VARITRINOX^®

VARIFARMA

Trióxido de Arsénico.

Antineoplásico.

Descripción.

VARITRINOX^® es una solución inyectable estéril de trióxido de arsénico. La fórmula molecular de la droga en estado sólido es AS₂O₃, con un peso molecular de 197,8g. VARITRINOX^® se presenta en ampollas de 10ml que contienen 10mg de trióxido de arsénico. VARITRINOX^® es formulado como solución estéril, no pirogénica de trióxido de arsénico en agua para inyección, usando hidróxido de sodio y ácido clorhídrico diluido para ajustar a pH 8. El trióxido de arsénico, su componente activo, es presentado en una concentración de 1,0mg/ml. Los componentes inactivos y sus respectivas concentraciones aproximadas son hidróxido de sodio (1,2mg/ml) y ácido hidroclorhídrico, el cual es utilizado para ajustar el pH a 7,5-8,5.

Farmacología.

Mecanismo de acción: el mecanismo de acción de VARITRINOX^® no ha sido completamente estudiado. Sin embargo, es sabido que el trióxido de arsénico produce cambios morfológicos y fragmentación de ADN característicos de apoptosis en las células de leucemia promielocítica NB4 humanas in vitro. El trióxido de arsénico también causa daño o degradación de la proteína de fusión PML/RAR-alfa. Farmacocinética: la farmacocinética de arsénico trivalente, la especie activa de VARITRINOX^®, no ha sido caracterizada. Metabolismo: el metabolismo de trióxido de arsénico involucra la reducción de arsenato pentavalente al arsénico trivalente por la arsenato reductasa y metilación de arsénico trivalente a ácido monometilarsónico y ácido monometilarsénico a ácido dimetilarsénico por metiltransferasas. El principal sitio de reacciones de metilación parece ser el hígado. El arsénico se mantiene principalmente en el hígado, riñón, corazón, pulmón, pelo y uñas. Los estudios enzimáticos in vitro con microsomas de hígado humano revelaron que el trióxido de arsénico no tiene ninguna actividad inhibitoria sobre los sustratos de las principales enzimas del citocromo P-450 como 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Excreción: la disposición de arsénico administrado intravenosamente no ha sido estudiado. El arsénico trivalente es principalmente metilado en los humanos y se excreta a través de la orina. Poblaciones especiales: no se han estudiado los efectos de deterioro renal o hepático género, edad y raza en la farmacocinética de VARITRINOX^® (ver Precauciones). Interacción entre drogas: no se han Ilevado a cabo estudios de las posibles interacciones del trióxido de arsénico con otros fármacos. Las metiltrasferasas responsables de metabolizar el trióxido de arsénico no son miembros de la familia de isoenzimas del citocromo P-450.

Indicaciones.

VARITRINOX^® está indicado para inducción de la remisión y consolidación en pacientes con leucemia aguda promielocítica (APL), recidivante/refractaria caracterizada por la presencia de la translocación t (15;17) y/o por la presencia del gen leucemia promielocítica/receptor alfa del ácido retinoico (PML/RAR-alfa).

Dosificación.

VARITRINOX^® debe ser diluido con 100 a 250ml de solución al 5% de dextrosa, de cloruro de sodio estéril 0,9%, usando técnicas asépticas apropiadas, inmediatamente después de retirar de la ampolla. VARITRINOX^® Ampolla es de uso-único y no contiene ningún preservante. El contenido de ampollas sin utilizar deben desecharse apropiadamente. No guarde ningún contenido desechado para la administración posterior. No mezcle VARITRINOX^® con otros medicamentos. VARITRINOX^® debe ser administrado intravenosamente durante 1-2 horas. La duración de la infusión puede extenderse hasta 4 horas si se observan reacciones vasomotoras agudas. No se requiere un catéter venoso central. Estabilidad: después de la dilución, VARITRINOX^® es química y físicamente estable cuando permanece durante 24 horas a temperatura ambiente y 48 horas refrigerado. Régimen de dosificación: VARITRINOX^® es recomendado para ser administrado de acuerdo al siguiente esquema: esquema del tratamiento de inducción: VARITRINOX^® debe ser administrado intravenosamente en una dosis de 0,15mg/kg diariamente hasta remisión de la médula ósea. La dosis total de la inducción no debe exceder las 60 dosis. Esquema del tratamiento de consolidación: el tratamiento de consolidación debe comenzar 3 a 6 semanas después del tratamiento de inducción. VARITRINOX^® debe ser administrado intravenosamente en una dosis de 0,15mg/kg diariamente durante 25 dosis en un período de hasta 5 semanas.

Contraindicaciones.

VARITRINOX^® está contraindicado en pacientes que son hipersensibles al arsénico.

Reacciones adversas.

