PYXIS^®

GADOR

Antiepiléptico.

Composición.

Cada comprimido recubierto de PYXIS^® 2 contiene: Perampanel 2 mg Excipientes: Povidona, Lactosa monohidrato, Hidroxipropilcelulosa baja sust., Celulosa microcristalina, Estearato de magnesio, Opadry YS-1-7003 blanco, Óxido de hierro amarillo N° 10, Óxido de hierro rojo N° 30 c.s. Cada comprimido recubierto de PYXIS^® 4 contiene: Perampanel 4 mg Excipientes: Povidona, Lactosa monohidrato, Hidroxipropilcelulosa baja sust., Celulosa microcristalina, Estearato de magnesio, Opadry YS-1-7003 blanco, Óxido de hierro rojo N° 30 c.s. Cada comprimido recubierto de PYXIS^® 6 contiene: Perampanel 6 mg Excipientes: Povidona, Lactosa monohidrato, Hidroxipropilcelulosa baja sust., Celulosa microcristalina, Estearato de magnesio, Opadry YS-1-7003 blanco, Óxido de hierro rojo N° 30 c.s. Cada comprimido recubierto de PYXIS^® 8 contiene: Perampanel 8 mg Excipientes: Povidona, Lactosa monohidrato, Hidroxipropilcelulosa baja sust., Celulosa microcristalina, Estearato de magnesio, Opadry YS-1-7003 blanco, Óxido de hierro rojo N° 30, Óxido de hierro negro c.s. Cada comprimido recubierto de PYXIS^® 10 contiene: Perampanel 10 mg Excipientes: Povidona, Lactosa monohidrato, Hidroxipropilcelulosa baja sust., Celulosa microcristalina, Estearato de magnesio, Opadry YS-1-7003 blanco, Óxido de hierro amarillo N° 10, Laca aluminica de azul de indigotina c.s. Cada comprimido recubierto de PYXIS^® 12 contiene: Perampanel 12 mg Excipientes: Povidona, Lactosa monohidrato, Hidroxipropilcelulosa baja sust., Celulosa microcristalina, Estearato de magnesio, Opadry YS-1-7003 blanco, Laca alumínica de azul de indigotina c.s. Todos los comprimidos recubiertos de PYXIS^® contienen lactosa monohidrato.

Farmacología.

Mecanismo de acción: Perampanel es un antagonista no competitivo y selectivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico) en las neuronas post-sinápticas. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central e interviene en diversos trastornos neurológicos causados por una sobreexcitación neuronal. Se cree que la activación de los receptores de AMPA por el glutamato media en la mayor parte de la transmisión sináptica excitatoria rápida en el cerebro. En estudios in vitro, perampanel no compitió con AMPA por la unión a los receptores de AMPA, sino que la unión de perampanel fue desplazada por los antagonistas no competitivos de los receptores de AMPA, lo que indica que perampanel es un antagonista no competitivo de los receptores de AMPA. También, perampanel inhibió el aumento de calcio intracelular inducido por AMPA (aunque no el inducido por NMDA). In vivo, perampanel prolongó de forma significativa la latencia de las crisis en un modelo de crisis inducidas por AMPA. El mecanismo exacto por el que perampanel ejerce sus efectos antiepilépticos en los seres humanos todavía no está totalmente elucidado.

Farmacocinética.

