GLUCEMIX MET

BAGO

Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales.

Composición.

Cada comprimido recubierto de GLUCEMIX MET 50/500 contiene: Vildagliptin 50 mg, Metformina Clorhidrato 500 mg. Excipientes: Hidroxipropilcelulosa; Estearato de Magnesio; Hidroxipropilmetilcelulosa 18,56; Dióxido de Titanio; Polietilenglicol 4000; Talco; Oxido de Hierro Amarillo; Oxido de Hierro Rojo c.s. Cada comprimido recubierto de GLUCEMIX MET 50/850 contiene: Vildagliptin 50 mg, Metformina Clorhidrato (correspondientes a 660 mg de Metformina) 850 mg. Excipientes: Hidroxipropilcelulosa 84,15 mg; Estearato de Magnesio 9,85 mg; Hipromelosa 18,56; Dióxido de Titanio 2,90 mg; Polietilenglicol 4000 1,86 mg; Talco 1,86 mg; Oxido de Hierro Amarillo 0,82 mg c.s. Cada comprimido recubierto de GLUCEMIX MET 50/1000 contiene: Vildagliptin 50 mg, Metformina Clorhidrato (correspondientes a 780 mg de Metformina) 1000 mg. Excipientes: Hidroxipropilcelulosa 99 mg; Estearato de Magnesio 11,0 mg; Hipromelosa 20,00 mg; Dióxido de Titanio 2,20 mg; Polietilenglicol 4000 2,00 mg; Talco 2,00 mg; Óxido de Hierro Amarillo 1,80 mg c.s.

Farmacología.

