GADOLIP^®

GADOR

GADOLIP^® es un activador del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa, por sus siglas en inglés).

Composición.

Cada cápsula de liberación prolongada de GADOLIP^® 45 contiene: Ácido fenofíbrico (equivalente a 59,564 mg de Fenofibrato de Colina) 45 mg. Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa 25,536 mg, Hidroxipropilcelulosa 0,92 mg, Polivinilpirrolidona K 90 3,22 mg, Citrato de trietilo 1,2 mg, Dióxido de silício coloidal 0,92 mg, Estearilfumarato sódico 1,84 mg, Eudragit L30 D55 (Copolímero del ácido metacrílico y etilacrilato) 8,68 mg, Talco 4 mg, Opaglos GS 2 0700 1) 0,12 mg. 1) Compuesto por Etanol/metanol, Goma laca, Cera carnauba y Cera blanca. Cada cápsula de liberación prolongada de GADOLIP^® 135 contiene: Ácido fenofíbrico (equivalente a 178,692 mg de Fenofibrato de Colina) 135 mg. Excipientes: Hidroxipropilmetilcelulosa 76,608 mg, Hidroxipropilcelulosa 2,76 mg, Polivinilpirrolidona K 90 9,66mg, Citrato de trietilo 3,6 mg, Dióxido de silício coloidal 2,76 mg, Estearilfumarato sódico 5,52 mg, Eudragit L30 D55 (Copolímero del ácido metacrílico y etilacrilato) 26,04 mg, Talco 12 mg, Opaglos GS 2 0700 1) 0,36 mg. 1) Compuesto por Etanol/metanol, Goma laca, Cera carnauba y Cera blanca.

Farmacología.

GADOLIP^® (Ácido fenofíbrico) es un agente regulador de lípidos que se presenta en capsulas de liberación prolongada para administración oral. El comprimido recubierto de liberación prolongada contiene fenofibrato de colina, equivalente a 45 mg ó 135 mg de Ácido fenofíbrico. El nombre químico del fenofibrato de colina es etanaminium, 2-hidroxi-N,N,N-trimetil, 2-{4-(4-clorobenzoil)fenoxi] -2-metilpropanoato (1:1), y posee la siguiente fórmula estructural:

