KOMBIGLYZE^® XR

ASTRAZENECA

Hipoglucemiante oral.

Composición.

Cada comprimido recubierto de 5 mg/1000 mg contiene clorhidrato de saxagliptina anhidro equivalentes a 5 mg de saxagliptina y 1000 mg de metformina clorhidrato. Excipientes: carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa 2208, estearato de magnesio, Opadry II Blanco^a, Opadry II Rosa^d y Opacode^c. Cada comprimido recubierto de 2,5 mg/ 1000 mg contiene clorhidrato de saxagliptina anhidro equivalentes a 2,5 mg de saxagliptina y 1000 mg de metformina clorhidrato. Excipientes: carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa 2208, estearato de magnesio, Opadry II Blanco^a, Opadry II Amarillo^e y Opacode^c a alcohol polivinílico, polietilenglicol 3350, dióxido de titanio y talco. b alcohol polivinílico, polietilenglicol 3350, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro rojo y óxido de hierro amarillo. c laca alumínica azul FD&C #2 (índigo carmín) y esmalte de goma laqueada como sólidos, y etanol, propilenglicol, alcohol n-butil, hidróxido de amonio y alcohol isopropílico como solventes. Los solventes se eliminan durante el secado. d alcohol polivinílico, polietilenglicol 3350, dióxido de titanio, talco y óxido de hierro rojo. e alcohol polivinílico, polietilenglicol 3350, dióxido de titanio, talco y óxido de hierro amarillo.

Indicaciones.

KOMBIGLYZE^® XR está indicado en complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2, cuando resulta apropiado el tratamiento con la combinación de saxagliptina y metformina. No está indicado para el tratamiento de la diabetes tipo 1 ni de la cetoacidosis diabética.

Dosificación.

Dosis recomendada: La posología de KOMBIGLYZE^® XR debe individualizarse en función del régimen actual del paciente, de la eficacia y de la tolerabilidad. En general, KOMBIGLYZE^® XR debe administrarse una vez al día con la cena, ajustando progresivamente la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la metformina. En los pacientes que necesitan 5 mg de saxagliptina y que no están recibiendo un tratamiento con la metformina, la dosis inicial recomendada de KOMBIGLYZE^® XR es de 5 mg de saxagliptina / 500 mg de metformina de liberación prolongada una vez al día, aumentando la dosis progresivamente para reducir los efectos secundarios gastrointestinales causados por la metformina. En los pacientes ya tratados con la metformina, la dosis de KOMBIGLYZE^® XR debe suministrar la misma dosis de metformina que tomaba el paciente anteriormente o la dosis más cercana que sea adecuada desde el punto de vista terapéutico. Al cambiar de la metformina de liberación inmediata a la metformina de liberación prolongada, el control glucémico debe vigilarse de cerca efectuando los ajustes de la dosis que correspondan. Los pacientes que necesitan 2.5 mg de saxagliptina en combinación con la metformina de liberación prolongada pueden tomar comprimidos KOMBIGLYZE^® XR de 2.5 mg/1000 mg. Los pacientes que necesitan 2.5 mg de saxagliptina y que no tomaban metformina anteriormente o que necesitan una dosis de metformina superior a 1000 mg, deben tomar cada fármaco individualmente. Las dosis diarias máximas recomendadas son 5 mg de saxagliptina y 2000 mg de metformina de liberación prolongada. No se han realizado estudios para examinar específicamente la seguridad y la eficacia de KOMBIGLYZE^® XR en pacientes que antes tomaban otros antihiperglucemiantes y que los han reemplazado por KOMBIGLYZE^® XR. Cualquier modificación del tratamiento de la diabetes tipo 2 debe hacerse con cuidado y con una supervisión adecuada ya que pueden producirse cambios en el control glucémico. Los comprimidos KOMBIGLYZE^® XR deben tomarse enteros y nunca deben triturarse, dividirse ni masticarse. Ocasionalmente, los ingredientes inactivos de KOMBIGLYZE^® XR se eliminan en las heces en forma de una masa blanda e hidratada que puede parecerse al comprimido original. Ajuste de dosis con el uso concomitante de inhibidores potentes de las formas CYP3A4/5: La dosis máxima recomendada de saxagliptina es de 2.5 mg una vez al día cuando se coadministra con inhibidores potentes de las formas 3A4/5 del citocromo P450 (CYP3A4/5). Uso concomitante con un secretagogo de insulina (p.ej. una sulfonilurea) o con insulina: puede ser necesario reducir la dosis del secretagogo de insulina o de la insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

Contraindicaciones.