Acción Farmacológica: Glucemix Met combina dos antihiperglucémicos con modos de acción diferentes para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes de tipo 2: Vildagliptin, un miembro de la clase de los inhibidores de la DPP 4 (dipeptidil-peptidasa 4), y el clorhidrato de Metformina, que pertenece a la clase de las biguanidas. No se han realizado estudios de eficacia clínica con Glucemix Met. Sin embargo, la eficacia y la seguridad de cada uno de los componentes por separado ya esta establecida y en estudios clínicos se evaluó la eficacia y la seguridad de la administración simultánea de dichos componentes en forma separada. Tales estudios clínicos permitieron confirmar el beneficio adicional de Vildagliptin en pacientes afectados de diabetes de tipo 2 insuficientemente controlada con clorhidrato de Metformina. En un estudio doble ciego y controlado con placebo en pacientes con diabetes de tipo 2 cuya hiperglucemia no lograba controlarse lo suficiente con la dosis máxima de clorhidrato de Metformina en monoterapia, la adición de Vildagliptin (50 mg una vez al día o 100 mg diarios repartidos en dos tomas) durante 24 semanas dio lugar a reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c y a un incremento de la proporción de pacientes que lograban una reducción de la HbA1c de al menos el 0,7% en comparación con los pacientes que siguieron tomando solamente clorhidrato de Metformina. La HbA1c (%) basal media del grupo variaba entre el 8,3% (placebo más clorhidrato de Metformina) y el 8,4% (en los dos grupos que recibieron Vildagliptin y clorhidrato de Metformina). Vildagliptin asociada con el clorhidrato de Metformina dio lugar a reducciones medias adicionales estadísticamente significativas de la HbA1c en comparación con el placebo (diferencias intergrupales del -0,7% al -1,1% con 50 mg y 100 mg de Vildagliptin, respectivamente). La proporción de pacientes que lograron un descenso clínicamente significativo y firme de la HbA1c (definido como un descenso igual o superior a un 0,7% respecto al valor basal) era significativamente más elevada en los dos grupos tratados con Vildagliptin más clorhidrato de Metformina (46% y 60%, respectivamente) que en el grupo que recibió clorhidrato de Metformina más placebo (20%). Los pacientes tratados con la asociación de Vildagliptin más clorhidrato de Metformina no experimentaron cambios significativos de peso corporal respecto al basal. Al cabo de 24 semanas, tanto la tensión arterial sistólica como la diastólica habían descendido respecto a los valores basales en los grupos tratados con Vildagliptin más clorhidrato de Metformina. Las variaciones medias respecto a los valores basales fueron -2,0/-0,8 mmHg, -3,5/-2,2 mmHg y -0,8/-0,1 mmHg en los pacientes que recibieron clorhidrato de Metformina combinado con 50 mg de Vildagliptin una vez al día, 50 mg de Vildagliptin dos veces al día o placebo, respectivamente. La incidencia de efectos secundarios gastrointestinales variaba entre el 10% y el 15% en los grupos que recibieron Vildagliptin más clorhidrato de Metformina, frente al 18% en el grupo tratado con clorhidrato de Metformina y placebo. Se evaluó el efecto de Vildagliptin combinada con clorhidrato de Metformina en otro estudio clínico doble ciego y controlado con placebo de 52 semanas de duración en total (estudio de 12 semanas más la extensión de 40 semanas) en el que participaron 132 pacientes con diabetes de tipo 2 en tratamiento estable con clorhidrato de Metformina (con dosis de entre 1500 mg y 3000 mg diarios). Con la adición de Vildagliptin (50 mg una vez al día) al clorhidrato de Metformina se obtuvo una reducción adicional estadísticamente significativa de la HbA1c media (-0,6%) respecto al valor basal en comparación con el placebo más clorhidrato de Metformina (+0,1%) al final del intervalo de estudio de 12 semanas (HbA1c basal media del 7,7% y el 7,9%, respectivamente). De estos pacientes, 71 siguieron recibiendo tratamiento complementario con Vildagliptin o placebo unas 40 semanas más (extensión doble ciego y controlada con placebo). Al cabo de 52 semanas, la variación media de la HbA1c respecto al valor basal era significativamente mayor y constante en los pacientes tratados con Vildagliptin (50 mg) más clorhidrato de Metformina que en los que siguieron tomando clorhidrato de Metformina solo (diferencia intergrupal: -1,1%), lo cual evidencia un efecto duradero sobre el control de la glucemia. En cambio, en el grupo del clorhidrato de Metformina más placebo, el control de la glucemia empeoró durante el estudio. En un estudio de 24 semanas (LAF 2354) Vildagliptin (50 mg dos veces al día) fue comparado con pioglitazona (30 mg una vez al día) en pacientes inadecuadamente controlados con Metformina. La reducción de HbA1c media desde el basal de 8,4% fue del -0,9% en la rama con Vildagliptin + Metformina y del -1,0% en la rama de pioglitazona agregada a Metformina. El descenso de HbA1c desde el basal > 9% fue mayor (-1,5%) en los dos grupos de tratamiento. Los pacientes que recibieron la pioglitazona agregada a la Metformina presentaron un aumento de peso de 1,9 kg. Los que recibieron Vildagliptin agregado a la Metformina aumentaron 0,3 kg. En la extensión a 28 semanas, la reducción de la HbA1c y las diferencias de peso se mantuvieron. En un estudio a largo plazo de hasta 2 años (LAF 2308) Vildagliptin (100 mg al día) fue comparado con glimepirida (hasta 6 mg al día) en pacientes tratados con Metformina. Luego de 1 año, la reducción de HbA1c media fue del -0,4% para los pacientes con Vildagliptin + Metformina y del -0,5% para los que recibieron glimepirida + Metformina. El cambio en el peso fue de -0,2 kg para Vildagliptin versus +1,6 kg para glimepirida. La incidencia de hipoglucemia fue significativamente menor en el grupo de Vildagliptin (1,7%) que en el de glimepirida (16,2%). Al final del estudio (2 años) las HbA1c fueron similares a los valores basales de ambos grupos de tratamiento y se mantuvieron los cambios en el peso y las diferencias en la hipoglucemia. Vildagliptin: Vildagliptin, un miembro de la clase de los potenciadores de los islotes, es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP 4) que mejora el control de la glucemia. La administración de Vildagliptin produce una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP 4. En los pacientes con diabetes de tipo 2, la administración de Vildagliptin inhibió la actividad de la enzima DPP 4 durante un período de 24 horas. Dicha inhibición de DPP 4 aumentó las concentraciones endógenas, posprandiales y en ayunas, de las hormonas incretinas GLP 1 (péptido 1 glucagonoide) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Al aumentar las concentraciones endógenas de estas hormonas incretinas, Vildagliptin potencia la sensibilidad de las células beta (b) a la glucosa, lo cual resulta en una mejor secreción de insulina glucoso-dependiente. El tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2 con 50 o 100 mg diarios mejoró significativamente los marcadores de la función de las células b. El grado de mejora de la función de dichas cilulas depende del grado inicial de deficiencia; en los individuos no aquejados de diabetes (normoglucémicos), Vildagliptin no estimula la secreción de insulina ni reduce las concentraciones de glucosa. Al aumentar las concentraciones endógenas de GLP 1, Vildagliptin potencia la sensibilidad de las células alfa (a) a la glucosa, y da lugar a una secrecisn de glucagón más apropiada para la glucosa. A su vez, la reducción del glucagón inadecuado durante las comidas atenúa la resistencia a la insulina. El incremento del cociente insulina/glucagón, que tiene lugar durante la hiperglucemia debido al aumento de la concentración de las hormonas incretinas, hace que se reduzca la producción de glucosa hepática posprandial y en ayunas, lo cual conduce a la disminución de la glucemia. Durante el tratamiento con Vildagliptin no se observa el conocido efecto de las concentraciones elevadas de GLP 1 consistente en demorar el vaciado gástrico. Por otro lado, se ha observado una disminución de la lipidemia posprandial, aunque sin relación alguna con el efecto de mejora que Vildagliptin ejerce sobre la función de los islotes por mediación de la incretina. Más de 15.000 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en estudios clínicos controlados con placebo o principio activo, con diseño de doble ciego y tratamiento de hasta más de 2 años de duración. En esos estudios, se administró Vildagliptin en dosis diarias de 50 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día a más de 9.000 pacientes. Más de 5.000 varones y más de 4.000 mujeres recibieron 50 o 100 mg de Vildagliptin al día. De los pacientes tratados con 50 o 100 mg diarios de Vildagliptin, más de 1.900 pacientes eran ≥ 65 años de edad. En esos estudios, Vildagliptin se administró en monoterapia a pacientes con diabetes de tipo 2 nunca sin tratamiento farmacológico previo, o en politerapia a pacientes insuficientemente regulados con otros antidiabéticos. En términos generales, Vildagliptin mejoró el control glucémico cuando se administró en monoterapia o se utilizó asociada con clorhidrato de Metformina, a juzgar por las reducciones clínicamente significativas de la HbA1c y de la glucosa plasmática en ayunas desde el inicio hasta la conclusión del estudio. Cuando se administró en monoterapia o asociada con clorhidrato de Metformina en estudios de hasta 52 semanas de duración, tales mejoras de la homeostasis de la glucosa fueron duraderas. Clorhidrato de Metformina: El clorhidrato de Metformina mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes de tipo 2, lo que reduce tanto la glucosa plasmática basal como la posprandial. El clorhidrato de Metformina reduce la producción hepática de glucosa y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la captación y la utilización de la glucosa en los tejidos periféricos. A diferencia de las sulfonilureas, el clorhidrato de Metformina no produce hipoglucemia ni en los pacientes con diabetes de tipo 2, ni tampoco en los sujetos normales (salvo en circunstancias especiales), y no causa hiperinsulinemia. Con el clorhidrato de Metformina, la secreción de insulina permanece inalterada, mientras que las concentraciones de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática a lo largo del día pueden, de hecho, descender. El clorhidrato de Metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno-sintasa e incrementar la capacidad de transporte de transportadores de membrana específicos de glucosa (GLUT 1 y GLUT 4). En los seres humanos, con independencia de su actuación en la glucemia, el clorhidrato de Metformina ejerce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto ha quedado demostrado con la administración de dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración intermedia o larga: el clorhidrato de Metformina reduce las concentraciones de colesterol total, cLDL y triglicéridos. Un estudio aleatorizado y prospectivo (UKPDS) ha demostrado el beneficio extendido del control intenso de la glucosa sanguínea en la diabetes de tipo 2. El análisis de los resultados de los pacientes con sobrepeso que recibieron tratamiento con clorhidrato de Metformina después del fracaso de la dieta sola reveló: Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo del clorhidrato de Metformina (29,8 acontecimientos/1000 años-paciente), comparado con la dieta sola (43,3 acontecimientos/1000 años-paciente), p = 0,0023, y con los grupos que recibieron una sulfonilurea o insulina en monoterapia, considerados en conjunto (40,1 acontecimientos/1000 años-paciente), p = 0,0034. Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de Metformina: 7,5 acontecimientos/1000 años-paciente, dieta sola: 12,7 acontecimientos/1000 años-paciente, p = 0,017. Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad en general: clorhidrato de Metformina: 13,5 acontecimientos/1000 años-paciente, comparados con la dieta sola: 20,6 acontecimientos/1000 años-paciente (p = 0,011), y con los grupos tratados con una sulfonilurea o insulina en monoterapia, considerados en conjunto: 18,9 acontecimientos/1000 años-paciente (p = 0,021). Una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de Metformina: 11 acontecimientos/1000 años-paciente, dieta sola: 18 acontecimientos/1000 años-paciente (p = 0,01). Farmacocinética: Absorción: En los estudios de bioequivalencia de Glucemix Met con tres niveles de dosis (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1000 mg), comparado con la asociación de comprimidos separados de Vildagliptin y clorhidrato de Metformina en las dosis correspondientes, se comprobó que el área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo (AUC) y la concentración máxima (C_máx) de Vildagliptin y el clorhidrato de Metformina que componen los comprimidos recubiertos de Glucemix Met eran bioequivalentes a los de los comprimidos de estos componentes por separado. Los alimentos no afectan ni el grado de absorción, ni la tasa de absorción de Vildagliptin de Glucemix Met. La C_máx y el AUC del clorhidrato de Metformina de Glucemix Met disminuían un 26% y un 7%, respectivamente, cuando se administraba éste con alimentos. La administración con alimentos también retrasa la absorción del clorhidrato de Metformina, como quedó reflejado en la T_máx (de 2,0 a 4,0 horas). Estas variaciones de la C_máx y el AUC son coherentes, pero inferiores a las observadas cuando el clorhidrato de Metformina se administra en monoterapia con alimentos. Los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de la Vildagliptin y el clorhidrato de Metformina contenidos en Glucemix Met fueron similares a los que se observaron en la farmacocinética de cada uno de estos componentes cuando se administraban en monoterapia con alimentos. Vildagliptin: Tras la administración oral en ayunas, Vildagliptin se absorbe rápidamente; las concentraciones plasmáticas máximas se registran a las 1,7 horas. La coadministración con alimentos reduce ligeramente la tasa de absorción de Vildagliptin, lo cual se refleja en un descenso del 19% de las concentraciones máximas y en una demora del pico de concentración plasmática hasta las 2,5 horas. El grado de absorción no varía y los alimentos no modifican la exposición general (AUC). La biodisponibilidad es del 85%. Clorhidrato de Metformina: Tras la administración oral de una dosis de Metformina, la concentración plasmática máxima (C_máx) se alcanza después de unas 2,5 h (tmáx). La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de clorhidrato de Metformina administrado en ayunas es de un 50% a un 60%. Tras la administración oral de una dosis, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del 20-30%. Tras la administración oral, la absorción de Metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de Metformina es no lineal. Con las dosis y pautas posológicas habituales de Metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan entre las 24-48 h y generalmente son inferiores a 1 mg/ml. En ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de Metformina (C_máx) no excedieron de 4 mg/ml, incluso a las dosis máximas. En los estudios en que se han administrado dosis orales únicas de clorhidrato de Metformina en comprimidos de 500 mg a 1500 mg, y de 850 mg a 2550 mg, indican una ausencia de proporcionalidad con la dosis al aumentar la dosis, lo que se atribuye a una menor absorción y no a una alteración de la eliminación. Los alimentos reducen el grado de absorción y demoran ligeramente la absorción del clorhidrato de Metformina, como demuestra el hecho de que la concentración plasmática máxima (C_máx) media descienda un 40%, el área bajo la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo (AUC) descienda un 25% y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima (T_máx) se prolongue 35 minutos tras la administración de un único comprimido de 850 mg de clorhidrato de Metformina con alimentos, comparado con la administración de un comprimido de idéntica dosis farmacéutica en ayunas. Se desconoce la trascendencia clínica de estos descensos. Linealidad: Vildagliptin se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad oral absoluta del 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de Vildagliptin y el AUC aumentan de forma casi proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas. Distribución: Vildagliptin: La unión de Vildagliptin a proteínas plasmáticas es reducida (9,3%); Vildagliptin se distribuye por igual entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de Vildagliptin en el estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es de 71 litros, lo que indica que hay distribución extravascular. Clorhidrato de Metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) del clorhidrato de Metformina tras dosis orales únicas de 850 mg es, en promedio, de 654 ± 358 litros. Solamente un porcentaje insignificante de clorhidrato de Metformina se une a las proteínas del plasma, a diferencia de las sulfonilureas, que se unen en un 90% a dichas proteínas. El clorhidrato de Metformina se distribuye entre los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y pautas de administración habituales del clorhidrato de Metformina, las concentraciones plasmáticas estacionarias de este principio activo se alcanzan en un plazo de 24 a 48 horas y son generalmente inferiores a 1 mg/ml. En los estudios clínicos controlados del clorhidrato de Metformina, las concentraciones plasmáticas máximas de este principio activo no superaron los 5 mg/ml, incluso a las dosis máximas. Metabolismo: Vildagliptin: El metabolismo es la vía de eliminación principal de Vildagliptin en el ser humano y da cuenta del 69% de la dosis. El metabolito principal, LAY151, farmacológicamente inactivo, es el producto de la hidrólisis del grupo ciano; representa el 57% de la dosis, seguido por el producto de la hidrólisis amídica (4% de la dosis). La DPP4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de Vildagliptin, como se ha constatado en un estudio in vivo en el que se utilizaron ratas con deficiencia de DPP4. Vildagliptin no es metabolizada en grado cuantificable alguno por las enzimas del citocromo P450. Estudios in vitro han demostrado que Vildagliptin no inhibe, ni induce las enzimas del citocromo P450. Metformina: Metformina es excretada sin cambios en la orina. No se han detectado metabolitos en humanos. Excreción y eliminación: Vildagliptin: Tras la administración oral de [¹⁴C]-Vildagliptin, aproximadamente el 85% de la dosis se elimina en la orina y el 15% de la dosis se recupera en las heces. La excreción renal de Vildagliptin inalterada representa el 23% de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, la depuración plasmática total y la depuración renal de Vildagliptin son de 41 l/hora y 13 l/hora, respectivamente. La vida media de eliminación tras la administración intravenosa es, en promedio, de unas 2 horas. La vida media de eliminación tras la administración oral es, en promedio, de unas 3 horas e independiente de la dosis. Clorhidrato de Metformina: Los estudios de administración intravenosa de dosis únicas a sujetos normales demuestran que el clorhidrato de Metformina se elimina inalterado en la orina y no es metabolizado en el hígado (no se ha identificado ningún metabolito en el ser humano), ni excretado en la bilis. La depuración renal es unas 3,5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la vía de eliminación principal es la secreción tubular. Tras la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal durante las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de cerca de 6,5 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de unas 17,6 horas, lo que indica que la masa eritrocítica puede ser un compartimiento de distribución. Poblaciones especiales: Sexo: Vildagliptin: No se observaron diferencias en la farmacocinética de Vildagliptin entre varones y mujeres de edades e índices de masa corporal (IMC) ampliamente distintos. El sexo biológico no afecta la inhibición de la DPP 4 ejercida por Vildagliptin. Clorhidrato de Metformina: Los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de