La farmacocinética de perampanel es similar en sujetos sanos y pacientes con crisis de inicio parcial. La vida media es de 105 hs, y al estado estacionario se llega aproximadamente en 2-3 semanas. La AUC de perampanel se incrementa proporcional a la dosis después de la administración de dosis simples (0,2-12 mg) y múltiples (1-12 mg/día). La farmacocinética de perampanel es similar cuando se utiliza en monoterapia o como terapia adjunta para el tratamiento de crisis de inicio parcial (en ausencia concomitante de inductores CYP3A4 moderados o potentes). Absorción: Perampanel se absorbe fácilmente tras la administración oral sin indicios de un metabolismo de primer paso marcado. El T_máx medio es de 0,5-2,5 horas en condiciones de ayuno. Los alimentos no afectan al grado de absorción, aunque enlentecen la velocidad de absorción. Cuando se administra con alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (C_máx) disminuyen (28-40%) y el T_máx se retrasa en 2-3 horas en comparación con la administración en ayunas. Distribución: Los datos de los estudios in vitro indican que aproximadamente el 95% de perampanel se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y alfa 1-glicoproteína ácida. Metabolismo: Perampanel se metaboliza de forma extensa mediante oxidación primaria y glucuronidación posterior. El metabolismo oxidativo primario está mediado por CYP3A4 y/o CYP3A5 en base a los resultados de los estudios in vitro utilizando enzimas CYP humanas recombinantes y microsomas hepáticos humanos. Sin embargo, no se ha elucidado por completo el metabolismo y no se pueden excluir otras vías. Tras la administración de perampanel radiomarcado, perampanel sin cambios representó el 74-80% de la radioactividad total en la circulación sistémica, mientras que solo se observaron cantidades mínimas de los metabolitos de perampanel en el plasma. Eliminación: Tras la administración de una dosis de perampanel radiomarcado a 8 sujetos ancianos sanos, el 22% de la radiactividad administrada se recuperó en orina y el 48% en heces. La radiactividad recuperada en la orina y las heces estaba principalmente compuesta de una mezcla de metabolitos oxidativos y conjugados. En un análisis farmacocinético poblacional de los datos agrupados de 19 estudios de fase I, la vida media promedio (t1/2) de perampanel fue de 105 horas. El clearance aparente de perampanel en sujetos sanos y pacientes fue aproximadamente de 12 ml/min. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de perampanel tras una sola dosis de 1 mg en 12 sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh A y B, respectivamente) en comparación con 12 sujetos sanos y emparejados en cuanto a los datos demográficos. La exposición total de perampanel (libre y unido a proteínas), AUC_0-inf, fue 50% mayor en los sujetos con insuficiencia hepática leve, y más del doble (2,55 veces) en sujetos con insuficiencia hepática moderada, comparada con sujetos sanos. La AUC_0-inf de perampanel libre en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada fue 1,8 veces y 3,3 veces respectivamente, de los controles sanos emparejados. El t1/2 fue mayor en los sujetos con insuficiencia leve (306 hs vs 125 hs) y con insuficiencia moderada (295 hs vs 139 hs) en comparación con los sujetos sanos emparejados. Perampanel no ha sido estudiada en sujetos con insuficiencia hepática severa. Insuficiencia renal: No se ha evaluado formalmente la farmacocinética de perampanel en pacientes con insuficiencia renal. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial que recibieron hasta 12 mg/día de perampanel, se observó que el clearance aparente de perampanel disminuyó un 27% en pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 50-80 mL/min) comparado con pacientes con función renal normal (clearance de creatinina > 80 mL/min), con un incremento correspondiente de la AUC de 37%. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con deterioro leve de la función renal. No se realizaron estudios en pacientes con insuficiencia renal severa, ni en aquellos que se encuentran en hemodiálisis. Sexo: En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias que recibieron perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, el clearance de perampanel en las mujeres fue un 18% inferior (0,54 L/h) que en los hombres (0,66 L/h). No es necesario ajuste de dosis basado en el sexo. Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores): En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, con edades comprendidas entre los 12 y los 74 años y que recibieron perampanel en los ensayos clínicos controlados con placebo, no se encontró ningún efecto significativo de la edad en el clearance de perampanel. Población pediátrica: En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial y entre 12-17 años que recibieron perampanel, el clearance de perampanel aparente fue ligeramente más alto (0,729 L/hr) que en adultos. Los pacientes mayores de 12 años pueden recibir las mismas dosis que pacientes adultos. Raza: En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con crisis de inicio parcial y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, en la que se incluyeron pacientes caucásicos, negros, japoneses, indios americanos y nativos de Alaska, chinos y pacientes de otros países de Asia, que recibieron perampanel en ensayos clínicos controlados con placebo, no se encontró ningún efecto significativo de la raza en el clearance de perampanel. No es necesario un ajuste de dosis según la raza.