La fórmula empírica es C22H28CINO5 y el peso molecular 421,91. El fenofibrato de colina es libremente soluble en agua. El punto de fusión es de aproximadamente 210°C. El fenofibrato de colina es un polvo de color blanco a amarillo, que permanece estable bajo condiciones ordinarias. Farmacologia clínica: La fracción activa de GADOLIP^® es el Ácido fenofíbrico. Los efectos farmacológicos del Ácido fenofíbrico en animales y seres humanos se han estudiado en forma extensa a través de la administración oral de fenofibrato. Los efectos modificadores de lípidos del Ácido fenofíbrico observados en la práctica clínica se han explicado in vivo en ratones transgénicos e in vitro en cultivos de hepatocitos humanos mediante la activación del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARa. A través de este mecanismo, el Ácido fenofíbrico aumenta la lipólisis y la eliminación del plasma de las partículas ricas en triglicéridos mediante la activación de la lipoproteína lipasa y la reducción de la producción de Apo C III (un inhibidor de la actividad de la lipoproteína lipasa). La consiguiente disminución de los triglicéridos (TG) produce una alteración en el tamaño y composición de las LDL, transformándolas de partículas pequeñas y densas (que se suponen aterógenas por su susceptibilidad a la oxidación) a partículas grandes y flotantes. Estas partículas más grandes tienen mayor afinidad por los receptores del colesterol y son catabolizadas rápidamente. La activación de los PPARa también induce un incremento en la síntesis del C-HDL y de la Apo A I y A II. Farmacodinamia: Los niveles elevados de C-Total, C-LDL y Apo B, y los niveles disminuidos de C-HDL y de su complejo de transporte, la Apo A I y APO A II, son factores de riesgo para la ateroesclerosis humana. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbimortalidad cardiovascular varía en forma directamente proporcional a los niveles de C-Total, C-LDL y TG, y en forma inversamente proporcional a los niveles de C-HDL. El efecto, independiente de elevar el C-HDL o de reducir los TG sobre el riesgo de morbimortalidad cardiovascular, no se ha determinado aún. Farmacocinética: GADOLIP^® contiene Ácido fenofíbrico, que es la única fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la administración oral de GADOLIP^®. El Ácido fenofíbrico es también la fracción circulante farmacológicamente activa en el plasma después de la administración oral de fenofibrato, el éster del Ácido fenofíbrico. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico tras la administración de un comprimido recubierto de liberación prolongada de 135 mg de GADOLIP^® son equivalentes a las alcanzadas después de la administración de una cápsula de 200 mg de fenofibrato micronizado sin ayuno previo. Absorción: El Ácido fenofíbrico es bien absorbido en todo el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del Ácido fenofíbrico es de aproximadamente 81%. Los niveles plasmáticos máximos de Ácido fenofíbrico se alcanzan dentro de las 4 a 5 horas de la administración de una dosis única de GADOLIP^® en ayunas. La exposición plasmática al Ácido fenofíbrico, según determinación por la Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC, por sus siglas en inglés), no difiere significativamente cuando se administra una única dosis de 135 mg de GADOLIP^® en ayunas o tras la ingesta de alimentos. Distribución: Tras la administración de dosis múltiples de Ácido fenofíbrico los niveles de éste alcanzan el estado de equilibrio dinámico dentro de los 8 días. Las concentraciones plasmáticas de Ácido fenofíbrico en estado de equilibrio dinámico son ligeramente superiores al doble de las alcanzadas después de una dosis única. La unión a las proteínas séricas es de aproximadamente del 99% en sujetos normales y dislipidémicos. Metabolismo: El Ácido fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico y luego se excreta a través de la orina. Una pequeña cantidad de Ácido fenofíbrico se reduce a nivel de la fracción carbonilo a un metabolito benzidrol el que, a su vez, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta a través de la orina. Los datos sobre el metabolismo obtenidos in vivo después de la administración de fenofibrato indican que el Ácido fenofíbrico no sufre metabolismo oxidativo (por ej., el citocromo P450) de relevancia. Excreción: Después de la absorción, GADOLIP^® se excreta principalmente en la orina en forma de Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido. El Ácido fenofíbrico se elimina con una vida media de aproximadamente 20 horas, permitiendo la administración de GADOLIP^® una vez al día. Poblaciones Especiales: Geriatría: En un estudio clínico publicado se observó que en cinco voluntarios geriátricos de 77 a 87 años de edad, el clearance oral del Ácido fenofíbrico después de una dosis oral única de fenofibrato fue de 1,2 l/h, similar al registrado en los adultos más jóvenes de 1,1 l/h. Esto indica que en los pacientes añosos con función renal normal se podrá emplear una dosis equivalente de GADOLIP^® sin aumentar la acumulación del fármaco o de sus metabolitos (véase Advertencias / Empleo en geriatría). Pediatría: GADOLIP^® no se ha investigado en estudios adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos. Género: No se han detectado diferencias farmacocinéticas con Ácido fenofíbrico entre hombres y mujeres. Raza: No se ha estudiado la influencia de la raza sobre la farmacocinética de GADOLIP^®. Insuficiencia Renal: Se examinó la farmacocinética del Ácido fenofíbrico en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina [ClCr] < 30 ml/min exhibieron un aumento de 2,7 veces en la exposición al Ácido fenofíbrico y una elevada acumulación de Ácido fenofíbrico durante la administración prolongada en comparación con los sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ClCr 30-80 ml/min) exhibieron una exposición similar pero registraron un incremento en la vida media del Ácido fenofíbrico en comparación con los sujetos sanos. En base a estos hallazgos, se deberá evitar el empleo de GADOLIP^® en pacientes con insuficiencia renal severa y reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Insuficiencia Hepática: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes con deterioro hepático. Interacciones Farmacológicas: Los estudios in vitro publicados que emplearon microsomas de hígado humano, indican que el Ácido fenofíbrico no es un inhibidor de las isoformas del citocromo (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ó CYP1A2. Es un inhibidor débil de las CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6 y un inhibidor leve a moderado de la CYP2C9 en concentraciones terapéuticas. La Tabla 1 describe los efectos de los fármacos coadministrados sobre la exposición sistémica al Ácido fenofíbrico. La Tabla 2 describe los efectos de la coadministración del Ácido fenofíbrico sobre otros fármacos. (Ver Tabla 1 y Tabla 2)

Indicaciones.