Cincuenta y dos pacientes participaron en un estudio clínico de seguridad, 40 pacientes en el estudio de Fase 2 recibieron la dosis recomendada de 0,15mg/kg, de los cuales 28 completaron tanto el ciclo de inducción como el de consolidación. Otros 12 pacientes adicionales con APL refractaria o recidivante recibieron las dosis similares a las recomendadas. Las más comunes fueron: leucocitosis, gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, y dolor abdominal), fatiga, edema, hiperglucemia, disnea, tos, eritema, comezón, dolores de cabeza y vértigo. Estos efectos adversos no fueron permanentes o irreversibles ni requirieron interrupción de terapia. Los eventos adversos graves fueron: síndrome de diferenciación de APL (n=3), hiperleucocitosis (n=3), intervalo de QTc > 500ms, arritmias auriculoventriculares e hiperglucemia.

Precauciones.

Síndrome de diferenciación de APL: algunos pacientes con APL tratados con VARITRINOX^® sufrieron síntomas similares al síndrome denominado ácido retinoico leucemia promielocítica aguda (RA-APL) o síndrome de diferenciación de APL, caracterizado por fiebre, disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y derrames pleurales o pericárdicos con o sin leucocitosis. Este síndrome puede ser fatal. El manejo y control del síndrome no ha sido totalmente estudiado, sin embargo, se han utilizado altas dosis de esteroides ante la primera sospecha de síndrome de diferenciación de APL y se lograron mitigar signos y síntomas. A las primeras señales que podrían hacer pensar en el síndrome (la fiebre inexplicada, disnea y/o aumento de peso, resultados de auscultación de pecho anormales o anormalidades radiográficas), debe ser iniciado inmediatamente un tratamiento con altas dosis de esteroides (dexametasona 10mg intravenosamente BID), independientemente de la cantidad de leucocitos, y debe ser continuada durante por lo menos 3 días o más tiempo hasta que los signos y síntomas hayan disminuido o desaparecido. La mayoría de los pacientes no requiere la finalización de la terapia de VARITRINOX^® durante el tratamiento del síndrome de diferenciación APL. ECG anormal: el trióxido de arsénico puede causar prolongación del intervalo QT y bloqueo auriculoventricular completo. La prolongación QT puede llevar a un torsade de tipo arritmia ventricular, la cual puede ser fatal. El riesgo de torsade de pointes es relativo a la magnitud de la prolongación del QT, a la administración concomitante de drogas de prolongación QT, una historia de torsade de pointes, de preexistencia de la prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardíaca congestiva, la administración de diuréticos que producen pérdida de potasio, u otras condiciones que producen hipocalemia o hipomagnesemia. Recomendaciones de monitorización de electrólitos y ECG: antes de comenzar la terapia con VARITRINOX^®, se recomienda realizar un electrocardiograma de 12 derivaciones y deben determinarse los electrólitos de suero (potasio, calcio y magnesio) y la creatina y, si es posible, deben discontinuarse las drogas que son conocidas para prolongar el intervalo QT. Para el QT mayor que 500ms, deben completarse las medidas correctivas y el QT restablecido con la serie de ECGs antes de considerar el uso de VARITRINOX^®. Durante la terapia con VARITRINOX^®, deben ser conservadas las concentraciones de potasio por encima de los 4mEq/l y las concentraciones de magnesio, debajo de los 1,8mg/dl. Se revaluarán aquellos pacientes que alcancen un intervalo Q-T absoluto > 500 ms y se tomaran acciones inmediatas para corregir los factores de riesgo concomitantes, si los hubiera, al mismo tiempo, que debe considerarse el riesgo/beneficio de continuar frente a suspender, mientras el riesgo/beneficio continúe, debe evaluarse la suspensión de la terapia con VARITRINOX^®. Con respecto al sincope, rápido o el desarrollo de latidos del corazón irregulares, el paciente debe ser hospitalizado para la supervisión, los electrólitos de suero deben evaluarse, y la terapia con VARITRINOX^® debe discontinuarse temporariamente hasta que el intervalo QT retroceda por debajo de los 460msec, sean corregidos los electrólitos anormales y cese el síncope y los latidos irregulares del corazón. No hay información sobre el efecto de VARITRINOX^® en el intervalo QT durante la infusión.

Advertencias.

