^® XR 21 con microgránulos de liberación prolongada contiene: Memantina clorhidrato 21 mg. Excipientes: Esferas de azúcar, Etilcelulosa 20, Polivinilpirrolidona K -90, Talco, Hidroxipropilmetilcelulosa E 5, Triglicéridos de cadena media c.s. Cada cápsula de TONIBRAL^® XR 28 con microgránulos de liberación prolongada contiene: Memantina clorhidrato 28 mg. Excipientes: Esferas de azúcar, Etilcelulosa 20, Polivinilpirrolidona K -90, Talco, Hidroxipropilmetilcelulosa E 5, Triglicéridos de cadena media c.s.

Farmacología.

Se considera que la constante activación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) del sistema nervioso central por el aminoácido excitatorio glutamato ha contribuido a la sintomatología de la Enfermedad de Alzheimer. La memantina ejerce su efecto terapéutico a través de la acción antagonista no competitiva de los receptores NMDA de afinidad baja a moderada (canal abierto) que se unen preferentemente a los canales de catión operados a través de los receptores NMDA. No hay evidencia de que la memantina prevenga o lentifique la neurodegeneración en pacientes que padecen la Enfermedad de Alzheimer. La memantina presentó una afinidad baja por los receptores GABA, benzodiazepínicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos y receptores de glicina y por canales Ca²⁺ voltaje dependientes, canales de Na⁺ ó K⁺. La memantina presentó, asimismo, efectos antagonistas en el receptor 5HT₃, con una potencia similar a la que presenta para los receptores NMDA y para el bloqueo de receptores nicotínicos de acetilcolina con una potencia de un sexto a un décimo. Estudios in vitro han demostrado que la memantina no afecta a la inhibición reversible de la acetilcolinesterasa por donepecilo, galantamina o tacrina.

Farmacocinética.

Posterior a su administración oral, la memantina se absorbe bien y presenta una farmacocinética lineal a dosis terapéuticas. Se excreta predominantemente en la orina, inalterada con una vida media de eliminación terminal de 60 a 80 horas aproximadamente. En un estudio en el que se comparó una dosis diaria de 28 mg de memantina de liberación prolongada con dos dosis diarias de 10 mg de memantina, los valores de C_max y AUC_0-24 fueron 48% y 33% mayores en la dosis de liberación prolongada respectivamente. Absorción y distribución Posterior a la administración de dosis múltiples de memantina de liberación prolongada, la memantina alcanza su concentración máxima en alrededor de 9 a 12 horas. No hay diferencia en la absorción de memantina de liberación prolongada cuando se ingiere la cápsula entera o cuando se la espolvorea en el puré de manzana. No hay diferencia en la exposición de memantina, basada en C_max o AUC, para memantina de liberación prolongada ya sea que la droga se administre con o sin alimentos. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en las 18 horas posteriores a la administración con alimentos y aproximadamente en las 25 horas posteriores a la administración sin alimentos. El volumen medio de distribución de la memantina es de 9-11 L/kg y la unión a las proteínas plasmáticas es baja (45%). Metabolismo y eliminación: La memantina está sometida a un metabolismo hepático parcial. El sistema enzimático microsomal hepático CYP450 no desempeña un rol importante en el metabolismo de la memantina. La memantina se excreta predominantemente en la orina, inalterada con una vida media de eliminación de 60 a 80 horas aproximadamente. Cerca del 48% de la dosis administrada se excreta inalterada en la orina; el resto se convierte principalmente en tres metabolitos polares que poseen una actividad antagonista mínima de los receptores NMDA: el conjugado N-glucurónido, la 6-hidroxi-memantina y la memantina 1-nitroso-deaminada. Un total de 74% de la dosis administrada es excretada como la suma de la droga madre y el conjugado N-glucurónido. El clearance renal comprende la secreción tubular activa moderada por reabsorción tubular dependiente del pH. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal. La farmacocinética de la memantina se evaluó analizando la administración de dosis orales únicas de 20 mg de clorhidrato de memantina en 8 sujetos con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina, CL_cr > 50-80 mL/min), 8 sujetos con insuficiencia renal moderada (CL_cr 30-49 mL/min), 7 sujetos con insuficiencia renal severa (CL_cr 5-29 mL/min) y en 8 sujetos sanos (CL_cr > 80 mL/min) que coincidieran tanto como fuera posible en edad, peso y género con los sujetos que padecían insuficiencia renal. El AUC_0-∞ aumentó 4%, 60% y 115% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. La vida media de eliminación terminal se incrementó en 18%, 41% y 95% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. La dosis debería reducirse en pacientes con insuficiencia renal severa. [Ver Posología y Modo de administración]. Insuficiencia hepática. La farmacocinética de la memantina se evaluó analizando la administración de dosis orales únicas de 20 mg en 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (escala Child-Pugh Clase B, puntos 7-9) y en 8 sujetos cuya edad, género y peso coincidían con los de los sujetos que padecen insuficiencia hepática. No se observó ningún cambio en la exposición de la memantina (basada en C_max y AUC) en sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con sujetos sanos. Sin embargo, la vida media de eliminación terminal se incrementó en aproximadamente 16% en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con sujetos sanos. No se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. TONIBRAL^® XR debería ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática severa, dado que la farmacocinética de la memantina no ha sido evaluada en esa población. Ancianos. La farmacocinética de la memantina es similar en jóvenes y ancianos. Género. Tras la administración de dosis múltiples de 20 mg/día de clorhidrato de memantina, las mujeres presentaron una exposición aproximadamente 45% mayor que los hombres, pero no se registró ninguna diferencia en la exposición al considerar el peso corporal.