Tratamiento de la Hipertrigliceridemia Severa: GADOLIP^® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir los triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia severa. Los niveles extremadamente elevados de triglicéridos séricos (por ej. > 2.000 mg/dl) pueden aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la intervención terapéutica con Ac. Fenofíbrico en la reducción de este riesgo, aún no ha sido estudiado en forma adecuada. Un mejor control glucémico en pacientes diabéticos que presentan quilomicronemia en ayunas generalmente obviará la necesidad de intervención farmacológica. Tratamiento de la Hiperlipidemia Primaria o de la Dislipidemia Mixta: GADOLIP^® está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir las concentraciones elevadas de C-LDL, C-Total, Triglicéridos y Apo B, y aumentar el C-HDL en pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta. No se ha establecido aún, un beneficio del Ácido fenofíbrico sobre la morbimortalidad cardiovascular que supere al demostrado por la monoterapia con estatinas. Consideraciones Generales para el Tratamiento: El fenofibrato, en una dosis equivalente a 135 mg de Ácido fenofíbrico, no demostró reducir la morbimortalidad por cardiopatía coronaria en un gran estudio aleatorizado y controlado, publicado que incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Antes de instituir el tratamiento con GADOLIP^®, se confirmará que los niveles lipídicos sean anormales mediante análisis de laboratorio. Se hará todo lo posible por controlar los lípidos séricos con métodos no farmacológicos que incluyan una dieta apropiada, ejercicio, reducción de peso en pacientes obesos y el control de cualquier problema médico, tales como la diabetes mellitus y el hipotiroidismo, que pudiera contribuir a las alteraciones lipídicas. Si fuera posible, los medicamentos que exacerban la hipertrigliceridemia (betabloqueantes, tiazidas, estrógenos) deberán suspenderse o cambiarse, y se deberá tratar la ingesta excesiva de alcohol antes de considerar el tratamiento con un agente hipolipemiante. Si se decide emplear agentes que alteran los niveles lipídicos, se indicará al paciente que éstos no suplen la importancia de cumplir con la dieta. El tratamiento farmacológico no se indicará en pacientes que presenten elevación de los quilomicrones y triglicéridos plasmáticos, con niveles normales de VLDL.

Dosificación.

Se indicará a los pacientes una dieta hipograsa adecuada antes de recibir GADOLIP^® como monoterapia o coadministrado con una estatina debiendo continuar con esta dieta durante todo el tratamiento. Las cápsulas de liberación prolongada de GADOLIP^® pueden tomarse independientemente del horario de las comidas. Los lípidos séricos deberán vigilarse periódicamente. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Hipertrigliceridemia Severa: La dosis inicial recomendada de GADOLIP^® es de 45 a 135 mg una vez al día. La dosis deberá individualizarse según la respuesta del paciente, y deberá ajustarse, si fuera necesario, después de determinaciones repetidas de la lipemia a intervalos de 4 a 8 semanas. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Hiperlipidemia Primaria o Dislipidemia Mixta: La dosis de GADOLIP^® es de 135 mg una vez al día. Insuficiencia Renal: El tratamiento con GADOLIP^® deberá iniciarse con una dosis de 45 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y deberá aumentarse únicamente después de la evaluación de los efectos de esta dosis sobre la función renal y la lipemia. El empleo de GADOLIP^® deberá evitarse en pacientes con severo deterioro de la función renal. Pacientes Geriátricos: La dosis para los pacientes ancianos se seleccionará en base a la función renal (véase Advertencias / Empleo en geriatría).

Contraindicaciones.