KOMBIGLYZE^® XR está contraindicado en pacientes con: disfunción renal (p. ej., concentración sérica de creatinina ≥ 1.5 mg/dl en los varones o ≥ 1.4 mg/dl en las mujeres, o clearance de creatinina anormal), que también puede ser consecuencia de afecciones como colapso (shock) cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM), y septicemia; hipersensibilidad al clorhidrato de metformina; acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, la cetoacidósis diabética debe tratarse con insulina; antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a KOMBIGLYZE^® XR o a la saxagliptina (p.ej. anafilaxia, angiodema o afecciones cutáneas exfoliativas).

Reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas se describen a continuación o en algún otro lugar de la información de prescripción: Pancreatitis, insuficiencia cardíaca, hipoglucemia con el uso concomitante de sulfonilurea o insulina, reacciones de hipersensibilidad. Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, la frecuencia de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos de un fármaco no puede compararse directamente con la frecuencia registrada en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no concuerde con la frecuencia observada en la práctica. Reacciones adversas en ensayos de eficacia: Clorhidrato de metformina: diarrea, náuseas/vómitos. Saxagliptina: infección de las vías respiratorias superiores, infección urinaria, cefalea, edema periférico, fracturas, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica idiopática, linfopenia, erupción, aumento de creatinina en sangre y aumento de creatinina fosfoquinasa en sangre. Reacciones adversas con el uso concomitante con insulina: similar entre la saxagliptina y el placebo, excepto por la hipoglucemia confirmada. Reacciones adversas asociadas con la saxagliptina al coadministrarla con la metformina de liberación inmediata en pacientes con diabetes tipo 2 sin tratamiento previo: cefalea y rinofaringitis. En los pacientes tratados con la combinación de saxagliptina y metformina de liberación inmediata: diarrea, hipoglucemia, reacciones de hipersensibilidad, tales como urticaria y edema facial. Insuficiencia renal incluyendo cambios de laboratorio. Infecciones. Disminución media del recuento absoluto de linfocitos en función de la dosis. La metformina puede reducir las concentraciones séricas de vitamina B12. Experiencia posterior a la comercialización: Desde la aprobación de la saxagliptina, se han identificado otras reacciones adversas: Reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, edema angioneurótico y afecciones cutáneas exfoliativas. Pancreatitis aguda. Artralgia grave e incapacitante.

Advertencias.

