VESTIN^®

GADOR

Antidepresivo.

Composición.

Cada comprimido recubierto de VESTIN^® de contiene: Agomelatina 25 mg. Excipientes: Croscaramelosa sódica, Lactosa monohidrato, Óxido de hierro, Povidona K-25, Sílica coloidal anhidra, Ácido esteárico en polvo, Opaglós GS-2-0700, Almidón de maíz, Opadry YS-1 7003 Blanco c.s.

Farmacología.

Mecanismo de acción: Agomelatina es un agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y un antagonista de 5-HT2C. En estudios de unión se señala que la agomelatina carece de efectos sobre la captación de monoaminas y no posee afinidad por los receptores adrenérgicos a o b, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos y benzodiazepínicos. La agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en modelos animales de alteración del ritmo circadiano. Aumenta la liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles extracelulares de serotonina. También ha mostrado que ejerce un efecto antidepresivo en modelos animales de depresión (prueba de la indefensión aprendida, prueba de la desesperanza, estrés crónico leve) así como en modelos con desincronización del ritmo circadiano o relacionados con el estrés y la ansiedad. En humanos, agomelatina tiene efectos positivos sobre el cambio de fase; induce un adelanto de la fase del sueño, una disminución de la temperatura corporal y liberación de melatonina.

Farmacocinética.

Absorción y biodisponibilidad: La agomelatina se absorbe rápidamente (≥80%) después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta es baja ( < 5% para la dosis terapéutica por vía oral) y la variabilidad interindividual es importante. La biodisponibilidad aumenta en mujeres en comparación con los hombres, y con la toma de anticonceptivos orales; y disminuye en fumadores. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 1 a 2 horas luego de la administración. En el rango posológico terapéutico, la exposición sistémica a la agomelatina aumenta de manera proporcional a la dosis. Con las dosis superiores, se observa una saturación del efecto de primer paso. La ingesta de alimentos (comida normal o rica en grasas) no modifica la biodisponibilidad ni la velocidad de absorción. Distribución: El volumen de distribución en equilibrio es de aproximadamente 35 litros y la unión a las proteínas plasmáticas es del 95%, independientemente de la concentración, y no se modifica con la edad ni en pacientes con insuficiencia renal, pero la fracción libre es el doble en pacientes con insuficiencia hepática. Biotransformación: La agomelatina se metaboliza rápidamente después de su administración oral, principalmente mediante la isoenzima hepática CYP1A2; las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 también están involucradas pero con una menor contribución. Los principales metabolitos, agomelatina hidroxilada y desmetilada, carecen de actividad, se conjugan enseguida y se eliminan por la orina. Eliminación: La eliminación es rápida, la vida media plasmática varía entre 1 y 2 horas y el clearance es alto (aprox. 1.100 ml/min) y, es esencialmente metabólico. La excreción es fundamentalmente urinaria (80%) en forma de metabolitos, mientras que la excreción del compuesto inalterado es inapreciable. La cinética no se modifica después de la administración repetida. Insuficiencia renal: No se ha observado una modificación relevante de los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave en dosis única de 25 mg, pero debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave ya que sólo se dispone de datos clínicos limitados en estos pacientes. Insuficiencia hepática: En un estudio específico que incluía pacientes cirróticos con insuficiencia hepática crónica leve (tipo A de Child-Pugh) o moderada (tipo B de Child-Pugh), la exposición a 25 mg de agomelatina aumentó de forma sustancial (70 y 140 veces, respectivamente), en comparación con los voluntarios agrupados (por edad, peso y tabaquismo) sin insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: En un estudio farmacocinético en pacientes de edad avanzada ( 65 años), se mostró que a una dosis de 25 mg la AUC media y la Cmáx media fueron aproximadamente 4 veces y 13 veces más altas en pacientes ≥ 75 años en comparación con pacientes < 75 años. El número total de pacientes que recibió 50 mg fue demasiado bajo para llegar a alguna conclusión. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Grupos étnicos No hay datos sobre la influencia de la raza en la farmacocinética de agomelatina.

Indicaciones.

Tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor (según DSM-IV).

Dosificación.

Los comprimidos de VESTIN^® se pueden tomar con o sin alimentos. La dosis recomendada es de 1 comprimido de 25 mg una vez al día por vía oral antes de acostarse. Al cabo de dos semanas de tratamiento, si no hay una mejoría de los síntomas, la dosis se puede aumentar hasta 50 mg una vez al día, en toma única antes de acostarse (2 comprimidos). La decisión de aumentar la dosis debe valorarse teniendo en cuenta un mayor riesgo de elevación de transaminasas. Cualquier aumento de dosis a 50 mg debe realizarse tras una evaluación individual del beneficio/riesgo para cada paciente y con un estricto seguimiento de las pruebas de función hepática Los pacientes con depresión deben ser tratados durante un periodo de tiempo suficiente, al menos 6 meses, para asegurar que estén libres de síntomas. Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes: Antes de iniciar el tratamiento y también periódicamente a las tres, seis (final de la fase aguda), doce y veinticuatro (final de la fase de mantenimiento) semanas de tratamiento, y después de eso cuando se encuentre indicado clínicamente. También se realizan pruebas de función hepática cuando se aumente la dosis de agomelatina, respetando los mismos intervalos que al inicio de un tratamiento. (Para mayor información ver precauciones, monitoreo de la función hepática). Asimismo, no se debe iniciar el tratamiento si los valores de transaminasas superan en 3 veces el límite superior de la normalidad, y ante un aumento de tres veces el límite superior de las transaminasas en el tratamiento, se deberá suspender la administración del fármaco. Cambio de tratamiento de antidepresivos ISRS / IRSN a agomelatina: Los pacientes pueden experimentar síntomas de retirada tras la interrupción de un antidepresivo ISRS / IRSN. Se debe consultar el prospecto del ISRS / IRSN, para saber cómo retirar el tratamiento y evitar estos síntomas. El tratamiento con agomelatina puede iniciarse inmediatamente mientras se reduce paulatinamente la dosis de un ISRS / IRSN. Niños y adolescentes: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de agomelatina en niños desde 2 años en adelante para el tratamiento de episodios de depresión mayor. No se dispone de datos. No existe una recomendación de uso específica para agomelatina en niños desde el nacimiento hasta los 2 años para el tratamiento de episodios de depresión mayor. Pacientes de edad avanzada: Se ha demostrado la eficacia y seguridad de agomelatina (25 a 50 mg/día) en pacientes deprimidos de edad avanzada ( < 75 años). No se han documentado efectos en pacientes ≥75 años. Por tanto, agomelatina no debe utilizarse en pacientes de este grupo de edad. No se requiere ajuste de dosis en función de la edad. Pacientes con insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. No se ha observado una modificación relevante en los parámetros farmacocinéticos de agomelatina en pacientes con insuficiencia renal grave. Debe tenerse precaución cuando se prescriba VESTIN^® a pacientes con insuficiencia renal grave o moderada. Pacientes con insuficiencia hepática: VESTIN^® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática. Interrupción del tratamiento No es necesaria una disminución progresiva de la dosis cuando se interrumpe el tratamiento.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática (cirrosis o enfermedad hepática activa). Pacientes con niveles de transaminasas séricas que sobrepasan 3 veces el límite superior del rango normal. Uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacina).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas en estudios clínicos fueron normalmente de leves a moderadas y aparecieron en las dos primeras semanas de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea, náuseas y mareo. Estas reacciones adversas fueron normalmente transitorias y en general no condujeron al abandono del tratamiento. Las reacciones adversas serán clasificadas acorde a la Disposición 5904/96 de la ANMAT como frecuentes ( > 10%), ocasionales (1-10%) y raras ( < 1%), teniendo en cuenta la frecuencia del evento adverso en el grupo activo vs. placebo. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Cefalea. Ocasionales: mareo, somnolencia, insomnio. Raras: migraña, parestesias, Síndrome de piernas inquietas. Muy raras: acatisia Trastornos del oído y laberinto: Raras: acúfenos Trastornos oculares: Raras: visión borrosa. Trastornos gastrointestinales: Ocasionales: náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, vómitos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Raras: Hiperhidrosis, eczema, prurito, urticaria. Casos aislados: rash eritematoso, edema facial, angioedema. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Ocasionales: dolor de espalda. Trastornos generales: Ocasionales: cansancio. Trastornos hepatobiliares: Ocasionales: aumentos ( > 3 veces el límite superior del rango normal) en TGO y/o TGP (1,4% de los pacientes con agomelatina 25 y 2,6% con 50 mg vs. 0,6% con placebo). Raros: Incremento de la GGT ( > 3 veces el límite superior del rango normal) Casos aislados: hepatitis, incremento de la FAL ( > 3 veces el límite superior del rango normal), ictericia. Insuficiencia hepática (se notificaron excepcionalmente, en pacientes con factores de riesgo hepático, un número reducido de casos con desenlace mortal o trasplante de hígado). Trastornos psiquiátricos: Ocasionales: ansiedad, sueños anormales Raras: pensamientos o conductas suicidas, agitación y síntomas relacionados (irritabilidad e inquietud), agresión, pesadillas, manía/hipomanía, estado de confusión. Casos aislados: alucinaciones. Trastornos renales o urinarios: Casos aislados: retención urinaria. Otros: Ocasional: aumento de peso. Raros: disminución de peso. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/ notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Precauciones.