Metformina no presentaron diferencias significativas entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes de tipo 2 cuando se analizaron según el sexo (hombres = 19, mujeres = 16). Asimismo, en los estudios clínicos controlados que se realizaron en pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante del clorhidrato de Metformina en los varones fue comparable al de las mujeres. Obesidad: Vildagliptin: El IMC no repercute en absoluto en los parámetros farmacocinéticos de Vildagliptin. El IMC no afecta la inhibición de la DPP 4 que ejerce Vildagliptin. Insuficiencia hepática: Vildagliptin: Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de Vildagliptin en sujetos con insuficiencia hepática de grado leve, moderado y grave según la puntuación de Child-Pugh (desde 6 puntos para la insuficiencia leve hasta 12 para la grave), comparados con sujetos con función hepática normal. La exposición a Vildagliptin (100 mg) tras una sola dosis descendió en los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (un 20% y un 8%, respectivamente), mientras que en los aquejados de insuficiencia hepática grave aumentó un 22%. La variación máxima (aumento o disminución) de la exposición a Vildagliptin es del 30% aproximadamente, lo cual no se considera clínicamente significativo. No se observó ninguna correlación entre el grado de insuficiencia hepática y las variaciones de exposición a la Vildagliptin. No se recomienda la administración de Vildagliptin a pacientes con insuficiencia hepática, como pueden ser aquellos que presentan cifras de ALT o AST más de 3 veces mayores que el límite superior de la normalidad antes del tratamiento. Clorhidrato de Metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos del clorhidrato de Metformina en sujetos con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal: Vildagliptin: En los individuos con insuficiencia renal leve, moderada o grave y pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis la exposición sistémica a Vildagliptin era más elevada (C_máx de 8% a 66%; AUC de 32% a 134%) que en los que tenían la función renal normal. La exposición al metabolito inactivo (LAY151) crecía a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal (AUC: entre 1,6 y 6,7 veces). Las variaciones de exposición a Vildagliptin no se correlacionaban con el grado de insuficiencia renal, a diferencia de las variaciones de exposición al metabolito inactivo, que sí se correlacionaban. La insuficiencia renal no afecta la vida media de eliminación de Vildagliptin. Tomando como base la evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y la efectividad de Vildagliptin en los pacientes de los estudios clínicos cuyas filtraciones glomerulares (TFG) eran inferiores a 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, y en los pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis la dosis recomendada de Vildagliptin es de 50 mg una vez al día (ver Advertencias). Clorhidrato de Metformina: En los pacientes con menoscabo de la función renal (basado en las cifras de depuración de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea del clorhidrato de Metformina se prolonga y la depuración renal disminuye de forma proporcional a la disminución de la depuración de creatinina. Ancianos: Vildagliptin: En ancianos sanos (≥70 años), la exposición general a Vildagliptin (100 mg una vez al día) aumentó un 32%, con un incremento de la concentración plasmática máxima del 18%, en comparación con los sujetos sanos más jóvenes (de entre 18 y 40 años). Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. En los grupos de edades estudiadas, la edad no afecta la inhibición de la DPP 4 por parte de Vildagliptin. Clorhidrato de Metformina: Datos limitados procedentes de estudios farmacocinéticos controlados de administración de clorhidrato de Metformina a sujetos ancianos sanos indican que la depuración plasmática total del clorhidrato de Metformina disminuye, la vida media se prolonga y la C_máx aumenta, en comparación con los sujetos jóvenes sanos. Estos datos indican que los cambios que experimenta la farmacocinética del clorhidrato de Metformina con el envejecimiento se deben fundamentalmente a una alteración de la función renal. No se debe instaurar un tratamiento con Glucemix Met en pacientes de 80 años en adelante, salvo que la depuración de creatinina demuestre que no hay insuficiencia renal. Población pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos. Grupo étnico: Vildagliptin: No hay pruebas de que el origen étnico afecte la farmacocinética de Vildagliptin. Clorhidrato de Metformina: No se han realizado estudios sobre los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de Metformina según la raza. En los estudios clínicos controlados de administración de clorhidrato de Metformina a pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante era comparable en las personas de raza blanca (n=249), negra (n=51) y de origen hispánico (n=24). Datos de toxicidad preclínica: Se han realizado estudios en animales de hasta 13 semanas de duración con los principios activos que componen Glucemix Met. No se han identificado nuevas manifestaciones de toxicidad con el uso de la asociación. Los datos siguientes provienen de estudios realizados con Vildagliptin o la Metformina individualmente. Vildagliptin: Se observaron retrasos en la conducción intra-cardíaca del impulso eléctrico en perros; la dosis sin efecto fue de 15 mg/kg (7 veces la exposición en humanos en base a la C_máx). En ratas y ratones se observó una acumulación de macrófagos alveolares espumosos en los pulmones. La dosis sin efecto en ratas fue de 25 mg/kg (5 veces la exposición en humanos en base al AUC) y en ratones de 750 mg/kg (142 veces la exposición en humanos). Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratas con dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). No se observaron aumentos en la incidencia tumoral atribuibles a Vildagliptin. Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratones con dosis orales de hasta 1000 mg/kg (hasta 240 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). En los ratones hembra, se observó una mayor incidencia de tumores mamarios cuando la exposición a Vildagliptin era unas 150 veces superior a la exposición humana máxima prevista, pero no cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Se apreció una mayor incidencia de hemangiosarcomas en los ratones macho sometidos a exposiciones entre 42 y 240 veces mayores que la exposición humana máxima a Vildagliptin, así como en los ratones hembra sometidos a exposiciones unas 150 veces mayores que la exposición humana máxima. No se observaron aumentos significativos en la incidencia de hemangiosarcomas en los machos cuya exposición era aproximadamente 16 veces mayor que la exposición humana máxima a Vildagliptin, ni tampoco en las hembras cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Vildagliptin no fue mutágena en diversos estudios de mutagenia, incluidos la prueba de Ames de retromutación bacteriana y un estudio de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. El estudio de micronúcleos de médula ósea en ratas y ratones que recibieron el fármaco por vía oral no puso de manifiesto ningún potencial clastógeno ni aneuploidógeno hasta los 2000 mg/kg, que es una exposición unas 400 veces mayor que la exposición humana máxima. Una microelectroforesis de células individuales de hígado de ratón en gel de agarosa (comet assay) tras la administración de la misma dosis in vivo también dio resultados negativos. En un estudio de toxicología de 13 semanas de duración realizado en macacos se registraron lesiones cutáneas con dosis iguales o superiores a 5 mg/kg/día. Dichas lesiones se localizaban sistemáticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/día (casi equivalente a la exposición humana -AUC- que se alcanza con la dosis de 100 mg) solamente se observaron ampollas, que eran reversibles, pese al tratamiento continuo, y no se asociaban con anomalías anatomopatológicas. Con dosis de 20 mg/kg/día o más (el triple de la exposición humana -AUC- lograda con la dosis de 100 mg) se apreciaron llagas en la cola, escaras, y exfoliación y descamación de la piel con alteraciones anatomopatológicas correlativas. Con 80 mg/kg/día o más se observaron lesiones necróticas en la cola. Cabe destacar que Vildagliptin presenta una mayor potencia farmacológica en los monos que en los seres humanos. En los monos tratados con 160 mg/kg/día las lesiones cutáneas no revirtieron en un período de recuperación de cuatro semanas. No se han observado lesiones cutáneas en ninguna otra especie animal, ni en los seres humanos tratados con Vildagliptin. Clorhidrato de Metformina: Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano tomando como base los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, poder cancerígeno y toxicidad en la reproducción. Se han llevado a cabo estudios de carcinogenia a largo plazo del clorhidrato de Metformina en ratas (duración de la administración: 104 semanas) y ratones (duración de la administración: 91 semanas) que recibieron dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Basándose en comparaciones de la superficie corporal, estas dosis equivalen, en ambos casos, a cuatro veces la dosis máxima diaria recomendada en seres humanos, que es de 2000 mg. No se han hallado signos de carcinogenia con el clorhidrato de Metformina ni en ratones macho ni en hembras. Asimismo, no se observó que el clorhidrato de Metformina tuviera capacidad tumorígena en las ratas macho. Sí se constató, no obstante, una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en las ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día. En las pruebas in vitro siguientes no se observaron signos de que el clorhidrato de Metformina tenga capacidad mutágena: Estudio de Ames (S. typhimurium) y estudio de mutación génica (células de linfoma de ratón) o de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). También los resultados de la prueba de los micronúcleos de ratón in vivo eran negativos.