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede producirse debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con KOMBIGLYZE^® XR; cuando ocurre, es mortal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede presentarse en asociación con una serie de trastornos fisiopatológicos, incluida la diabetes, y en cualquier contexto de hipoxemia e hipoperfusión tisular importante. Se han notificado casos principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto la nefropatía intrínseca como la hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas médicos o quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos coadministrados. Tienen un mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren un tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva aguda o inestable que presentan un riesgo de hipoperfusión e hipoxemia. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica en pacientes que toman la metformina puede reducirse significativamente gracias a una supervisión regular de la función renal y al uso de la dosis mínima de metformina que sea eficaz. En particular, el tratamiento de los pacientes de edad avanzada requiere una vigilancia cuidadosa de la función renal. El tratamiento con la metformina no debe iniciarse en pacientes ≥80 años de edad a menos que la medición del clearance de creatinina indique que la función renal no está disminuida, ya que esos pacientes son más propensos a desarrollar acidosis láctica. Además, la metformina debe interrumpirse sin demora en presencia de cualquier afección asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Dado que una disfunción hepática puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato, la metformina debe evitarse normalmente en pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes que no consuman alcohol en exceso durante el tratamiento con la metformina ya que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Además, se deberá interrumpir temporalmente la metformina antes de cualquier estudio con medios de contraste intravasculares y antes de cualquier intervención quirúrgica. El comienzo de la acidosis láctica es a menudo imperceptible pues sólo se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar, mialgias, dificultad para respirar, aumento de la somnolencia y molestias abdominales inespecíficas. En caso de acidosis más intensa puede haber hipotermia, hipotensión y bradicardias resistentes. El paciente y su médico deben conocer la posible importancia de dichos síntomas y, si aparecen, el paciente debe notificarlos de inmediato al médico. Se debe retirar la metformina hasta que se aclare la situación. Puede ser útil determinar las concentraciones séricas de electrolitos, cetonas, glucemia y, si está indicado, el pH y las concentraciones sanguíneas de lactato e incluso de metformina. Una vez que el estado del paciente sea estable con una dosis dada de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son frecuentes al comienzo del tratamiento, se relacionen con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad grave. En pacientes que toman metformina, las concentraciones de lactato en el plasma venoso medidas en ayunas, que superan el límite superior normal pero que son inferiores a 5 mmol/L, no indican necesariamente una acidosis láctica inminente y pueden explicarse por otros mecanismos, como diabetes descompensada u obesidad, actividad física extenuante o problemas técnicos al manipular la muestra. [Ver Advertencias]. Debe sospecharse de acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que no presente signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica constituye una emergencia médica que debe tratarse en el hospital. Si un paciente presenta acidosis láctica durante el tratamiento con la metformina, ésta debe interrumpirse de inmediato, instaurando medidas generales de apoyo sin demora. Como el clorhidrato de metformina es dializable (con un clearance de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda una pronta hemodiálisis para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Dicho tratamiento a menudo logra una rápida desaparición de los síntomas y la recuperación del paciente. Pancreatitis: Desde la comercialización del producto se han notificado casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con la saxagliptina. En un ensayo de resultados cardiovasculares que incluyó participantes con enfermedad cardiovascular ateriosclerótica establecida (ASCVD) o múltiples factores de riesgo para ASCVD (ensayo SAVOR), se confirmaron casos de pancreatitis aguda definitiva en 17 de 8240 (0,2%) de pacientes tratados con saxagliptina en comparación con 9 de 8173 (0,1%) tratados con placebo. Se identificaron factores de riesgo preexistentes para pancreatitis en 88% (15/17) en los pacientes tratados con saxagliptina y 100% (9/9) en aquellos pacientes tratados con placebo. Tras el inicio con KOMBIGLYZE^® XR, se debe observar a los pacientes para detectar síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis, discontinuar KOMBIGLYZE^® XR de inmediato e iniciar un tratamiento apropiado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis presentan un mayor riesgo para desarrollar pancreatitis durante el tratamiento con KOMBIGLYZE^®. Insuficiencia cardíaca: En un ensayo de resultados cardiovasculares que incluyó participantes con ASCVD establecido o factores de riesgo múltiples para ASCVD (ensayo SAVOR), más pacientes randomizados a saxagliptina (298/8280, 3,5%) fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca en comparación con los pacientes randomizados a placebo (228/8212, 2,8%). En un análisis del tiempo hasta el primer evento, el riesgo de hospitalización para la insuficiencia cardíaca fue mayor en el grupo tratado con saxagliptina (Razón de Riesgo estimada: 1,27; IC 95%: 1,07, 1,51). Los sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca y los sujetos con insuficiencia renal presentaron un mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, independientemente de la asignación del tratamiento. Considerar los riesgos y beneficios de KOMBIGLYZE^® XR antes de iniciar el tratamiento en pacientes con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento. Aconsejar a los pacientes sobre las características de los síntomas de la insuficiencia cardíaca, y que deben reportar dichos síntomas de inmediato. Si se desarrolla una insuficiencia cardíaca, evaluar y tratar de acuerdo a las normas vigentes de cuidado y considerar la discontinuación de KOMBIGLYZE^® XR. Evaluación de la función renal: Como la metformina se excreta considerablemente por la vía renal, el riesgo de acumulación y de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal. Por lo tanto, KOMBIGLYZE^® XR está contraindicado en pacientes con disfunción renal. Antes de comenzar el tratamiento con KOMBIGLYZE^® XR, y luego por lo menos una vez al año, se debe comprobar que la función renal sea normal. Cuando sea previsible el desarrollo de disfunción renal (por ejemplo, en pacientes de edad avanzada), se debe evaluar la función renal con más frecuencia y suspender el