Manía/Hipomanía: VESTIN^® se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes de manía o de hipomanía y se suspenderá el tratamiento si el paciente desarrolla síntomas maníacos. Monitoreo de la función hepática: En la post-comercialización de agomelatina se han reportado casos de lesión hepática, incluyendo insuficiencia hepática, elevación de enzimas hepáticas que excedieron 10 veces su valor normal, hepatitis e ictericia. La mayoría de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El daño hepático fue predominantemente hepatocelular. Cuando agomelatina fue discontinuada en aquellos pacientes, las transaminasas usualmente retornaron a valores normales. Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes: Antes de iniciar el tratamiento. Periódicamente a las tres, seis (final de la fase aguda), doce y veinticuatro (final de la fase de mantenimiento) semanas de tratamiento, y después de eso cuando se encuentre indicado clínicamente. Cuando se aumente la dosis de agomelatina, respetando los mismos intervalos que al inicio de un tratamiento. Cuando un paciente presente aumento de transaminasas, se debe monitorear la función hepática cada 48 horas. Se debe discontinuar el tratamiento con agomelatina si las transaminasas aumentan a valores que tripliquen los normales y si aparecen signos o síntomas de lesión hepática, como coluria, hipo o acolia, ictericia, dolor en hipocondrio derecho, fatiga inexplicada y constante de nueva aparición. Tras la interrupción del tratamiento con agomelatina las pruebas de la función hepática se deben repetir hasta que las transaminasas séricas vuelvan al valor normal. Se tendrá especial precaución en aquellos sujetos con aumento de transaminasas previo al tratamiento con agomelatina ( > al límite superior de los rangos normales y ≤ a 3 veces el límite superior de los rangos normales) o que tengan factores de riesgo adicionales para presentar disfunción hepática (por ejemplo, obesidad, sobrepeso, hígado graso no alcohólico, diabetes, o trastornos con el consumo de alcohol y/o consumo considerable de alcohol así como aquellos que ingirieron drogas con potencial hepatotóxico). Intolerancia a lactosa: VESTIN^® contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Advertencias.