Indicaciones.

Crisis de Inicio Parcial: Perampanel está indicado para el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 12 años y mayores. Crisis Tónico-clónicas Generalizadas Primarias: Perampanel está indicado para el tratamiento concomitante de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes con epilepsia de 12 años y mayores.

Dosificación.

Posología: Adultos y adolescentes: La dosis de Perampanel se debe ajustar conforme a la respuesta individual de cada paciente para lograr el equilibrio entre la eficacia y la tolerabilidad. Perampanel se debe tomar por vía oral una vez al día antes de acostarse. Posología en Crisis de Inicio Parcial Monoterapia y terapia adjunta: Las dosis de 4 a 12 mg/día han demostrado ser un tratamiento eficaz en las crisis de inicio parcial. El tratamiento con Perampanel, en pacientes que no reciben antiepilépticos inductores de enzimas, se debe iniciar con una dosis de 2 mg/día, antes de acostarse. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg/día, con un intervalo semanal como mínimo, basados en la tolerabilidad y respuesta clínica. La dosis de mantenimiento recomendada es de 8 a 12 mg/día, en ausencia de antiepilépticos inductores de enzimas, aunque algunos pacientes pueden responder a dosis de 4 mg/día. La dosis debe adecuarse conforme a la respuesta clínica y la tolerabilidad. Con la dosis más alta de 12 mg/día hay una mayor reducción de las crisis que con la dosis de 8 mg/día pero puede haber aumento de eventos adversos. Posología en Crisis Tónico-clónicas Generalizadas Primarias Terapia adjunta: El tratamiento con Perampanel, en pacientes que no reciben antiepilépticos inductores de enzimas, se debe iniciar con una dosis de 2 mg/día, antes de acostarse. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg/día, con un intervalo semanal como mínimo, basado en la tolerabilidad y respuesta clínica. La dosis de mantenimiento recomendada es de 8 mg/día, en ausencia de antiepilépticos inductores de enzimas. Los pacientes que toleran bien los 8 mg/día y requieren mayor control de las crisis, pueden beneficiarse con un incremento de la dosis hasta 12 mg/día. La dosis debería ajustarse individualmente basada en la respuesta clínica y tolerabilidad. Posología en presencia de antiepilépticos inductores de enzimas: En presencia de antiepilépticos inductores de enzimas como fenitoína, carbamazepina y oxcarbazepina, se recomienda comenzar con una dosis de 4 mg/día, debido a que estos antiepilépticos pueden disminuir los niveles plasmáticos de perampanel en 50-67%. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 2 mg/día, con un intervalo semanal como mínimo. No ha sido establecida una dosis de mantenimiento. La dosis más alta con antiepilépticos inductores concomitantes fue de 12 mg/día. La dosis debe ajustarse individualmente acorde a la respuesta clínica y tolerabilidad. Cuando estos antiepilépticos son introducidos o suspendidos del régimen de tratamiento del paciente, éste debería ser estrechamente monitoreado para evaluar la respuesta clínica y tolerabilidad. La dosis de perampanel podría necesitar ser ajustada. Suspensión del tratamiento u olvido de dosis: Cuando se suspenda el tratamiento con perampanel se debe reducir la dosis de forma gradual. Si el paciente olvidó tomar una sola dosis, debido a que perampanel tiene una vida media larga, el paciente debe esperar y tomar la siguiente dosis de la forma programada. Si olvidó más de una dosis durante un periodo continuo de menos de 5 vida medias (3 semanas en los pacientes que no toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel, 1 semana en los pacientes que toman antiepilépticos inductores del metabolismo de perampanel), se debe considerar la posibilidad de recomenzar el tratamiento desde el último nivel de dosis. Si un paciente no ha tomado perampanel durante un periodo continuo de más de 5 vida medias, se recomienda seguir las recomendaciones posológicas iniciales anteriormente indicadas. Poblaciones especiales: Personas de edad avanzada (65 años y mayores): Perampanel se debe utilizar con precaución en las personas de edad avanzada, teniendo en cuenta la posibilidad de interacciones medicamentosas en pacientes polimedicados. En pacientes ancianos se recomienda un aumento de la dosis con un intervalo de 2 semanas como mínimo. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve. Perampanel puede ser utilizado en pacientes con insuficiencia renal moderada con un estrecho monitoreo. En estos pacientes debe considerarse un ajuste de dosis más lento, basado en la tolerabilidad y respuesta clínica. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal severa o en pacientes que reciben hemodiálisis. Insuficiencia hepática: El aumento de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada se debe basar en la respuesta clínica y en la tolerabilidad. Se puede iniciar el tratamiento con una dosis de 2 mg, y se deberá aumentar la dosis en incrementos de 2 mg a intervalos de 2 semanas como mínimo en función de la tolerabilidad y la eficacia. La dosis máxima de perampanel en pacientes con insuficiencia hepática leve es de 6 mg/día, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada es de 4 mg/día. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de perampanel en niños menores de 12 años. Forma de administración Perampanel se debe tomar como una sola dosis por vía oral al acostarse. Se puede tomar con o sin alimentos. Se debe tragar el comprimido entero con un vaso de agua. No se debe masticar, triturar ni partir.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes descriptos en el prospecto. Ideación suicida:

