RACORVAL A

ROEMMERS

Antihipertensivo.

Composición.

RACORVAL 160/5: Cada comprimido recubierto contiene: Valsartán 160 mg; Amlodipina (como besilato) 5 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina; Acido silícico coloidal; Almidón glicolato sódico; Almidón pregelatinizado; Crospovidona; Estearato de magnesio; Talco; Oxido de hierro pardo; Oxido de hierro amarillo; Hidroxipropilmetilcelulosa; Dióxido de titanio; Triacetina. RACORVAL 160/10: Cada comprimido recubierto contiene: Valsartán 160 mg; Amlodipina (como besilato) 10 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina; Acido silícico coloidal; Almidón glicolato sódico; Almidón pregelatinizado; Crospovidona; Estearato de magnesio; Talco; Oxido de hierro amarillo; Oxido de hierro pardo; Oxido de hierro rojo; Hidroxipropilmetilcelulosa; Dióxido de titanio; Triacetina.

Farmacología.

RACORVAL A combina dos compuestos antihipertensivos con mecanismos de acción complementarios: Amlodipina y Valsartán. Esta combinación resulta en un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que cada uno de los componentes por separado. Amlodipina: La Amlodipina pertenece al grupo de bloqueantes cálcicos; que actúan inhibiendo la entrada de los iones de calcio en músculo cardíaco y músculo liso Vascular. La acción antihipertensiva se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, causando reducciones de la resistencia vascular periférica y por consiguiente de la presión arterial. Amlodipina se une tanto a los sitios de unión dihidropiridínicos como a los no dihidropiridínicos. Existe una correlación entre concentración plasmática y efecto antihipertensivo, tanto en pacientes jóvenes como en ancianos. En estudios hemodinámicos, Amlodipina no mostró efecto inotrópico negativo cuando se administró a dosis terapéuticas en animales y seres humanos sanos; en estos últimos incluso cuando se administró conjuntamente con betabloqueantes. Amlodipina no modifica la función del nódulo sinoauricular ni la conducción auriculoventricular en animales o seres humanos sanos. No se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos cuando se administró Amlodipina en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina en ensayos clínicos. Valsartán: El Valsartán es un antagonista potente y específico del receptor de la angiotensina II, Actúa selectivamente sobre el subtipo AT₁ del receptor, responsable de los efectos conocidos de la angiotensina II. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT₁ y tiene una afinidad aproximadamente 20.000 veces mayor por el receptor AT₁ que por el receptor AT₂. Valsartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), también conocida como quininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Al no actuar sobre la ECA y no potenciar la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II produzcan tos. En los ensayos clínicos, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior en pacientes tratados con Valsartán que en aquellos tratados con un inhibidor de la ECA. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores ni canales iónicos de importancia en la regulación de la función cardiovascular. La administración de Valsartán en pacientes con hipertensión produce una disminución de la presión arterial sin afectar la frecuencia cardíaca. Luego de la administración de una dosis oral única, se evidencia actividad antihipertensiva a las 2 horas, alcanzándose la reducción máxima de la presión arterial a las 4-6 horas; y persistiendo el efecto antihipertensivo durante 24 horas después de la administración. Tras dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele alcanzarse en 2 a 4 semanas y se mantiene durante tratamientos prolongados. La interrupción brusca de Valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni con acontecimientos clínicos adversos. En los pacientes cuya tensión arterial se encuentra adecuadamente controlada con Amlodipina, pero los edemas son un efecto adverso serio, la asociación de amlodipina con Valsartán permite un control similar de la tensión arterial con menos incidencia de edema. La combinación de Amlodipina y Valsartán produce una reducción aditiva de la presión arterial dosis dependiente en todo su rango posológico. El efecto antihipertensivo de una sola dosis de la combinación persiste durante 24 horas. Farmacocinética: Tanto Amlodipina como Valsartán presentan farmacocinética lineal. Amlodipina: Tras la administración oral de Amlodipina sola, la concentración plasmática máxima (C_máx) se alcanza en 6 a 12 horas. La biodisponibilidad de Amlodipina no se ve afectada por los alimentos. El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. En los pacientes hipertensos aproximadamente el 97,5% de la amlodipina circulante está unido a las proteínas plasmáticas. Se metaboliza extensamente (aproximadamente un 90%) en el hígado a metabolitos inactivos. La eliminación de Amlodipina del plasma es bifásica, con una vida media de eliminación de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en el estado estacionario se alcanzan