Indicaciones.

GLUCEMIX MET está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) en pacientes que no pueden conseguir un control suficiente de la glucemia con la dosis máxima tolerada de Metformina en monoterapia por vía oral o que ya están en tratamiento con la combinación de Vildagliptin y Metformina en comprimidos individuales.

Dosificación.

Adultos: Dependiendo de la dosis de Metformina que esté tomando el paciente, el tratamiento con GLUCEMIX MET puede iniciarse con dos comprimidos recubiertos diarios de 50 mg/850 mg o de 50 mg/1000 mg, uno por la mañana y otro por la noche. La dosis diaria recomendada es de 100 mg de Vildagliptin más 2000 mg de clorhidrato de Metformina. Los pacientes en tratamiento con Vildagliptin y Metformina en comprimidos individuales pueden cambiarse al tratamiento con GLUCEMIX MET manteniendo la misma dosis de cada componente. No se recomiendan dosis superiores a 100 mg de Vildagliptin. No se dispone de experiencia clínica con Vildagliptin y Metformina en combinación triple con otros fármacos antidiabéticos. La administración de GLUCEMIX MET con o justo después de las comidas puede reducir los síntomas gastrointestinales asociados a Metformina (ver Farmacocinética). Información adicional sobre poblaciones especiales: Insuficiencia renal: GLUCEMIX MET no debe utilizarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (ver Contraindicaciones, Advertencias y Farmacocinética). Insuficiencia hepática: Glucemix Met no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos pacientes con valores pre-tratamiento de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (ver Advertencias y Farmacocinética). Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): Dado que Metformina se excreta por vía renal y que los pacientes de edad avanzada tienden a presentar una función renal disminuida, cuando estos pacientes estén en tratamiento con Glucemix Met debe monitorizarse regularmente su función renal. La administración de GLUCEMIX MET no ha sido estudiada en pacientes mayores de 75 años. Por ello no se recomienda el uso de GLUCEMIX MET en esta población. Población pediátrica ( < 18 años): Glucemix Met no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o alguno de los excipientes. Cetoacidosis diabética o pre-coma diabético. Fallo o insuficiencia renal (clearance de creatinina < 60 ml/min). Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como: deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de medios de contraste yodados. Enfermedad crónica o aguda que pueda causar hipoxia tisular, como: insuficiencia cardiaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock. Insuficiencia hepática (ver Dosificación; Advertencias y Reacciones Adversas). Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo. Lactancia (ver Lactancia).

Reacciones adversas.