Reacciones adversas.

Crisis de Inicio Parcial: Reacciones adversas que dieron lugar a la discontinuación del tratamiento: En los ensayos clínicos de fase III controlados, la tasa de discontinuación debida a una reacción adversa fue del 3%, 8%, y 19% en los pacientes que recibieron perampanel a las dosis recomendadas de 4 mg, 8 mg y 12 mg/día, respectivamente, y del 5% en los pacientes aleatorizados a placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1% en el grupo de perampanel a dosis de 8mg o 12 mg, y mayor que con placebo) que dieron lugar a la discontinuación del tratamiento fueron mareos, somnolencia, vértigo, agresividad, ira, ataxia, visión borrosa, irritabilidad y disartria. Reacciones adversas más comunes: A continuación se enumeran las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos controlados fase III con perampanel, según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia, que ocurrieron en ≥ 2% de pacientes con crisis parciales de inicio. Se ha utilizado la siguiente convención para clasificar las reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000). No se incluyó la dosis de 2 mg/día en esta evaluación porque no se considera una dosis eficaz y las tasas de reacciones adversas en este grupo de dosis fueron por lo general comparables o inferiores a las observadas en el grupo de placebo. Trastornos generales, del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Disminución del apetito, aumento del apetito, fatiga. Poco frecuentes: hiponatremia. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Agresividad, ira, ansiedad, irritabilidad, estado de confusión, euforia. Poco frecuentes: estado de ánimo alterado, ideación suicida, intento de suicidio. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Mareos, somnolencia. Frecuentes: Ataxia, disartria, trastorno del equilibrio, trastorno de la marcha, coordinación anormal, cefalea, hipersomnia, hipoestesia. Poco frecuentes: Astenia, deterioro de la memoria, parestesias. Trastornos oculares: Frecuentes: diplopía, visión borrosa. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuente: vértigo. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: náuseas. Poco frecuentes: Constipación, vómitos. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Dolor de espalda, artralgia. Poco frecuentes: Dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en extremidades, edema periférico. Exploraciones complementarias: Frecuentes: Aumento de peso. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Frecuentes: caídas. Poco frecuentes: Contusión, injuria en la cabeza, injuria de los miembros, laceración en la piel. Infecciones e infestaciones: Poco frecuentes: Infección del tracto respiratorio superior. Trastornos respiratorios, toráxicos y mediatinales: Poco frecuentes: Resfrío, dolor orofaríngeo. Reacciones adversas relacionadas con la dosis: En general, las reacciones adversas relacionadas a la dosis, más frecuentemente informadas en pacientes que recibieron perampanel a dosis de 8 o 12 mg (≥4% y al menos una incidencia 1% mayor que el grupo placebo) fueron mareos (36%), somnolencia (16%), fatiga (10%), irritabilidad (9%), caídas (7%), náuseas (7%), ataxia (5%), trastornos del equilibrio (4%), trastorno de la marcha (4%), vértigo (4%) y aumento de peso (4%). Para casi todas las reacciones adversas, las tasas fueron más altas en 12 mg y con más frecuencia dieron lugar a reducción de la dosis o la discontinuación del tratamiento. Crisis Tónico-clónicas Generalizadas Primarias: En los estudios clínicos controlados en crisis tónico-clónicas generalizadas, las reacciones adversas fueron similares a las observadas en los estudios en crisis de inicio parcial. Reacciones adversas que dieron lugar a la discontinuación del tratamiento: Las reacciones adversas que dieron lugar a la discontinuación del tratamiento fueron mareos y vómitos. Reacciones adversas más comunes: Las reacciones adversas más comunes en pacientes que recibieron perampanel (≥10% y mayor incidencia que placebo) fueron mareos, fatiga, cefalea, somnolencia e irritabilidad. A continuación se describen las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥ 4% en pacientes que recibieron perampanel a dosis de 8 mg/d en estudios en crisis tónico-clónicas generalizadas. Trastornos generales: fatiga. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Mareos, somnolencia, cefalea. Frecuentes: trastornos del equilibrio. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Irritabilidad, ansiedad. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuente: vértigo. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal. Exploraciones complementarias: Frecuentes: Aumento de peso. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Frecuentes: contusión. Trastornos musculoesqueléticos y de piel: Frecuentes: esguince de ligamentos. Erupción. Trastornos urinarios: Frecuente: Infección urinaria. Aumento de peso: Ha sido observado aumento de peso en pacientes adultos, con crisis de inicio parcial, tratados con perampanel en estudios fase III. El aumento de peso fue de 1,1 Kg en pacientes tratados con perampanel comparado con un aumento de 0,3 Kg en los tratados con placebo, después de 19 semanas de tratamiento. El porcentaje de pacientes adultos que ganaron al menos 7% y 15% de su peso corporal basal en el grupo tratado con perampanel fue de 9,1% y 0,9% respectivamente, comparado con 4,5% y 0,2% de los pacientes tratados con placebo respectivamente. Se recomienda el monitoreo del peso corporal durante el tratamiento. También se observó en estudios realizados en pacientes adultos y pediátricos con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias tratados con perampanel, un incremento de peso similar al anteriormente descripto. Aumento de triglicéridos: Se observó aumento de triglicéridos en pacientes tratados con perampanel. Población pediátrica: Se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en adolescentes sean Experiencia post-comercialización iguales que en adultos. Como estas reacciones son de reporte voluntario de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar una frecuencia certera o establecer la relación casual con la droga. Se ha reportado luego de la comercialización una reacción a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome de DRESS).

Precauciones.

Intolerancia a la lactosa: Perampanel contiene lactosa; por lo tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Interacciones farmacológicas: Perampanel no se considera un inductor o inhibidor potente del citocromo P450 o de las enzimas de UGT. Anticonceptivos orales: El uso de perampanel a dosis de 12 mg/día (pero no con 4 u 8 mg/día) durante 21 días de forma concomitante con un anticonceptivo oral combinado, demostró que disminuye la exposición de levonorgestrel (los valores medios en la C_máx y el AUC disminuyeron en un 40% cada uno). El AUC de etinilestradiol no se vio afectada con la dosis de 12 mg de perampanel mientras que la C_máx disminuyó en un 18%. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de una disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales que contienen progesterona en las mujeres que necesitan 12 mg/día de perampanel, y se debe utilizar un método fiable adicional (dispositivo intrauterino [DIU], preservativo). Interacciones entre Perampanel y otros antiepilépticos: Se evaluaron las posibles interacciones entre perampanel (hasta 12 mg una vez al día) y otros antiepilépticos (AE). El efecto de estas interacciones en la concentración media en estado estacionario se resume en la siguiente tabla.