Suicidio/pensamientos suicidas: El uso de antidepresivos con indicación aprobada por ensayos clínicos controlados en adultos con Trastorno Depresivo Mayor (TDM) y otras condiciones psiquiátricas deberá establecerse en un marco terapéutico adecuado a cada paciente en particular. Esto incluye: que la indicación sea hecha por especialistas que puedan monitorear rigurosamente la emergencia de cualquier signo de agravamiento o aumento de la ideación suicida, como así también cambios conductuales con síntomas del tipo de agitación; b) que se tengan en cuenta los resultados de los últimos ensayos clínicos controlados; c) que se considere que el beneficio clínico debe justificar el riesgo potencial. Han sido reportados en pacientes adultos tratados con antidepresivos ISRS o con otros antidepresivos con mecanismo de acción compartida tanto para el TDM como para otras indicaciones (psiquiátricas y no psiquiátricas) los siguientes síntomas: ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad (agresividad), impulsividad, acatisia, hipomanía y manía. Aunque la causalidad ante la aparición de estos síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas no ha sido establecida, existe la inquietud de que dichos síntomas puedan ser precursores de ideación suicida emergente. Los familiares y quienes cuidan a los pacientes deberían ser alertados acerca de la necesidad de seguimiento de los pacientes en relación tanto de los síntomas descriptos como de la aparición de ideación suicida y reportarlo inmediatamente a los profesionales tratantes. Dicho seguimiento debe incluir la observación diaria de los pacientes por sus familiares o quienes estén a cargo de sus cuidados. Si se toma la decisión de discontinuar el tratamiento la medicación debe ser reducida lo más rápidamente posible, pero teniendo en cuenta el esquema indicado para cada principio activo dado que en algunos casos la discontinuación abrupta puede asociarse con ciertos síntomas de retirada. La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes menores de 18 años. Análisis combinados de fármacos antidepresivos (ISRSs y otros) a corto plazo, controlados con placebo, mostraron que estos fármacos aumentan el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida (suicidalidad) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (18-24 años) con TDM y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un incremento del riesgo de suicidalidad con antidepresivos, comparado con placebo en adultos mayores de 24 años; ha habido una reducción con antidepresivos comparado con placebo en adultos -65 años. No han ocurrido suicidios en ningún estudio clínico pediátrico. En estudios clínicos con adultos ha habido suicidios, pero el número no fue suficiente para alcanzar una conclusión sobre el efecto del fármaco en suicidio.

Interacciones.