GADOLIP^® está contraindicado en: pacientes con insuficiencia renal severa, incluidos pacientes que reciben diálisis. Pacientes con enfermedad hepática activa, incluidos aquellos con cirrosis biliar primaria y anormalidades funcionales hepáticas persistentes e inexplicables. Pacientes con colecistopatía preexistente. Mujeres en período de lactancia. Pacientes con hipersensibilidad al Ácido fenofíbrico, al fenofibrato de colina o al fenofibrato (véase Advertencias). Cuando GADOLIP^® se coadministre con una estatina, remitirse a la sección Contraindicaciones del prospecto de dicha estatina.

Reacciones adversas.

Experiencia Derivada de Estudios Clínicos Publicados: Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la incidencia de eventos adversos observada en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse en forma directa con la incidencia exhibida en los estudios clínicos con otro fármaco. El Ácido fenofíbrico es el metabolito activo del fenofibrato. Los eventos adversos informados por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato y con mayor frecuencia que con placebo durante los estudios doble-ciego, controlados contra placebo, se señalan en la Tabla 3. Los eventos adversos llevaron a la suspensión de la terapéutica en el 5% de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos de los valores hepáticos fueron los eventos más frecuentes, provocando la suspensión del tratamiento con fenofibrato en el 1,6% de los pacientes en los estudios doble-ciegos.

Los estudios clínicos con ácido fenofíbrico no incluyeron una rama controlada por placebo. Sin embargo, el perfil de eventos adversos fue generalmente consistente al empleo de fenofibrato. Los siguientes eventos adversos no listados en la tabla 3 fueron reportados en ≥ 3% de los pacientes que tomaron ácido fenofíbrico solamente: Trastornos gastrointestinales: diarrea, dispepsia. Trastornos generales: dolor. Infecciones: nasofaringitis, sinusitis, infecciones del tracto respiratorio superior. Musculoesquelético y Tejido Conectivo: artralgia, mialgia, dolor en las extremidades. Otros trastornos: mareos. Durante el empleo post comercialización del fenofibrato, se informaron los siguientes eventos adversos: mialgia, rabdomiólisis, creatina-cinasa elevada, pancreatitis, ALT elevada, AST elevada, insuficiencia renal, espasmos musculares, insuficiencia renal aguda, hepatitis, cirrosis, náuseas, dolor abdominal, anemia, cefalea, artralgia y astenia. Debido a que estos eventos son informados en forma espontánea por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar en forma fidedigna su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas: Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: https://www.argentina.gob.ar/anmat/farmacovigilancia/notificanos/eventosadversos y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a farmacovigilancia@gador.com o telefónicamente al 0800-220-2273.

Advertencias.