Se ha demostrado que algunos antiepilépticos conocidos como inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina) aumentan el clearance de perampanel y consecuentemente reducen las concentraciones plasmáticas de perampanel entre 50-67%, por lo tanto la dosis de inicio de perampanel en estos casos debería ser aumentada (ver posología). Cuando estos antiepilépticos son introducidos o suspendidos del régimen de tratamiento del paciente, éste debería ser estrechamente monitoreado para evaluar la respuesta clínica y tolerabilidad. La dosis de perampanel podría necesitar ser ajustada. Efecto de perampanel en los sustratos de CYP3A: En sujetos sanos, perampanel (6 mg una vez al día durante 20 días) disminuyó el AUC de midazolam en un 13%. No se puede descartar una disminución mayor en la exposición de midazolam (u otros sustratos de CYP3A sensibles) a dosis más altas de perampanel. Efecto de los inductores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel: Se espera que los inductores potentes del citocromo P450, como la rifampicina y la hierba de San Juan, reduzcan las concentraciones de perampanel. El uso concomitante con inductores potentes de la CYP3A debería ser evitado. Se ha demostrado que felbamato reduce las concentraciones de algunos medicamentos y puede asimismo reducir las concentraciones de perampanel. Efecto de los inhibidores del citocromo P450 en la farmacocinética de perampanel: En sujetos sanos, el inhibidor de CYP3A4 ketoconazol (400 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el AUC de perampanel en un 20% y prolongó la vida media de perampanel en un 15% (67,8 horas frente a 58,4 horas). No se pueden descartar efectos mayores cuando se combine perampanel con un inhibidor de CYP3A que tenga una vida media mayor que la de ketoconazol o cuando se administre el inhibidor durante un periodo de tratamiento más prolongado. Los inhibidores potentes de otras isoformas del citocromo P450 también podrían potencialmente aumentar las concentraciones de perampanel. Levodopa: En sujetos sanos, perampanel (4 mg una vez al día durante 19 días) no tuvo ningún efecto en la C_máx o el AUC de la levodopa. Alcohol y otros depresores del SNC: El uso concomitante de perampanel y depresores del SNC, incluyendo al alcohol, puede incrementar los efectos depresores sobre el SNC. Los efectos de perampanel en tareas que requieren un estado de alerta y vigilia, como la capacidad para conducir, fueron aditivos o supra-aditivos a los efectos del propio alcohol, como se demostró en un estudio de interacción farmacodinámica en sujetos sanos. La administración de múltiples dosis de 12 mg/día de perampanel aumentó los niveles de ira, confusión y depresión, evaluados utilizando la escala de clasificación de 5 puntos del perfil del estado de ánimo. Estos efectos pueden observarse asimismo cuando se utiliza perampanel en combinación con otros depresores del sistema nervioso central. Se debe tener precaución cuando se administra perampanel con estos agentes. Asesorar a los pacientes que no manejen ni operen maquinarias hasta que ellos hayan ganado la suficiente experiencia con perampanel para evaluar si la medicación afecta negativamente a estas actividades. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de fertilidad: Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia en el uso clínico fueron las siguientes: En el estudio de fertilidad en ratas se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares con la dosis máxima tolerada (30 mg/kg) en las hembras; sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al desarrollo embrionario temprano. No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos. Se determinó la excreción en la leche materna en ratas a los 10 días después del parto. Los niveles alcanzaron el máximo a la hora y fueron 3,65 veces mayores que los niveles en plasma. En un estudio de toxicidad en el desarrollo prenatal y posnatal en ratas, se observaron anomalías en el parto y en las condiciones de lactancia a dosis tóxicas para la madre y el número de fetos muertos aumentó en las crías. No se vio afectado el desarrollo conductual y reproductor de las crías, pero algunos parámetros de desarrollo físico mostraron cierto retraso, que probablemente sea secundario a los efectos en el SNC debido a la farmacología de perampanel. La transferencia placentaria fue relativamente baja; el 0,09% o menos de la dosis administrada se detectó en el feto. Los datos de los estudios no clínicos muestran que perampanel no fue genotóxico y no presentó potencial carcinogénico. La administración de las dosis máximas toleradas a ratas y monos, produjo signos clínicos en el SNC debidos a la farmacología y una reducción del peso corporal terminal. No hubo cambios directamente atribuibles a perampanel en la patología o la histopatología clínicas. Embarazo: No hay datos, o estos son limitados, relativos al uso de perampanel en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos teratogénicos en ratas ni en conejos, aunque se observó embriotoxicidad en ratas con dosis tóxicas para la madre. No se recomienda utilizar perampanel durante el embarazo. Lactancia: Los estudios en ratas lactantes han mostrado que perampanel y/o sus metabolitos se excretan en la leche. Se desconoce si perampanel se excreta en la leche materna humana. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con perampanel tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Empleo en pediatría La seguridad y efectividad de perampanel en pacientes pediátricos menores de 12 años no ha sido establecida. Empleo en geriatría: Debido a la mayor probabilidad de reacciones adversas en esta población, el ajuste de dosis debería ser más lento (ver Posología). Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda el uso de perampanel en pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada se recomienda ajuste de dosis (ver Posología). Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Perampanel debería ser usado con precaución en insuficiencia renal moderada y realizar un ajuste lento de la dosis. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal severa o que se encuentren en hemodiálisis. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias: La influencia de Perampanel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Perampanel puede producir mareo y somnolencia y, por lo tanto, puede tener un efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias. Se aconseja que los pacientes no conduzcan, ni utilicen máquinas complejas ni realicen otras actividades potencialmente peligrosas hasta que sepan si perampanel afecta a su capacidad para realizar estas actividades.