tras administración continua durante 7-8 días. Amlodipina se excreta por orina, un 10% como amlodipina sin modificar y un 60% como metabolitos inactivos. Valsartán: Luego de la administración oral de Valsartán solo, la concentración plasmática máxima de Valsartán se alcanza en 2 a 4 horas. Valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (vida media b menor a 1 hora y vida media b de aproximadamente 9 horas). Los alimentos disminuyen el AUC de valsartán en aproximadamente un 40% y la C_máx en aproximadamente un 50%, aunque 8 horas después de la administración las concentraciones plasmáticas de Valsartán son similares en los grupos que recibieron alimento y los que estuvieron en ayunas. No obstante, la reducción del AUC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, de modo que Valsartán puede administrarse con o sin alimentos. El volumen de distribución de Valsartán en el estado estacionario tras una administración intravenosa es aproximadamente 17 litros, lo que indica que Valsartán no se distribuye extensamente en los tejidos. Valsartán se une en una elevada proporción a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina. Valsartán no se metaboliza extensamente ya que sólo se recupera en forma de metabolitos aproximadamente un 20% de la dosis. Se ha identificado en el plasma un metabolito hidroxilado (farmacológicamente inactivo) en bajas concentraciones. Valsartán se elimina principalmente por las heces (aproximadamente un 83% de la dosis) y por la orina (aproximadamente un 13% de la dosis), principalmente como fármaco inalterado. Después de una administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de Valsartán es aproximadamente de 2 l/h y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente un 30% del aclaramiento total). La vida media de Valsartán es de 6 horas. Amlodipina/Valsartán: Tras la administración oral de la combinación de Amlodipina y Valsartán, se alcanzan concentraciones plasmáticas de Amlodipina y Valsartán en 6-8 y 3 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de la combinación de Amlodipina y Valsartán son equivalentes a la biodisponibilidad de Valsartán y Amlodipina cuando se administran en comprimidos individuales. Pacientes pediátricos (menores de 18 años): No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): El tiempo hasta la concentración plasmática máxima de Amlodipina es similar en los pacientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de Amlodipina tiende a declinar, causando aumentos en el área bajo la curva (AUC) y en la vida media de eliminación. El AUC de Valsartán es superior en un 70% en los pacientes de edad avanzada en comparación con los jóvenes, por ello se requiere precaución al aumentar la dosis. Pacientes con alteración de la función renal: La farmacocinética de Amlodipina no se ve significativamente afectada en casos de insuficiencia renal. Como se espera de un compuesto cuyo aclaramiento renal es solamente del 30% del aclaramiento plasmático total, no se ha observado ninguna correlación entre la función renal y la exposición sistémica a Valsartán. Pacientes con alteración de la función hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de Amlodipina, lo que resulta en un aumento de aproximadamente un 40-60% del AUC. En promedio, la exposición a Valsartán (medida mediante los valores de AUC) en pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada es el doble a la hallada en voluntarios sanos (comparados por edad, sexo y peso). Debe tenerse precaución en los pacientes con enfermedad hepática.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial. RACORVAL A está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente com Amlodipina o Valsartán en monoterapia.

Dosificación.

La dosis recomendada de RACORVAL A es un comprimido al día, con o sin alimentos. Se recomienda tomar los comprimidos con un poco de agua. RACORVAL A puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con Amlodipina o Valsartán solos. Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, Amlodipina y Valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Al pasar a los pacientes que están recibiendo Valsartán y Amlodipina en comprimidos separados a RACORVAL A, se deberá observar que contenga la misma dosis de cada uno de los componentes. Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación con dosis fijas. Pacientes con alteración de la función renal: No se requieren ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, aunque en los casos de insuficiencia renal moderada se recomienda controlar los niveles de potasio y creatinina. Pacientes con alteración de la función hepática: Debe tenerse precaución cuando se administre RACORVAL A a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): Se recomienda precaución al aumentar la dosis. Pacientes pediátricos (menores de 18 años): Debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia RACORVAL A no está recomendado en pacientes menores de 18 años.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes. Embarazo.

Reacciones adversas.