Indicaciones.

TONIBRAL^® XR está indicado para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer de moderada a severa.

Dosificación.

La dosis de TONIBRAL^® XR es de 28 mg una vez al día. Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de TONIBRAL^® XR de 7 mg una vez al día. La dosis debería incrementarse en 7 mg por semana hasta alcanzar la dosis de 28 mg una vez al día. El intervalo mínimo recomendado entre los aumentos de dosis es de una semana; y sólo si la dosis previa ha presentado buena tolerabilidad. El esquema de ajuste de dosis sugerido es el siguiente: Semana 1. Administrar una dosis por día de 7 mg. Semana 2. Administrar una dosis por día de 14 mg. Semana 3. Administrar una dosis por día de 21 mg. Semana 4. Administrar una dosis por día de 28 mg. La dosis máxima recomendada es de 28 mg una vez al día. TONIBRAL^® XR puede administrarse con o sin alimentos. Las cápsulas pueden administrarse intactas, o pueden abrirse y espolvorear su contenido sobre alimentos como puré de manzana para luego tragarlo. Debe consumirse el contenido completo de cada cápsula de TONIBRAL^® XR y nunca dividir la dosis. Salvo cuando se abren y se espolvorean sobre el puré de manzana, según lo descripto anteriormente, las cápsulas de TONIBRAL^® XR deberían ingerirse enteras, sin dividir, masticar ni triturar. Reemplazo de TONIBRAL^® Comprimidos por TONIBRAL^® XR Cápsulas: Los pacientes tratados con TONIBRAL^® comprimidos pueden cambiarse a TONIBRAL^® XR cápsulas según se describe a continuación: Se recomienda que un paciente bajo un régimen de 10 mg dos veces al día con TONIBRAL^® comprimidos cambie a TONIBRAL^® XR cápsulas 28 mg una vez al día, al día siguiente de la última dosis de un comprimido de TONIBRAL^® 10 mg. En un paciente con insuficiencia renal severa, bajo un régimen de 5 mg de TONIBRAL^® comprimidos dos veces al día se recomienda que cambie por TONIBRAL^® XR cápsulas 14 mg una vez al día, al día siguiente de la última dosis de un comprimido de TONIBRAL^® 5 mg. Dosis en Poblaciones Especiales: Insuficiencia hepática. No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. TONIBRAL^® XR debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática severa. Insuficiencia renal. No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda una dosis objetivo de 14 mg/día en pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina de 5-29 mL/min, basado en la ecuación de Cockroft-Gault).

Contraindicaciones.

TONIBRAL^® XR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de memantina o a cualquier otro excipiente utilizado en la formulación.

Reacciones adversas.