No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con Glucemix Met. Sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia de Glucemix Met con la administración concomitante de vildagliptin y metformina. Los datos aquí presentados se refieren a la administración concomitante de vildagliptin y metformina, al añadir vildagliptin a un tratamiento con metformina. No se dispone de ensayos en los que metformina se haya añadido a vildagliptin. La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias, no fue necesario interrumpir el tratamiento. No se encontró asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, origen étnico, duración de la exposición o dosis diaria. Con vildagliptin, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y la función hepática volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. En ensayos clínicos controlados en monoterapia y combinación o add-on de hasta 24 semanas de duración, la incidencia de elevaciones ≥ tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) de ALT o AST (a efectos de clasificación, presentes al menos en 2 determinaciones consecutivas o en la visita final durante el tratamiento) fue de 0,2%; 0,3% y 0,2% con 50 mg de vildagliptin una vez al día, 50 mg de vildagliptin dos veces al día y todos los comparadores, respectivamente. Estas elevaciones de las transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no progresaron ni se asociaron a colestasis o ictericia. Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptin con una incidencia similar a los controles. Se notificó una mayor proporción de casos cuando vildagliptin se administró en combinación con un IECA. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron durante el tratamiento con vildagliptin. Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptin en ensayos doble ciego en terapia add-on con metformina (Tabla 1) y en monoterapia (Tabla 2) se enumeran a continuación según la clasificación por órganos/sistemas y frecuencias absolutas. Las reacciones adversas ennumeradas en la Tabla 3 se basan en la información de la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de metformina autorizada en la Unión Europea. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1000, < 1/100), raras (≥1/10000, < 1/1000), muy raras ( < 1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Los ensayos clínicos a largo plazo de hasta 2 años no mostraron ningún indicio adicional de seguridad o riesgos imprevistos cuando vildagliptin fue combinado con metformina. En los ensayos clínicos controlados de la combinación de 100 mg diarios de vildagliptin más metformina, no se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas en los grupos tratados con 100 mg diarios de vildagliptin más metformina o con placebo más metformina. En los ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue frecuente en pacientes que recibieron vildagliptin en combinación con metformina (1%) y poco frecuente en pacientes que recibieron placebo + metformina (0,4%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos de tratamiento con vildagliptin. En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal al añadir 100 mg diarios de vildagliptin a metformina (+0,2 Kg y -1,0 Kg para vildagliptin y placebo, respectivamente). Información adicional sobre los principios activos individuales de la combinación a dosis fijas Vildagliptin:

La incidencia global de interrupciones del tratamiento en los ensayos de monoterapia controlados debidas a reacciones adversas no fue superior en los pacientes tratados con dosi

Precauciones.

Interacciones: No se han realizado estudios específicos de interacciones con Glucemix Met. Se han estudiado ampliamente las interacciones farmacológicas de cada uno de los componentes de Glucemix Met. No obstante, el uso concomitante de ambas sustancias en pacientes de los estudios clínicos o en el ejercicio clínico generalizado no dio por resultado ninguna interacción imprevista. Las afirmaciones siguientes reflejan la información disponible sobre cada uno de los principios activos (vildagliptin y metformina). Vildagliptin: Vildagliptin tiene un bajo potencial de interacción farmacológica. Dado que no es sustrato de las enzimas del citocromo P (CYP) 450, ni tampoco inhibe ni induce dichas enzimas, no es probable que interaccione con medicamentos coadministrados que sean sustratos, inhibidores o inductores de tales enzimas. Además, vildagliptin no afecta la depuración metabólica de la comedicación metabolizada por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4/5. Se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica con fármacos que es frecuente coprescribir a los pacientes con diabetes de tipo 2, o con fármacos que tienen un estrecho margen terapéutico. Los resultados de ensayos clínicos realizados con vildagliptin en combinación con los antidiabéticos orales pioglitazona, metformina y gliburida no han mostrado interacciones farmacocinéticas relevantes en la población diana. Los ensayos clínicos de interacción farmacológica realizados en voluntarios sanos con digoxina (sustrato de la glicoproteína P, gpP), warfarina (sustrato del CYP2C9) no han mostrado interacciones farmacocinéticas relevantes tras la administración concomitante con vildagliptin. Se han realizado ensayos clínicos de interacciones farmacológicas con amlodipina, ramipril, valsartán y simvastatina en sujetos sanos. En estos ensayos no se han observado interacciones farmacocinéticas relevantes tras la administración concomitante con vildagliptin. Sin embargo, esto no se ha establecido en la población diana. Como ocurre con otros antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de vildagliptin puede verse reducido por determinados principios activos, incluyendo tiazidas, corticosteroides, productos para la tiroides y simpaticomiméticos. Clorhidrato de metformina: Combinaciones no recomendadas: El riesgo de acidosis láctica aumenta en casos de intoxicación alcohólica aguda (particularmente en situación de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina de Glucemix Met. Debe evitarse el consumo de alcohol y de los medicamentos que lo contengan. Los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (p. ej. cimetidina) pueden interactuar con metformina al competir con ésta por los sistemas de transporte tubular renal comunes y por lo tanto retrasar la eliminación de metformina, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Un ensayo en voluntarios sanos mostró que cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos veces al día, aumentaba la exposición sistémica de metformina (AUC) en un 50%. Por ello, cuando se administran simultáneamente medicamentos con carga catiónica que se eliminan a través de la secreción tubular renal, se debe considerar la monitorización rigurosa del control de la glucemia, ajustes de la dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento de la diabetes. La administración intravascular de medios de contraste yodados puede producir fallo renal, con la consiguiente acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Debe interrumpirse el tratamiento con metformina antes o cuando se vaya a realizar la prueba y no debe reanudarse hasta 48 horas después de la prueba y solamente después de que la función renal haya sido reevaluada y se haya obtenido un resultado normal. Furosemida: La furosemida incrementa la C_máx y el AUC sanguíneo de la metformina sin modificar la depuración renal de ésta. La metformina reduce la C_máx y el AUC sanguíneo de la furosemida sin modificar la depuración renal de ésta. Nifedipino: El nifedipino incrementa la absorción, la C_máx y el AUC de la metformina, y también la excreción de ésta en orina. La metformina tiene efectos mínimos sobre el nifedipino. Glibenclamida: La glibenclamida no modifica los parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos de la metformina. Se han observado descensos de la C_máx y el AUC sanguíneo de la glibenclamida, pero eran muy variables. Por consiguiente, no está claro el significado clínico de este hallazgo. Otros: Algunos fármacos tienden a causar hiperglucemia y pueden hacer que se pierda el control glucémico. Pertenecen a este grupo las tiacidas y otros diuréticos, los corticoides, las fenotiazinas, los productos tiroideos, los estrógenos, los anticonceptivos orales, la fenitoína, el ácido nicotínico, los simpaticomiméticos, los antagonistas del calcio y la isoniazida. Se recomienda vigilar estrechamente el control de la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento, y ajustar la dosis de metformina cuando se administre o se suspenda la administración de cualquiera de estos fármacos en los pacientes. Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) pueden disminuir los niveles de glucosa en sangre. Si fuese necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antidiabético durante el tratamiento concomitante con un IECA y cuando éste se interrumpa. Embarazo y lactancia: No existen datos suficientes sobre la utilización de Glucemix Met en mujeres embarazadas. Para vildagliptin, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas. Para metformina, los estudios en animales no han mostrado toxicidad reproductiva. Los estudios en animales realizados con vildagliptin y metformina no han mostrado evidencia de teratogenicidad pero mostraron efectos fetotóxicos a dosis maternotóxicas. Se desconoce el riesgo en seres humanos. Glucemix Met no debe utilizarse durante el embarazo. Estudios en animales han demostrado la excreción de metformina y vildagliptin en la leche. Se desconoce si vildagliptin se excreta en la leche humana pero metformina se excreta en cantidades bajas. Debido al riesgo potencial de hipoglucemia en el neonato relacionada con metformina y a la ausencia de datos en seres humanos con vildagliptin, Glucemix Met no debe administrarse durante la lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que puedan tener mareos no deben conducir vehículos ni utilizar máquinas.