Los eventos adversos se han clasificado en función de la frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, < 1/100); raros (≥1/10.000, < 1/1.000), muy raros ( < 1/10.000), incluyendo casos aislados. Los eventos adversos más frecuentemente observados con la combinación de amlodipina y valsartán son: Trastornos cardiovasculares: Poco frecuentes: Taquicardia, palpitaciones. Raros: Síncope. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Cefalea. Poco frecuentes: Mareo, somnolencia, mareo postural, parestesia. Trastornos oculares: Raros: Alteraciones visuales. Trastornos de la audición y del equilibrio: Poco frecuentes: Vértigo. Raros: Tinnitus. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: Tos, dolor faringolaríngeo. Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes: Diarrea, náuseas, dolor abdominal, constipación, boca seca. Trastornos renales y urinarios: Raros: Polaquiuria, poliuria. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: Erupción, eritema. Raros: Hiperhidrosis, exantema, prurito. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Inflamación de las articulaciones, lumbalgia, artralgia. Raros: Espasmos musculares, sensación de pesadez. Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Rinofaringitis, gripe. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipotensión ortostática. Raros: Hipotensión. Trastornos del sistema inmunológico: Raros: Hipersensibilidad. Trastornos del aparato reproductor y mamarios: Raros: Disfunción eréctil. Trastornos psiquiátricos: Raros: Ansiedad. Trastornos generales: Frecuentes: Edema, edema depresible, edema facial, edema periférico, fatiga, rubefacción, astenia, sofoco. El edema periférico, un efecto adverso conocido de amlodipina, se observó generalmente con menor incidencia en los pacientes que recibieron la combinación amlodipina/valsartán que en aquellos que recibieron amlodipina sola. La incidencia media de edema periférico para todas las dosis de la combinación amlodipina/valsartán es aproximadamente del 5,1%. Los eventos adversos previamente observados con cada uno de los componentes individuales pueden observarse potencialmente con RACORVAL A. Eventos adversos observados con Amlodipina en monoterapia: La reacción adversa más frecuentemente observada fue el vómito. Reacciones adversas observadas menos frecuentemente fueron alopecia, alteración de los hábitos intestinales, dispepsia, disnea, rinitis, gastritis, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglucemia, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, leucopenia, malestar, cambios de humor, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme. Pueden presentarse dolor anginoso, ictericia colestática, elevación de enzimas hepáticas (AST y ALT), púrpura, erupción y prurito. Eventos adversos observados con Valsartán en monoterapia: Infecciones virales, infecciones de las vías respiratorias altas, sinusitis, rinitis, neutropenia e insomnio. Pueden presentarse alteración de la función renal, especialmente en pacientes tratados con diuréticos o en pacientes con insuficiencia renal, angioedema e hipersensibilidad (vasculitis, enfermedad del suero).

Precauciones.