Advertencias.

Se han notificado casos de ideación y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Un metaanálisis de los ensayos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos también ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con perampanel. Por lo tanto, se deberá vigilar a los pacientes por si presentan signos de ideación y conductas suicidas, y considerar el tratamiento adecuado. Se debe advertir a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) que, en el caso de que aparezcan signos de ideación o conductas suicidas, consulten al médico. Reacciones psiquiátricas y de comportamiento graves: Se han notificado, en pacientes medicados con perampanel, casos de agresividad y hostilidad asociados a las dosis más altas (8 y 12 mg/día). Generalmente ocurrieron durante las primeras 6 semanas de tratamiento, aunque nuevos eventos se observaron con más de 37 semanas. La mayoría de estos acontecimientos fueron leves o moderados y remitieron de forma espontánea o con un ajuste de la dosis. Sin embargo, en algunos casos, la agresividad y hostilidad notificada fue grave y dio lugar a la suspensión del tratamiento. Por lo tanto, se debe seguir un ajuste de la dosis y se debe considerar la reducción de la dosis en los casos de persistencia de los síntomas. Otros eventos neuropsiquiátricos observados fueron irritabilidad, ira, ansiedad, beligerancia, labilidad afectiva, agitación y agresión física. Algunos de estos eventos fueron serios y con amenaza de vida. Estos eventos ocurrieron en pacientes con o sin antecedentes psiquiátricos, conducta agresiva previa o uso concomitante de medicaciones para la hostilidad y agresividad. Algunos pacientes experimentaron empeoramiento de sus condiciones psiquiátricas pre-existentes. La asociación de alcohol y perampanel empeora significativamente el humor e incrementa la ira. Los pacientes, cuidadores y/o familiares deben ser informados que perampanel puede incrementar el riesgo de eventos psiquiátricos. Los pacientes deben ser monitoreados durante el tratamiento y por al menos 1 mes después de la última dosis de perampanel, y especialmente cuando están tomando dosis altas, durante el período inicial de ajuste de dosis o al incrementar la misma. La dosis de perampanel debe ser reducida si ocurren los síntomas descriptos. Discontinuar la medicación si persisten síntomas severos o hay empeoramiento de síntomas o conductas psiquiátricas, y referir para evaluación psiquiátrica. Trastornos del sistema nervioso: Perampanel puede producir mareos, alteraciones de la coordinación (ataxia, alteraciones de la marcha, coordinación anormal, trastorno del equilibrio), somnolencia y fatiga (astenia y letargo). Estos eventos se observan con mayor frecuencia con el aumento de la dosis de 8 a 12 mg/día. Los mareos y alteraciones de la coordinación también pueden ocurrir en la fase de ajuste de la dosis. Los ancianos tienen mayor riesgo de padecer estas reacciones adversas que los adultos jóvenes o pacientes pediátricos. Todos estos eventos pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar máquinas, por lo tanto se debe asesorar al paciente sobre este riesgo. Caídas: Se han reportado incremento del riesgo de caídas en pacientes