Advertencias.

Glucemix Met no es un sucedáneo de la insulina en los pacientes que necesitan insulina. No debe utilizarse Glucemix Met en los pacientes con diabetes de tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Vildagliptin: Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo aquellos pacientes con valores pre-tratamiento de ALT o AST > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), no deben ser tratados con Glucemix Met. Monitorización de las enzimas hepáticas: Con Vildagliptin, se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y los resultados de los controles de la función hepática volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Deben realizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Glucemix Met para determinar los valores basales del paciente. Durante el tratamiento con Glucemix Met debe monitorizarse la función hepática a intervalos de tres meses durante el primer año y después de forma periódica. Los pacientes que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitorizados con una segunda evaluación de la función hepática para confirmar los hallazgos y se les debe realizar un seguimiento posterior con controles frecuentes de la función hepática hasta que los valores anormales vuelvan a la normalidad. En caso de que persistan aumentos de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) de AST o ALT o aumentos mayores, se recomienda interrumpir el tratamiento con Glucemix Met. Debe interrumpirse el tratamiento con Glucemix Met en los pacientes que presenten ictericia u otros signos que sugieran una disfunción hepática. No se ha de reanudar el tratamiento con Glucemix Met tras la retirada de éste y la normalización de los resultados analíticos de la función hepática. No se recomienda la administración de Glucemix Met a pacientes afectados de insuficiencia hepática. Insuficiencia cardiaca: La experiencia con Vildagliptin es limitada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase funcional I-II de la New York Heart Association (NYHA) y, por ello, Vildagliptin ha de utilizarse con precaución en estos pacientes. No hay experiencia del uso de Vildagliptin en estudios clínicos en pacientes con clase funcional NYHA III-IV y, por ello, no se recomienda su uso en estos pacientes. Clorhidrato de metformina: Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que puede producirse por acumulación de metformina. Los casos descriptos de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina se han producido fundamentalmente en diabéticos con una marcada insuficiencia renal. El aclaramiento de lactato puede estar disminuido en pacientes con insuficiencia hepática. Se puede y se debe reducir la incidencia de acidosis láctica evaluando también otros factores de riesgo asociados, como una diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado a hipoxia (ver Contraindicaciones e Interacciones). Diagnóstico de acidosis láctica: La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos de coma. Los resultados diagnósticos de laboratorio consisten en un descenso del pH sanguíneo, concentraciones plasmáticas de lactato superiores a 5 mmol/l y en un aumento del desequilibrio aniónico (anion gap) y del cociente lactato/piruvato. Ante una presunta acidosis metabólica debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento y hospitalizar de inmediato al paciente (ver Sobredosificación). Vigilancia de la función renal: El clorhidrato de metformina se excreta considerablemente por vía renal, por lo que el riesgo de que se acumule y de que aparezca acidosis láctica aumenta con el grado de alteración de la función renal. Por lo tanto, las concentraciones séricas de creatinina deben ser monitoreadas: al menos 1 vez al año en pacientes con función renal normal; al menos de 2 a 4 veces al año en pacientes con creatinina sérica en el límite superior del intervalo normal y en pacientes de edad avanzada. No deben recibir Glucemix Met los pacientes con cifras de creatinina sérica por encima del límite superior de los valores normales para su edad. Dado que la edad avanzada se asocia a una disminución de la función renal, se debe ajustar cuidadosamente la dosis de Glucemix Met en los ancianos para determinar la dosis mínima con la que se logra un efecto suficiente sobre la glucemia, y se debe vigilar con regularidad la función renal. La insuficiencia renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Debe tenerse especial precaución en situaciones en las que la función renal pueda estar alterada, por ejemplo al iniciar una terapia con diuréticos, antihipertensivos o AINEs. Se debe evaluar la función renal y comprobar que es normal antes de iniciar la administración de Glucemix Met y luego al menos una vez al año en los pacientes con función renal normal y al menos de dos a cuatro veces al año en los que tengan cifras de creatinina sérica en el límite superior de la normalidad. Además, en los pacientes en los que se prevea una alteración de la función renal, ésta debe vigilarse con mayor frecuencia. Debe suspenderse el tratamiento con Glucemix Met ante el menor indicio de insuficiencia renal. Medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición del clorhidrato de metformina: Se ha de ejercer cautela a la hora de administrar concomitantemente medicamentos que pueden afectar la función renal, causar alteraciones hemodinámicas significativas o interferir en la disposición del clorhidrato de metformina, como los fármacos catiónicos que son eliminados por secreción tubular renal (ver Interacciones). Administración de medios de contraste yodados por vía intravascular: Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Glucemix Met en los pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar una alteración aguda de la función renal e incrementar el riesgo de acidosis láctica. En los pacientes que vayan a someterse a uno de esos estudios se suspenderá transitoriamente el tratamiento con Glucemix Met antes o en el momento del estudio, y durante las 48 horas posteriores a él, y no se reanudará hasta haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal. Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (choque o shock), la insuficiencia cardiaca congestiva, el infarto agudo de miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado a acidosis láctica y pueden causar también azoemia prerrenal. Si se produce alguno de ellos en pacientes que reciben tratamiento con Glucemix Met, debe suspenderse la administración del medicamento sin demora. Intervenciones quirúrgicas: Puesto que Glucemix Met contiene metformina, el tratamiento debe interrumpirse 48 horas antes de la cirugía programada con anestesia general y no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas desde la intervención, y hasta que el paciente haya vuelto a tomar alimentos por vía oral y se haya comprobado que la función renal es normal. Consumo de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato. Se debe prevenir a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol durante el tratamiento con Glucemix Met. Deterioro de la función hepática: Dado que algunos casos de acidosis láctica (riesgo ligado al clorhidrato de metformina) se han asociado a alteraciones de la función hepática, en general se debe evitar el tratamiento con Glucemix Met en pacientes con signos clínicos o resultados analíticos de hepatopatía. Insuficiencia cardiaca: Metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardiaca, por lo que Glucemix Met está contraindicado en esta población de pacientes. Trastornos de la Piel: En estudios toxicológicos no clínicos en monos se han observado lesiones de la piel, incluyendo ampollas y úlceras, en extremidades. Aunque en los ensayos clínicos no se ha observado un aumento de la incidencia de lesiones de la piel, se dispone de experiencia limitada en pacientes con complicaciones diabéticas de la piel. Por ello, como cuidados de rutina del paciente diabético, se recomienda la monitorización de los trastornos de la piel, tales como ampollas o úlceras. Concentraciones de vitamina B12: La metformina contenida en Glucemix Met se ha asociado a un descenso de las concentraciones séricas de vitamina B12 sin manifestaciones clínicas en aproximadamente el 7% de los pacientes. Este descenso se asocia muy raramente a anemia y se ha constatado que es rápidamente reversible al suspender la administración de clorhidrato de metformina, administrar suplementos de vitamina B12 o adoptar ambas medidas. En los pacientes en tratamiento con Glucemix Met se recomienda vigilar los parámetros hematológicos como mínimo una vez al año, e investigar y tratar cualquier aparente anomalía. Algunas personas (por ejemplo, aquellas con un aporte o una absorción de vitamina B12 o de calcio insuficientes) parecen predispuestas a tener concentraciones de vitamina B12 inferiores a las normales. En estos pacientes puede ser útil determinar sistemáticamente las concentraciones séricas de vitamina B12 como mínimo cada dos o tres años. Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes de tipo 2 anteriormente controlada: Si un paciente con diabetes de tipo 2 anteriormente bien controlada con Glucemix Met presenta anomalías analíticas o un trastorno clínico (especialmente manifestaciones vagas y poco claras de enfermedad), es preciso determinar sin demora si tiene cetoacidosis, acidosis láctica o ambas. En caso de acidosis, ya sea de uno u otro tipo, hay que suspender de inmediato el tratamiento con Glucemix Met y aplicar las medidas pertinentes. Hipoglucemia: No suele sobrevenir hipoglucemia en los pacientes en monoterapia con Glucemix Met, pero puede acaecer cuando el aporte calórico es insuficiente, el ejercicio físico enérgico no se compensa con un aporte suplementario de calorías, o se consume etanol. Los pacientes ancianos, debilitados o malnutridos, y los que padecen insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o una intoxicación alcohólica, son propensos a padecer efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que toman betabloqueantes. Pérdida de control de la glucemia: Cuando un paciente estabilizado con un régimen antidiabético cualquiera queda expuesto a factores estresantes como fiebre, traumatismos, infecciones, intervenciones quirúrgicas, etc, puede darse una pérdida transitoria del control de la glucemia. En estos casos puede ser necesario suspender el tratamiento con Glucemix Met y administrar transitoriamente insulina. Una vez resuelto el episodio agudo, se puede reanudar el tratamiento con Glucemix Met.