Músculo Esquelético: La monoterapia con fibratos y estatinas aumenta el riesgo de miositis o de miopatía, y se ha visto asociada con rabdomiólisis. Los datos derivados de estudios de observación sugieren que el riesgo de desarrollar rabdomiólisis se ve aumentado cuando los fibratos se coadministran con una estatina. Se sugiere remitirse al prospecto de la estatina respectiva para las interacciones farmacológicas importantes que aumentan los niveles de la estatina y que podrían aumentar este riesgo. El riesgo de toxicidad muscular se ve incrementado en los pacientes geriátricos y en los pacientes con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo. La mialgia se informó en el 3,3% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 3,1% a 3,5% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coadministrado con estatinas, en comparación con el 4,7% a 6,1% de los pacientes tratados con una estatina en monoterapia. Los incrementos en la creatina-cinasa A > 5 veces el límite superior del rango normal no se produjeron en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia, pero sí en el 0,2% a 1,2% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico coadministrado con estatinas en comparación con el 0,4% a 1,3% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Se considerará la posibilidad de miopatía en todo aquel paciente que presente mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcadas elevaciones de los niveles de creatina-cinasa. Los pacientes deben informar de inmediato sobre cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, particularmente si cursa con malestar general o fiebre. Se deberá evaluar los niveles de creatina-cinasa en pacientes que informan sobre estos síntomas, y se suspenderá el tratamiento con GADOLIP^® y estatina si estos niveles se elevan sensiblemente o si se diagnostica miopatía o miositis. Creatinina Sérica: Se ha informado de elevaciones reversibles de la creatinina sérica en pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, así como en pacientes tratados con fenofibrato. En el análisis combinado de tres estudios doble-ciego y controlados en los que se administró Ácido fenofíbrico en monoterapia o en combinación con estatinas, se manifestaron aumentos de la creatinina a > 2 mg/dl en el 0,8% de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 1,1% a 1,3% de los tratados con Ácido fenofíbrico coadministrado con estatinas, en comparación con el 0% a 0,4% de los pacientes tratados con estatinas en monoterapia. Las elevaciones en la creatinina sérica se mantuvieron generalmente estables en el tiempo, sin evidencia de aumentos adicionales en la creatinina sérica con el tratamiento a largo plazo y tendieron a volver a los niveles basales después de la suspensión de la terapéutica. Se desconoce la significación clínica de estas observaciones. En pacientes con insuficiencia renal tratados con GADOLIP^® se sugiere el monitoreo de la función renal. También deberá considerarse el monitoreo renal en aquellos pacientes que presenten riesgo de insuficiencia renal, tales como los pacientes ancianos y pacientes diabéticos. Función Hepática: El Ácido fenofíbrico administrado en una dosis de 135 mg una vez al día en monoterapia o coadministrado con dosis bajas a moderadas de estatinas, se ha visto asociado con incrementos en las transaminasas séricas (AST [TGO] o ALT [TGP]). En un análisis combinado de tres estudios doble-ciego y controlados llevados a cabo con Ácido fenofíbrico administrado en monoterapia o en combinación con estatinas, se observaron aumentos en la ALT y AST que superaron 3 veces el límite superior del rango normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,9% y 0,2%, respectivamente, de los pacientes tratados con Ácido fenofíbrico en monoterapia y en el 1,3% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían Ácido fenofíbrico combinado con estatinas. Ninguno de los pacientes que recibían dosis bajas a moderadas de estatinas en monoterapia presentó aumentos que superaran 3 veces el límite superior del rango normal en la ALT y AST. Se observaron aumentos > a 3 veces el límite superior del normal en la ALT y AST en el 0,8% y 0,4%, respectivamente, de los pacientes que recibían monoterapia con una estatina en dosis alta. En un estudio a largo plazo con Ácido fenofíbrico administrado en combinación con estatinas durante un período de hasta 52 semanas, se observaron aumentos de la ALT y AST > a 3 veces el límite superior del normal en dos ocasiones consecutivas en el 1,2% y 0,5% de los pacientes, respectivamente. Cuando las transaminasas se controlaron ya sea después de la suspensión del tratamiento o durante la continuación de la terapéutica, generalmente se observó que las mismas se habían normalizado. Los incrementos en la ALT y/o AST no se vieron acompañados por incrementos en la bilirrubina ni por incrementos clínicamente significativos en la fosfatasa alcalina. En un análisis combinado de 10 estudios