VARITRINOX^® debe ser administrado bajo la supervisión de un medico experimentado en el control y manejo de pacientes con leucemia aguda. Síndrome de diferenciación de APL (ver Precauciones): nueve de 40 pacientes con APL tratados con VARITRINOX^®, con dosis de 0,15mg/kg, experimentaron el síndrome de diferenciación APL. Hiperleucocitosis: el tratamiento con VARITRINOX^® ha sido asociado con el desarrollo de la hiperleucocitosis ( > 10 x 10³/mg/l) en 20 de 40 pacientes. No existe una relación entre los niveles basales de leucocitos y el desarrollo de la hiperleucocitosis. Durante la fase de consolidación, los recuentos de leucocitos no fueron tan altos como durante la fase de inducción. No es necesaria quimioterapia para corregir esta anormalidad. Prolongación QT (ver Precauciones): la prolongación de QT/QTc debe esperarse durante el tratamiento con trióxido de arsénico, así como también debe informarse acerca del bloqueo completo del corazón. De 40 pacientes evaluados para la prolongación de QTc 16 (40%) tuvieron al menos un ECG con un intervalo de QTc mayor que 500msec. En estas evaluaciones de ECG, las mujeres no experimentaron una prolongación de QTc más pronunciada que los hombres, y no hubo ninguna correlación con la edad. Bloqueo AV completo: se ha registrado un bloqueo AV completo con trióxido de arsénico en la literatura publicada. Carcinogénesis: no se han realizado estudios de carcinogénesis con el trióxido de arsénico intravenoso. Sin embargo, se sabe que este compuesto es un carcinógeno humano. Embarazo: VARITRINOX^® puede causar daño al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Los estudios de embarazo en roedores, ratas, hámsters, y monos han mostrado que los arsénicos inorgánicos cruzan la barrera placentaria cuando son administrados oralmente o por inyección. La toxicidad reproductiva del trióxido de arsénico se ha estudiado de manera limitada. Sin embargo, se ha observado un aumento en las resorciones y en defectos del tubo-neural en ratas a las que se le administró 10mg/kg de trióxido de arsénico en el 9 día de gestación (aproximadamente 10 veces la dosis diaria recomendada en humanos sobre una base de mg/m²). Resultados similares se observaron en ratones a los que se les administró 10mg/kg dosis de arsénico trivalente relacionado, arsenito de sodio (aproximadamente 5 veces la dosis humana proyectada en una base del mg/m²) en los 6, 7, 8 o 9 días de gestación. La inyección intravenosa de 2mg/kg de arsenito de sodio (aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada sobre una base de mg/m²) en el 7 día de gestación (se probó la dosis más baja) producía defectos del tubo-neural en las hámsters. No hay ningún estudio en mujeres embarazadas que usan VARITRINOX^®. Si esta droga se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras está tomando esta droga, debe informarse del daño potencial al feto. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas. Test de laboratorio: deben monitorearse los perfiles de coagulación, hematológicos y electrólitos de los pacientes al menos dos veces por semana, y con mayor frecuencia en pacientes clínicamente inestables durante la fase de inducción y al menos semanalmente durante la fase de consolidación. El ECG debe ser obtenido semanalmente, y más frecuentemente en pacientes inestables clínicamente, durante la inducción y la consolidación. Interacción de la droga: no se han dirigido valoraciones formales de interacciones de droga-droga de farmacocinética entre VARITRINOX^® y otros agentes. Se deben tomar precauciones si se administra el trióxido de arsénico con fármacos que prolongan el intervalo QT (antiarrítmicos, tioridazina, anestésicos locales, etc.) o que ocasionan alteraciones de los electrólitos (diuréticos, amfotericina B, etc.). Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de fertilidad: el trióxido de arsénico y las sales de arsenito trivalente no han demostrado ser mutagenéticos a bacterias o células de mamífero. Las sales de arsenito son clastogénicas in vitro (fibroblasto humano, linfocitos humanos, células de ovarios de hámsters chinos, células pulmonares V79 de hámsters chinos). El arsénico trivalente produjo un aumento en la incidencia de aberraciones cromosómicas y micronucleares en las células de la médula de roedores. El efecto del arsénico sobre la fertilidad no ha sido adecuadamente estudiado. Prenatal/embarazadas: categoría D. Madres lactantes: el arsénico se excreta en la leche humana. Debido al potencial de VARITRINOX^® de producir reacciones adversas serias en lactantes, debe tomarse una decisión respecto si discontinuar la lactancia o discontinuar la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso pediátrico: hay información clínica limitada sobre el uso pediátrico de VARITRINOX^®. De 5 pacientes menores de 18 años (rango de edad: 5 a 16 años) tratados con VARITRINOX^®, a los que se les recomendó una dosis de 0,15mg/kg/por día, 3 lograron una respuesta completa. La seguridad y efectividad en pacientes pediátricos menores de 5 años no ha sido estudiada. Pacientes con deterioro renal o hepático: la seguridad y efectividad de VARITRINOX^® en pacientes con deterioro renal o hepático no han sido estudiadas. Por lo tanto, es necesario precaución en pacientes con deficiencia renal al recibir VARITRINOX^®, dado que la excreción renal es la principal vía de eliminación del arsénico.

Conservación.

Conservar en su envase original en lugar fresco y seco a temperatura entre 15 y 30°C. Evitar exposición a la luz.

Sobredosificación.

Si los síntomas indicadores de toxicidad arsénica aguda aparecen (convulsión, debilidad muscular y confusión), VARITRINOX^® debe ser inmediatamente discontinuado y debe considerarse una terapia quelante. El protocolo convencional para la intoxicación arsénica aguda incluye dimercaprol administrado en una dosis de 3mg/kg intramuscularmente cada 4 horas hasta que la toxicidad haya menguado. Después de esto, puede administrarse penicilamina en una dosis de 250mg oralmente, en una frecuencia máxima de 4 veces por día ( < / = 1g por día). Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247; Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

10 amp. de 10 mg/10 ml (1 mg/ml).