Estenosis de la arteria renal: No se dispone de datos sobre el uso de RACORVAL A en pacientes con estenosis uni o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con riñón único. Trasplante renal: No existe experiencia hasta la fecha sobre la inocuidad de RACORVAL A en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal. Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II Valsartán ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por la enfermedad primaria. Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Pacientes con alteración de la función hepática: Valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis, mientras que Amlodipina se metaboliza extensamente en el hígado. En consecuencia, debe tenerse especial precaución cuando se administre RACORVAL A (debido a su componente Valsartán) a pacientes con trastornos biliares obstructivos. Pacientes con alteración de la función renal: No se requieren ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, aunque en los casos de insuficiencia renal moderada se recomienda controlar los niveles de potasio y creatinina. No se dispone de datos en casos de insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 10 ml/min) por lo que se aconseja cautela. Interacciones medicamentosas: Amlodipina: Inhibidores del CYP3A4: Un estudio en pacientes de edad avanzada ha mostrado que diltiazem inhibe el metabolismo de Amlodipina, probablemente vía CYP3A4 (la concentración plasmática aumenta en aproximadamente un 50% con el consiguiente aumento del efecto de Amlodipina). No se puede excluir la posibilidad de que inhibidores más potentes del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan aumentar la concentración plasmática de Amlodipina en mayor medida que diltiazem. Inductores del CYP3A4 (carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina, Hypericum perforatum): La administración conjunta puede dar lugar a concentraciones plasmáticas menores de Amlodipina. Se aconseja control clínico, con posible ajuste posológico de Amlodipina durante el tratamiento con el inductor y después de su retiro. Otros: En monoterapia, Amlodipina se ha administrado de forma segura con diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), nitratos de efecto prolongado, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafil, antiácidos (gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio) simeticona, cimetidina, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos e hipoglucemiantes orales. Valsartán: Litio: Durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA se han registrado aumentos reversibles de las concentraciones plasmáticas de litio con la consiguiente toxicidad. A pesar de la ausencia de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la administración concomitante resulta indispensable, se recomienda un control exhaustivo de los niveles plasmáticos de litio. Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.): Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si se prescribe un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con Valsartán. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos COX-2 y ácido acetilsalicílico ( > 3 g/día): Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II simultáneamente con AINEs puede presentarse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente. Otros: No se han hallado interacciones clínicamente significativas entre Valsartán y las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, Amlodipina y glibenclamida. Pruebas de laboratorio: En estudios clínicos se observaron elevaciones notorias de nitrógeno ureico en los pacientes tratados en monoterapia con Valsartán o Amlodipina, en un número ligeramente mayor que en los tratados con placebo. Embarazo: No se puede descartar que existan riesgos para el feto con el uso de antagonistas de la angiotensina II. Durante la administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (una clase de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona) a mujeres embarazadas, se han reportado lesión y muerte fetal durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. La utilización de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina durante el primer trimestre de embarazo se asoció a un potencial riesgo de muerte al nacer. Tras la ingestión accidental de Valsartán durante el embarazo, se han reportado casos de aborto espontáneo, oligohidramnios y disfunción renal en el recién nacido. Como todos los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, RACORVAL A no debe utilizarse durante el embarazo o en mujeres que planean embarazarse. El médico que prescriba cualquier agente que actúa sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, debería aconsejar a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial de estos agentes durante el embarazo. De producirse un embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse la administración de RACORVAL A de inmediato. Lactancia: Valsartán se excreta en leche de ratas en período de lactancia. En seres humanos, se desconoce si Valsartán o Amlodipina pasan a la leche materna. Por lo tanto, no se aconseja el uso de RACORVAL A durante la lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir vehículos o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): Se recomienda precaución al aumentar la dosis. Pacientes pediátricos (menores de 18 años): Debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia RACORVAL A no está recomendado en pacientes menores de 18 años.

Advertencias.

Pacientes con hiponatremia o hipovolemia: En estudios controlados con placebo se observó hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión no complicada tratados con la combinación Amlodipina y Valsartán. En los pacientes con el sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes hipovolémicos o hiponatrémicos que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueantes del receptor de angiotensina, puede presentarse hipotensión sintomática. Se aconseja corregir esta condición antes de la administración de RACORVAL A o supervisión médica desde el inicio del tratamiento. Si se presenta hipotensión con RACORVAL A, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, de resultar necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. El tratamiento puede continuarse una vez que la presión arterial haya sido estabilizada. Hiperpotasemia: El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio. Retiro de betabloqueantes: Ni amlodipina ni valsartán son betabloqueantes, por lo que no brindan protección contra los peligros de un retiro brusco de agentes betabloqueantes; cualquier retiro de ese tipo deberá hacerse reduciendo gradualmente la dosis del betabloqueante.

Conservación.

Conservar en lugar seco a temperatura inferior a 30°C.

Sobredosificación.

Hasta la fecha no se han registrado casos de sobredosis con la combinación Amlodipina/Valsartán. El principal síntoma de sobredosis observado con Valsartán es posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con Amlodipina puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Han habido casos de hipotensión sistémica marcada potencialmente prolongada, llegando incluso al shock con resultado fatal. Si la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de Amlodipina ha disminuido de forma significativa la absorción de ésta. La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de la combinación Amlodipina/Valsartán requiere sostén cardiovascular activo, incluyendo monitoreos frecuentes de las funciones cardíaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido circulante y a la eliminación de orina. Puede ser útil indicar un vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, dado que no hay contraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Es poco probable que Valsartán y Amlodipina se eliminen mediante hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicase con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatria Ricardo Gutiérrez: (011) 4362-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

RACORVAL A 160/5: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos. RACORVAL A 160/10: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.