Conservación.

No conservar a temperatura superior a 30°C. Proteger de la humedad.

Sobredosificación.

Signos y síntomas: Vildagliptin: Se administró Vildagliptin en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al día a sujetos sanos (entre 7 y 14 sujetos por grupo de tratamiento) durante 10 días consecutivos. Las dosis de hasta 200 mg fueron adecuadamente toleradas. Con 400 mg se dieron tres casos de mialgias y casos individuales de parestesias leves y transitorias, fiebre, edema y aumento transitorio de las concentraciones de lipasa (el doble del límite superior de la normalidad). Con 600 mg, un sujeto presentó edema en pies y manos y un aumento excesivo de la concentración de creatina-cinasa (CK), acompañado de elevaciones de la aspartato-aminotransferasa (AST), la proteína C-reactiva y la mioglobina. Otros tres sujetos de este grupo de dosis presentaron edema en ambos pies, acompañado de parestesias en dos casos. Todos los síntomas y anomalías analíticas se resolvieron tras suspender la administración del medicamento del estudio. Vildagliptin no es dializable, pero el principal metabolito de la hidrólisis (LAY151) puede eliminarse por hemodiálisis. Clorhidrato de Metformina: Se han dado casos de sobredosis de clorhidrato de Metformina, como puede ser la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. Se notificó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con el clorhidrato de Metformina. Se ha notificado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de clorhidrato de Metformina. El clorhidrato de Metformina es dializable, con una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por consiguiente, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el medicamento acumulado de los pacientes en los que se sospeche una sobredosis de clorhidrato de Metformina. En caso de sobredosis, debe instaurarse el pertinente tratamiento de apoyo de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse a los Centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247; Hospital A. Posadas (011) 4658-7777/4654-6648.

Presentación.

GLUCEMIX MET 50/500: Envases conteniendo 30 y 60 Comprimidos Recubiertos. GLUCEMIX MET 50/850: Envases conteniendo 30 y 60 Comprimidos Recubiertos. GLUCEMIX MET 50/1000: Envases conteniendo 30 y 60 Comprimidos Recubiertos.