Posibles interacciones que afectan a la agomelatina: La agomelatina se metaboliza principalmente por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) y por el CYP2C9/19 (10%). Los medicamentos que interactúan con estas isoenzimas pueden disminuir o aumentar la biodisponibilidad de la agomelatina. La fluvoxamina, un potente inhibidor del CYP1A2 e inhibidor moderado del CYP2C9, inhibe de manera notable el metabolismo de la agomelatina produciendo que aumente 60 veces (rango 12-412) la exposición a agomelatina. En consecuencia está contraindicada la administración de VESTIN^® junto con inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. Fluvoxamina, ciprofloxacina). La asociación de agomelatina con estrógenos (inhibidores moderados del CYP1A2) produce que aumente varias veces la exposición a agomelatina. Aunque no se observó ningún indicio específico de seguridad en los pacientes tratados con agomelatina en asociación con estrógenos, debe tenerse precaución al prescribir agomelatina junto con otros inhibidores moderados del CYP1A2 (ej. Propranolol, enoxacino) hasta que se adquiera más experiencia. La rifampicina, un inductor de los 3 citocromos involucrados en el metabolismo de la agomelatina, puede disminuir la biodisponibilidad de agomelatina. El cigarrillo induce al CYP1A2 y ha demostrado disminuir la biodisponibilidad de agomelatina, especialmente en fumadores importantes (≥ 15 cigarrillo/día). Posibilidad de que agomelatina afecte a otros medicamentos: La agomelatina no induce las isoenzimas del CYP450. La agomelatina no inhibe ni CYP1A2 in vivo ni otra isoenzima CYP450 in vitro. Por lo tanto, la agomelatina no modificará la exposición a los medicamentos metabolizados por el CYP450. Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas: La agomelatina no modifica la concentración libre de medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas ni viceversa. Otros medicamentos En ensayos clínicos no se encontró evidencia de interacción farmacocinética o farmacodinámica con medicamentos que podrían ser prescriptos de forma concomitante con agomelatina, entre ellos benzodiazepinas, litio, paroxetina, fluconazol y teofilina. Alcohol: No es aconsejable la combinación de VESTIN^® con alcohol. Tratamiento electroconvulsivante (TEC): No hay experiencia sobre la utilización conjunta de agomelatina y tratamiento electroconvulsivante. Uso en niños y adolescentes: VESTIN^® no está recomendado en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años de edad debido a que en este grupo de edad no se ha establecido la seguridad y eficacia. Uso en pacientes de edad avanzada: No se han documentado efectos de agomelatina en pacientes - 75 años, por tanto agomelatina no debe ser utilizada por pacientes de este grupo de edad. VESTIN^® no debe utilizarse para el tratamiento de trastorno depresivo mayor en pacientes de edad avanzada con demencia debido a que no se han establecido la seguridad y eficacia de agomelatina en estos pacientes. Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre mujeres expuestas a la agomelatina durante el embarazo. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal. No utilizar en embarazadas. En caso que el médico considere necesario su uso deberá evaluar cada situación en particular. Lactancia: No se conoce si la agomelatina o metabolitos se excretan en la leche humana. La agomelatina o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. No se han establecido los efectos potenciales de agomelatina sobre los lactantes. No utilizar durante la lactancia. Si se considera necesario el tratamiento con VESTIN^®, se debe interrumpir la lactancia materna. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias. Sin embargo, considerando que el mareo y la somnolencia son reacciones adversas frecuentes, se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado ya que su capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinarias puede verse afectada. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad: Se observaron efectos sedantes en ratones, ratas y monos, que habían recibido dosis altas de agomelatina tanto en dosis única como repetida. En roedores, se observó una marcada inducción del CYP2B y una inducción moderada de CYP1A y de CYP3A a partir de 125 mg/kg/día mientras que en monos la inducción fue pequeña para CYP2B y para CYP3A a la dosis de 375 mg/kg/día. No se observó hepatotoxicidad en roedores ni en monos en los estudios de toxicidad a dosis repetidas. La agomelatina pasa a la placenta y a los fetos de las ratas preñadas. En los estudios sobre la función reproductora en la rata y en el conejo no se mostraron efectos de la agomelatina sobre la fertilidad, desarrollo embriofetal y desarrollo pre y postnatal. Estudios de genotoxicidad estándar in vitro e in vivo concluye que la agomelatina no presenta potencial mutagénico o clastogénico. En los estudios de carcinogenicidad la agomelatina indujo un aumento en la incidencia de tumores hepáticos en la rata y el ratón, a una dosis al menos 110 veces más alta que la dosis terapéutica, y están más probablemente relacionados con la inducción de enzimas específicas de roedores. La frecuencia de fibroadenomas mamarios benignos observados en la rata aumentó con altas exposiciones (60 veces la exposición a la dosis terapéutica) pero se mantiene en el rango de los controles. Los estudios de seguridad farmacológica no mostraron un efecto de agomelatina sobre la corriente hERG (human Ether à-go-go Related Gene) o sobre el potencial de acción de las células de Purkinje en el perro. La agomelatina no mostró propiedades proconvulsivantes a dosis intraperitoneales de hasta 128 mg/kg en ratones y ratas. No se observaron efectos de agomelatina en la función visual y reproductiva, ni en la conducta de animales jóvenes. Hubo pérdidas de peso leves no dosis dependiente relacionadas con las propiedades farmacológicas y algunos efectos menores en el aparato reproductor masculino sin ningún daño en las funciones reproductoras

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura no mayor a 30°C.

Sobredosificación.

Se dispone de experiencia limitada en relación con sobredosis de agomelatina. Los signos y síntomas de sobredosis reportados fueron somnolencia, epigastralgia, fatiga, agitación, ansiedad, tensión, mareos, cianosis o malestar. Una persona que ingirió 2450 mg de agomelatina se recuperó espontáneamente sin anormalidades biológicas ni cardiovasculares. No se conocen antídotos específicos para agomelatina. El manejo de la sobredosis debe consistir en el tratamiento de los síntomas clínicos y la supervisión rutinaria. Se recomienda seguimiento médico en un entorno especializado. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

Presentación.

VESTIN^® se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Revisión.

06/2020. G00116602-03.