medicados con perampanel, especialmente en las personas de edad avanzada; el motivo subyacente no está claro. Los pacientes ancianos tienen mayor riesgo de padecer caídas comparado con adultos jóvenes o pacientes pediátricos. Reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome de DRESS): Reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome de DRESS), también conocido como Hipersensibilidad multiorgánica, ha sido reportado en pacientes que toman medicamentos antiepilépticos, incluyendo perampanel. DRESS puede ser fatal o amenazar la vida. Típicamente, pero no exclusivamente, DRESS se presenta con fiebre, rash, linfadenopatías y/o hinchazón facial en asociación con otras afecciones de órganos, como ser hepatitis, nefritis, anormalidades hematológicas, miocarditis o miositis, a veces se asemeja a una infección viral aguda. Eosinofilia está frecuentemente presente. Debido a que este síndrome es variable en su expresión, otros sistemas de órganos no mencionados aquí pueden estar implicados. Es importante notar que manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como ser fiebre o linfadenopatía, pueden estar presentes aunque el rash no sea evidente. Si tales signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado de inmediato. PYXIS^® debe ser discontinuado si no se puede establecer una etiología alternativa para estos signos o síntomas. Discontinuación del tratamiento antiepiléptico: Se recomienda suspender el tratamiento de forma gradual para minimizar la posibilidad de crisis de rebote. Sin embargo, debido a su vida media prolongada y al consiguiente descenso lento de las concentraciones plasmáticas, se puede suspender el tratamiento con perampanel de forma inmediata si es absolutamente necesario. Abuso y dependencia: Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias y se debe vigilar al paciente por si presenta síntomas de abuso de perampanel. El potencial de perampanel de producir síntomas de abstinencia no ha sido evaluado adecuadamente.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura entre 15°C y 30°C.

Sobredosificación.

La experiencia clínica con respecto a sobredosis con perampanel en seres humanos es limitada. En un informe de una sobredosis intencional que podría haber supuesto una dosis de hasta 264 mg, el paciente experimentó alteraciones del estado mental, agitación y comportamiento agresivo, y se recuperó sin secuelas. No se dispone de ningún antídoto específico para los efectos de perampanel. Está indicado el tratamiento de apoyo general del paciente que incluye la monitorización de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. En vista de su vida media prolongada, los efectos causados por perampanel podrían ser duraderos. Debido al bajo nivel de clearance renal, es poco probable que intervenciones especiales como la diuresis forzada, la diálisis o la hemoperfusión resulten útiles. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011)4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros centros de Intoxicaciones".

Presentación.

PYXIS^® 2 y 4: se presenta en envases conteniendo 7 comprimidos recubiertos. PYXIS^® 6, 8, 10 y 12: se presenta en envases conteniendo 14 comprimidos recubiertos.

Revisión.

03/2018.