Reacciones Adversas que conducen a la interrupción del tratamiento: La reacción adversa más común que llevó a la discontinuación del tratamiento, fue mareos. Reacciones Adversas más comúnmente observadas: Las reacciones adversas observadas más comúnmente, con una frecuencia de por lo menos el 5%, fueron cefaleas, diarrea y mareos. Las reacciones adversas observadas con una incidencia ≥2% fueron: Trastornos gastrointestinales. Diarrea, constipación, dolor abdominal, vómitos. Trastornos musculoesqueléticos. Dolor lumbar. Trastornos del sistema nervioso. Cefalea, mareos, somnolencia. Trastornos psiquiátricos. Ansiedad, depresión, agresión. Trastornos urinarios. Incontinencia urinaria. Trastornos vasculares. Hipotensión, hipertensión. Generales. Aumento de peso, influenza. Cambios en los signos vitales. No se observaron cambios clínicos importantes en los signos vitales en pacientes tratados con memantina de liberación prolongada, así como tampoco está asociada a cambios ortostáticos. Laboratorio. No hay cambios clínicamente importantes en los exámenes de laboratorio asociados al tratamiento con memantina de liberación prolongada. Cambios electrocardiográficos. No se revelaron cambios clínicamente importantes en los parámetros electrocardiográficos asociados con el tratamiento con memantina de liberación prolongada. Otras reacciones adversas: A continuación se enumeran otras reacciones adversas con menor frecuencia que la descripta anteriormente: Generales. Astenia, fatiga, alteraciones en la marcha, irritabilidad, edema periférico, pirexia. Cardiovasculares. Bradicardia, infarto de miocardio. Sistema nervioso central y periférico. Convulsiones, demencia tipo Alzheimer, síncope, temblor. Gastrointestinales. Incontinencia fecal, náuseas. Trastornos hemáticos y linfáticos. Anemia. Trastornos metabólicos y nutricionales. Anorexia, deshidratación, disminución del apetito, hiperglucemia. Trastornos psiquiátricos. Agitación, estado de confusión, delirium, delirio, desorientación, alucinaciones, insomnio, inquietud. Trastornos mediastínicos, torácicos y respiratorios. Tos, disnea. Infecciones e infestaciones. Bronquitis, nasofaringitis, neumonía, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo. Artralgia, dolor en las extremidades. Generales. Disminución de peso, caídas. Reacciones adversas reportadas con memantina de liberación inmediata Se definieron las siguientes reacciones adversas adicionales a partir de experiencias mundiales previas con el uso de memantina (liberación inmediata). Estas reacciones adversas se seleccionaron para inclusión debido a una combinación de gravedad, frecuencia de reportes o potencial conexión causal con memantina sin haberse enumerado en otra parte del prospecto. No obstante, debido a que algunas de estas reacciones adversas se reportaron voluntariamente por una población de número incierto, no es posible arrojar una estimación confiable de su frecuencia o establecer una relación causal entre su aparición y la administración de memantina. Estos eventos incluyen: Trastornos del sistema linfático y sanguíneo. Agranulocitosis, leucopenia (incluyendo neutropenia), pancitopenia, trombocitopenia, púrpura trombótica trombocitopénica. Trastornos cardíacos. Fibrilación auricular, bloqueo aurículoventricular (incluyendo bloqueo de segundo y tercer grado), fallo cardíaco, hipotensión ortostática y torsades de pointes. Trastornos endócrinos. Secreción inapropiada de la hormona antidiurética. Trastornos gastrointestinales. Colitis, pancreatitis. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración. Malestar, muerte súbita. Trastornos hepatobiliares. Hepatitis (incluyendo examen de función hepática anormal, hepatitis citolítica y colestásica), fallo hepático. Infecciones e infestaciones. Sepsis. Investigaciones. Prolongación del intervalo QT del electrocardiograma, aumento de la relación normalizada internacional. Trastornos nutricionales y metabólicos. Hipoglucemia, hiponatremia. Trastornos del sistema nervioso. Convulsiones (incluyendo grand mal), accidente cerebrovascular, disquinesia, trastorno extrapiramidal, hipertonía, pérdida de la conciencia, síndrome neuroléptico maligno, parkinsonismo, disquinesia tardía, ataque isquémico transitorio. Trastornos psiquiátricos. Alucinaciones (tanto visuales como auditivas), inquietud, pensamientos suicidas. Trastornos urinarios y renales. Insuficiencia renal aguda (incluyendo examen de función renal anormal), retención urinaria. Trastornos cutáneos. Rash, síndrome de Stevens-Johnson. Trastornos vasculares. Embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis venosa profunda. Se reportaron los siguientes eventos adversos que resultaron temporarios, asociados al tratamiento con memantina, sin haberse descripto en otra sección del prospecto del producto: neumonía por aspiración, fractura ósea, síndrome del túnel carpiano, infarto cerebral, dolor de pecho, colelitiasis, claudicación, disminución de los niveles de conciencia (incluyendo raros reportes de coma), disfagia, encefalopatía, gastritis, reflujo gastroesofágico, hemorragia intracraneal, hiperglucemia, hiperlipidemia, íleo, impotencia, letargo, mioclonía, taquicardia supraventricular y taquicardia. Sin embargo, no existe nuevamente evidencia de que alguno de estos eventos adversos adicionales sean causados por memantina. Abuso y dependencia del fármaco La memantina no es una sustancia controlada. La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA de afinidad baja a moderada, que no produjo ninguna evidencia de conducta adictiva del fármaco o síntomas de abstinencia al suspender la medicación.