tratamiento con KOMBIGLYZE^® XR si se observan signos de disfunción renal. Disfunción hepática: Dado que el tratamiento con metformina en pacientes con disfunción hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, no se recomienda usar KOMBIGLYZE^® XR en tales pacientes. Concentraciones de vitamina B₁₂: En ensayos clínicos controlados de 29 semanas de duración sobre la metformina, las concentraciones séricas de vitamina B₁₂ disminuyeron con respecto a los niveles normales en aproximadamente el 7% de los pacientes, sin que se observaran manifestaciones clínicas. No obstante, tal disminución, posiblemente debida a una interferencia entre el complejo vitamina B₁₂ - factor intrínseco y la absorción de vitamina B₁₂, muy rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible tras la retirada de la metformina o la administración de suplementos de vitamina B₁₂. Se aconseja medir cada año los parámetros hematológicos en los pacientes que reciben KOMBIGLYZE^® XR, investigando y tratando adecuadamente cualquier anomalía aparente. Ciertas personas (aquellas con un consumo o absorción insuficientes de vitamina B₁₂ o calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar concentraciones de vitamina B₁₂ por debajo de los valores normales. En estos pacientes, pueden ser útiles mediciones regulares de las concentraciones séricas de vitamina B₁₂ cada 2 a 3 años. Consumo de alcohol: El alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo del lactato. Se debe advertir a los pacientes que no consuman alcohol en exceso durante el tratamiento con KOMBIGLYZE^® XR. Procedimientos quirúrgicos: El uso de KOMBIGLYZE^® XR deberá suspenderse temporalmente antes de cualquier procedimiento quirúrgico (excepto en procedimientos menores que no requieren restricciones del consumo de alimentos y líquidos) y no deberá reanudarse hasta que el paciente vuelva a alimentarse por vía oral y que se haya determinado que su función renal es normal. Cambio del estado clínico de los pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Si un paciente cuya diabetes tipo 2 estaba bien controlada previamente con KOMBIGLYZE^® XR desarrolla alteraciones de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente un cuadro clínico impreciso y mal definido), deberá ser evaluado sin demora a fin de detectar posibles signos de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas en suero, glucemia y, si está indicado, pH y concentraciones de lactato, piruvato y metformina en la sangre. Si el paciente presenta alguna de las dos formas de acidosis, se deberá interrumpir de inmediato el tratamiento con KOMBIGLYZE^® XR e instaurar otras medidas correctivas apropiadas. Hipoglucemia con el uso concomitante de Sulfonilurea o Insulina: Saxagliptina: Al coadministrar la saxagliptina con una sulfonilurea o con insulina (sustancias con efectos hipoglucemiantes conocidos), se observó un aumento de la incidencia de hipoglucemia confirmada frente a la coadministración de un placebo con una sulfonilurea o con insulina. En consecuencia, en caso de coadministración con KOMBIGLYZE^® XR, puede ser necesario disminuir la dosis del secretagogo de insulina o de la insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia. Clorhidrato de metformina: En circunstancias normales de uso, no se produce hipoglucemia en pacientes que reciben la metformina sola, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es insuficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado por un aumento de la ingesta calórica o en caso de coadministración con otros hipoglucemiantes (como sulfonilureas e insulina) o con etanol. Los pacientes de edad avanzada, los pacientes debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o intoxicación por alcohol son particularmente vulnerables a los efectos hipoglucemiantes. Puede ser difícil reconocer la hipoglucemia en personas de edad avanzada y en personas que toman bloqueantes betaadrenérgicos. Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la farmacocinética de la metformina: Se deben usar con precaución los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, provocar un cambio hemodinámico significativo o interferir en la farmacocinética de la metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal. Estudios radiológicos con medios de contraste intravasculares yodados: Los estudios con medios de contraste intravasculares yodados pueden provocar una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes tratados con la metformina. Por lo tanto, en los pacientes en los que esté previsto realizar un estudio de ese tipo, el tratamiento con KOMBIGLYZE^® XR debe interrumpirse temporalmente al momento del procedimiento o antes, no debe usarse durante las 48 horas posteriores al mismo y no debe reanudarse hasta que se haya comprobado que la función renal ha vuelto a la normalidad. Estados hipóxicos: El colapso (shock) cardiovascular, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, IAM y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden provocar azotemia prerrenal. Cuando dichos acontecimientos ocurren en pacientes tratados con KOMBIGLYZE^® XR, éste debe interrumpirse inmediatamente. Reacciones de hipersensibilidad: Desde la comercialización del producto se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con la saxagliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas. Estas reacciones se presentaron en los 3 primeros meses de tratamiento con la saxagliptina, y algunas después de la primera dosis. Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad grave, suspender KOMBIGLYZE^® XR, investigar otras causas posibles e iniciar un tratamiento antidiabético alternativo. Se requiere precaución en los pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP 4) porque no se sabe si presentarán una predisposición al angioedema con KOMBIGLYZE^® XR. Artralgia grave e incapacitante: Ha habido informes de artralgia grave e incapacitante posteriores a la comercialización en pacientes que toman inhibidores de la Dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). El tiempo hasta la aparición de los síntomas una vez iniciado el tratamiento fue variable, desde un día hasta años. Los pacientes experimentaron un alivio de los síntomas tras la interrupción de la medicación. Un subgrupo de los pacientes experimentó una recurrencia a los síntomas al reiniciar el tratamiento con el mismo medicamento o con otro inhibidor de la DDP-4. Se debe considerar a los inhibidores de la DDP-4 como una posible causa para el dolor intenso en las articulaciones y suspender el medicamento cuando sea necesario. Hallazgos macrovasculares: No hay estudios clínicos que hayan demostrado de manera concluyente una reducción del riesgo macrovascular con KOMBIGLYZE^® XR ni con cualquier otro fármaco antidiabético.

Presentación.

KOMBIGLYZE^® XR 5mg/1000mg: envases con 28 comprimidos recubiertos. KOMBIGLYZE^® XR 2,5mg/1000mg: envases con 56 comprimidos recubiertos.

Nota.

En caso de requerir mayor información, consultar la información para prescribir completa o bien contactar al Departamento Médico de AstraZeneca al 0800-333-1247.