Precauciones.

Interacciónes medicamentosas: Uso con otros antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). No se ha evaluado sistemáticamente el uso combinado de memantina de liberación prolongada con otros antagonistas del receptor NMDA (amantadina, ketamina y dextometorfano), y su uso debe abordarse con cautela. Efectos de memantina sobre el metabolismo de otras drogas. Estudios in vitro llevados a cabo con sustratos marcadores de las enzimas CYP450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) demostraron una mínima inhibición de estas enzimas por parte de la memantina. Además, estudios in vitro indican que a concentraciones que exceden a las asociadas con la eficacia, no inducen las isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, 2C9, 2E1 y 3A4/5. No se esperan interacciones farmacocinéticas con las drogas metabolizadas por estas enzimas. La administración conjunta de memantina con clorhidrato de donepecilo, un inhibidor reversible de la AChE (Acetilcolinesterasa), no afectó la farmacocinética de ninguno de los compuestos. Memantina no afectó la farmacocinética del bupropion, sustrato del CYP2B6, o su metabolito hidroxibupropion. Efectos de otras drogas sobre memantina. Debido a que la memantina se elimina principalmente por vía renal, no se espera que las drogas que son sustratos y/o inhibidores del sistema CYP450 alteren la farmacocinética de la memantina. Bupropion no afecta la farmacocinética de la memantina. Uso con inhibidores de la colinesterasa. La co-administración de memantina con clorhidrato de donepecilo, un inhibidor reversible de la AChE, no afecta la farmacocinética de ninguno de los compuestos. En un estudio clínico controlado de 24 semanas en pacientes con Enfermedad de Alzheimer de moderada a severa, el perfil de eventos adversos observados con una combinación de memantina de liberación inmediata y donepecilo resultó similar al de donepecilo solo. Drogas eliminadas por vía renal. Dado que la memantina se elimina en parte por secreción tubular, la co-administración de drogas que usan el mismo sistema de eliminación catiónico renal, incluyendo hidroclorotiazida (HCTZ), triamtereno (TA), metformina, cimetidina, ranitidina, quinidina y nicotina, potencialmente podría provocar la alteración de los niveles plasmáticos de ambos agentes. Sin embargo, la co-administración de memantina e HCTZ/TA (hidroclorotiazida/triamtereno) no alteró la biodisponibilidad ni de la memantina ni del triamtereno, y la biodisponibilidad de la hidroclorotiazida disminuyó un 20%. Además, la co-administración de memantina con la combinación hipoglucemiante gliburida y clorhidrato de metformina, no afectó la farmacocinética de la memantina, ni de metformina ni de gliburida. Igualmente la memantina no modificó los efectos hipoglucemiantes de la combinación hipoglucemiante gliburida y metformina, indicando la ausencia de interacciones farmacodinámicas. Drogas que alcalinizan la orina. El clearance de memantina se redujo en aproximadamente 80% bajo condiciones de alcalinización de la orina con pH 8. Por eso, las alteraciones del pH de la orina hacia la alcalinidad pueden producir una acumulación de la droga con un posible incremento en los efectos adversos. El pH de la orina se altera con la dieta, fármacos (ej.: inhibidores de la anhidrasa carbónica, el bicarbonato de sodio) y por la condición clínica del paciente (ej: acidosis tubular renal o infecciones severas del tracto urinario). En consecuencia, la memantina debe ser utilizada con precaución bajo estas condiciones. Drogas altamente ligadas a las proteínas plasmáticas. Debido a que la unión a las proteínas plasmáticas de memantina es baja (45%), resulta improbable una interacción con drogas con alta unión a las proteínas plasmáticas, como warfarina y digoxina. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: No se registró evidencia de carcinogénesis en un estudio oral de 113 semanas en ratones con dosis de hasta 40 mg/kg/día (7 veces la dosis máxima recomendada para humanos [MRHD], en mg/m²). Tampoco se reportó evidencia de carcinogenia en ratas que recibieron dosis orales máximas de 40 mg/kg/día durante 71 semanas seguidas por 20 mg/kg/día (14 y 7 veces la MRHD en mg/m², respectivamente) durante 128 semanas. La memantina no presentó evidencia de potencial genotóxico al ser evaluada en el ensayo in vitro de mutación reversa S. typhimurium o E. Coli, en una prueba in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, en un ensayo citogenético in vivo sobre daño cromosómico en ratas y en el ensayo in vivo de micronúcleo de ratón. Estos resultados fueron ambiguos en un ensayo in vitro de mutación genética en el que se utilizaron células V79 de hámster chino. No se observó deterioro de la fertilidad ni de la capacidad reproductiva en ratas a las que se les administraron hasta 18 mg/kg/día (6 veces la MRHD en mg/m²) por vía oral a partir de los 14 días previos al apareamiento y hasta la gestación y lactancia en hembras, o durante 60 días previos al apareamiento en machos. Embarazo - Categoría B: No existen estudios adecuados y bien controlados con memantina de liberación prolongada en mujeres embarazadas. TONIBRAL^® XR sólo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Cuando se administró memantina por vía oral en ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis no resultó teratógeno a las dosis más altas examinadas (18 mg/kg/día en ratas y 30 mg/kg/día en conejas, que resultan 6 y 21 veces, respectivamente, superiores a la dosis máxima humana recomendada [MRHD] en mg/m²). Se observaron leve toxicidad materna, disminución del peso de las crías y aumento de la incidencia de las vértebras cervicales no osificadas a una dosis oral de 18 mg/kg/día en un estudio en el cual a las ratas se les administró memantina oral comenzando antes del apareamiento y continuando hasta el período post- parto. De igual modo, a esta dosis, se observó leve toxicidad materna y disminución en el peso de las crías en un estudio en el cual a las ratas se las trató desde el día 15 de gestación hasta el período postparto. La dosis que no produjo estos efectos fue de 6 mg/kg, lo cual es 2 veces la MRHD en mg/m². Lactancia: Se desconoce si la memantina es excretada en la leche humana. Dado que muchos fármacos son excretados en la leche humana, se deberá tener precaución al administrar memantina a madres en el período de lactancia. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad de la memantina en pacientes pediátricos.

Advertencias.

Afecciones neurológicas: Crisis convulsivas. TONIBRAL^® XR no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con trastornos convulsivos. Condiciones genitourinarias: Las condiciones que aumenten el pH urinario pueden disminuir la eliminación urinaria de memantina, resultando en un incremento de los niveles plasmáticos de ésta.

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente desde 15°C hasta 30°C.

Sobredosificación.

Los signos y síntomas más frecuentes asociados a la sobredosis con otras formulaciones de memantina en ensayos clínicos y reportes de comercialización a nivel mundial, solos o en combinación con otros fármacos y/o alcohol, incluyen: agitación, astenia, bradicardia, confusión, coma, mareos, cambios en el ECG, aumento de la tensión arterial, letargo, pérdida de la conciencia, psicosis, inquietud, movimientos lentos, somnolencia, estupor, marcha inestable, alucinaciones visuales, vértigo, vómitos y debilidad. La sobredosificación más grande conocida a nivel mundial fue con 2 g de memantina administrada conjuntamente con una medicación antidiabética inespecífica. El paciente experimentó coma, diplopía y agitación, pero se recuperó posteriormente. Un paciente que tomó accidentalmente 112 mg de memantina de liberación prolongada por día durante 31 días, experimentó una elevación en el ácido úrico, un aumento de la fosfatasa alcalina y disminución del recuento plaquetario. Con la sobredosificación de memantina sola no se reportaron casos fatales. Se reportó un resultado fatal raro al ingerirse memantina como parte de una sobredosificación con múltiples fármacos; en esa instancia, no resultó clara la relación entre memantina y un resultado fatal. Dado que las estrategias para el tratamiento de la sobredosificación evolucionan en forma continua, se recomienda contactar a un Servicio de Toxicología para determinar las últimas recomendaciones para el tratamiento de la sobredosificación de cualquier fármaco. Al igual que en cualquier caso de sobredosificación, se recomienda adoptar medidas generales de apoyo, y el tratamiento debe ser sintomático. La eliminación de la memantina puede incrementarse por acidificación de la orina. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones".

Presentación.

TONIBRAL^® XR 7: Envases conteniendo 10 cápsulas de liberación prolongada. TONIBRAL^® XR 14: Envases conteniendo 10 y 30 cápsulas de liberación prolongada. TONIBRAL^® XR 21: Envases conteniendo 10 cápsulas de liberación prolongada. TONIBRAL^® XR 28: Envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada.

Revisión.

06 /2015.