controlados contra placebo llevados a cabo con fenofibrato, se observaron aumentos de la ALT > a 3 veces el límite superior del rango normal en el 5,3% de los pacientes tratados con fenofibrato versus el 1,1% de los que recibieron placebo. La incidencia de aumentos de las transaminasas observada durante el tratamiento con fenofibrato puede ser dosis-dependiente. En un estudio de determinación de dosis de 8 semanas de duración con fenofibrato en hipertrigliceridemia, la incidencia de elevaciones en la ALT o AST ≥ a 3 veces el límite superior del normal fue del 13% en pacientes que recibían dosis equivalentes a 90 mg - 135 mg de Ácido fenofíbrico una vez al día y de 0% en los que recibían dosis equivalentes a 45 mg de Ácido fenofíbrico administradas ya sea una vez al día o con menor frecuencia, o placebo. Con el tratamiento con fenofibratos, se ha informado de hepatitis hepatocelular crónica activa y colestática después de semanas a varios años de tratamiento. Se ha informado también de casos extremadamente raros de cirrosis asociada con hepatitis crónica activa. Se deberá controlar la función hepática, incluida la ALT (TGP) sérica en forma periódica mientras dure el tratamiento con GADOLIP^® y suspender la terapéutica si los niveles enzimáticos siguen superando las 3 veces el límite superior del rango normal. Colelitiasis: GADOLIP^®, como el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, puede aumentar la excreción de colesterol en la bilis, pudiendo derivar en colelitiasis. Ante la sospecha de colelitiasis, se indica la práctica de estudios vesiculares. El tratamiento con GADOLIP^® deberá suspenderse ante la presencia de cálculos biliares. Anticoagulantes Orales Concomitantes: Se deberá tener precaución cuando se administre GADOLIP^® junto con anticoagulantes cumarínicos orales. GADOLIP^® puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes prolongando el tiempo de protrombina/RIN. Se recomienda el monitoreo frecuente del tiempo de protrombina/RIN y ajuste de la dosis del anticoagulante oral hasta que el tiempo de protrombina/RIN se haya estabilizado para prevenir complicaciones hemorrágicas. Pancreatitis: Se ha informado de pancreatitis en pacientes que tomaban medicamentos de la clase de los fibratos, incluido el Ácido fenofíbrico. Esta puede indicar falta de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto farmacológico directo, o un fenómeno secundario mediado por cálculos en las vías biliares o formación de sedimento con obstrucción del conducto colédoco. Reacciones de Hipersensibilidad: Durante el tratamiento con fenofibrato se han presentado casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad aguda, incluida erupción cutánea severa, que requirieron la hospitalización del paciente y tratamiento con corticoides, incluidos informes espontáneos poco frecuentes de Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Cambios Hematológicos: Después de la iniciación del tratamiento con Ácido fenofíbrico y fenofibrato, se observaron reducciones leves a moderadas en la hemoglobina, hematócrito y leucocitos. Se ha informado de casos espontáneos extremadamente raros de trombocitopenia y agranulocitosis con el tratamiento con fenofibrato. Mortalidad y Morbilidad por Cardiopatía Coronaria: No se ha establecido el efecto de GADOLIP^® sobre la morbimortalidad por cardiopatía coronaria y sobre la mortalidad no cardiovascular. Debido a las similitudes existentes entre GADOLIP^® y el fenofibrato, el clofibrato y el gemfibrozil, los hallazgos de los siguientes estudios clínicos aleatorizados y controlados contra placebo, llevados a cabo en gran escala con estos fibratos también pueden aplicarse a GADOLIP^®. El ensayo clínico de acción para controlar el riesgo cardiovascular y lípidos en la diabetes (ACCORD Lipid, por sus siglas en inglés) fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de 5518 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia con estatinas y tratados con fenofibrato. La duración media del seguimiento fue de 4,7 años. El fenofibrato más la combinación de la terapia con estatinas mostró una reducción del riesgo relativo no significativo del 8% en el resultado primario de eventos cardiovasculares mayores (MACE, por su siglas en inglés), el compuesto de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular (razón de riesgo 0,92, IC del 95% 0,79 a 1,08) (p = 0,32) en comparación con la monoterapia con estatinas. En un análisis de subgrupos, la razón de riesgo de ECV en hombres que recibieron terapia de combinación frente a monoterapia con estatinas fue de 0,82 (IC del 95% 0,69 a 0,99), y el índice de riesgo de ECV en las mujeres al recibir terapia combinada frente a la monoterapia con estatinas fue de 1,38 (IC del 95%: 0,98 a 1,94) (p = 0,01). No se ha establecido la significancia clínica de este hallazgo para dicho subgrupo. El estudio publicado denominado La Intervención con Fenofibrato y la Reducción de Eventos en Pacientes Diabéticos (FIELD, por sus siglas en inglés) fue un estudio aleatorizado, controlado contra placebo, de 5 años de duración, que incorporó 9795 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fenofibrato. El fenofibrato demostró una reducción relativa no significativa del 11% en el criterio principal de valoración de eventos coronarios (cociente de riesgo [HR, por sus siglas en inglés] de 0,89; IC 95% de 0,75-1,05; p=0,16) y una reducción significativa del 11% en el criterio de valoración secundario de eventos cardiovasculares totales (HR de 0,89 [0,80-0,99]; p=0,04). Se observó un aumento no significativo del 11% (HR 1,11 [0,95; 1,29], p=0,18) y del 19% (HR 1,19 [0,90; 1,57], p=0,22) en la mortalidad total y por CC, respectivamente, con fenofibrato en comparación con placebo. El Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, un estudio publicado, realizado en gran escala que incorporó pacientes post infarto de miocardio tratados durante 5 años con clofibrato, no reveló diferencias en la mortalidad entre el grupo tratado con clofibrato y el grupo que recibió placebo. Sin embargo, se observó una diferencia en la incidencia de casos de colelitiasis y colecistitis que necesitaron cirugía entre los dos grupos (3,0% vs. 1,8%). En un estudio llevado a cabo por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se trató a 5000 sujetos sin cardiopatía coronaria conocida con placebo o con clofibrato durante 5 años y se los siguió otro año más. Se observó una mortalidad por cualquier causa ajustada por edad superior y estadísticamente significativa en el grupo que recibió clofibrato en comparación con el grupo que recibió placebo (5,70% vs. 3,96%, p= < 0,01). El exceso de mortalidad se debió a un incremento del 33% en las causas no cardiovasculares, incluidos tumores malignos, complicaciones poscolecistectomía y pancreatitis. Esto confirmó el mayor riesgo de desarrollo de colecistopatía en los pacientes tratados con clofibrato estudiados en el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria. El Estudio del Corazón de Helsinki fue un gran estudio (N=4081) publicado, con varones de mediana edad sin antecedentes de enfermedad coronaria. Los sujetos recibieron ya sea placebo o gemfibrozil durante 5 años, con un período de extensión abierto posterior de 3,5 años. La mortalidad total fue numéricamente más alta en el grupo aleatorizado a gemfibrozil pero no alcanzó significación estadística (p = 0,19; intervalo de confianza del 95% para el riesgo relativo G:P=0,91-1,64). Si bien la mortalidad por cáncer tendió a ser superior en el grupo que recibió gemfibrozil (p=0,11), las neoplasias (excluido el carcinoma basocelular) se diagnosticaron con igual frecuencia en ambos grupos de tratamiento. Debido al pequeño tamaño del estudio, el riesgo relativo de muerte por cualquier causa no demostró ser diferente al derivado de los datos de seguimiento de 9 años del estudio de la OMS (RR = 1,29). Un componente de prevención secundario del Estudio del Corazón de Helsinki incorporó varones de mediana edad que fueran excluidos del estudio de prevención primario debido a cardiopatía coronaria sospechada o conocida. Los sujetos recibieron gemfibrozil o placebo durante 5 años. Si bien la mortalidad cardíaca fue superior en el grupo tratado con gemfibrozil, no revistió significación estadística (cociente de riesgo de 2,2; intervalo de confianza del 95%: 0,94-5,05). Tromboembolia Venosa: En el estudio FIELD, la embolia pulmonar (EP) y la trombosis venosa profunda (TVP) se registraron con mayor frecuencia en el grupo que recibió fenofibrato que en el que recibió placebo. De los 9.795 pacientes incorporados al FIELD, 4.900 fueron asignados a recibir placebo y 4.895 a recibir fenofibrato. Respecto de la TVP, se registraron 48 episodios (1%) en el grupo que recibió placebo y 67 (1%) en el que recibió fenofibrato (p=0,074), y respecto de la EP, 32 (0,7%) eventos se presentaron en el grupo que recibió placebo y 53 (1%) en el tratado con fenofibrato (p=0,022). En el Proyecto de Medicamentos para la Enfermedad Coronaria, una mayor proporción de pacientes del grupo tratado con clofibrato registró episodios confirmados o presuntos fatales o no fatales de EP o de tromboflebitis versus el grupo que recibió placebo (5,2% vs. 3,3% a los cinco años; p < 0,01).

Interacciones.

Anticoagulantes Orales: Se deberá tener precaución cuando se administren anticoagulantes cumarínicos orales junto con GADOLIP^® (véase Advertencias). Secuestradores de Ácidos Biliares: Dado que los secuestradores de ácidos biliares pueden unirse a otros agentes que se administren en forma concomitante, los pacientes deben tomar GADOLIP^® por lo menos 1 hora antes ó 4-6 horas después de un secuestrador de ácidos biliares para evitar que interfiera con su absorción. Inmunosupresores: Debido a que la ciclosporina y el tacrolimus pueden producir nefrotoxicidad, reduciendo el clearance de creatinina y elevando la creatinina sérica, y dado que la excreción renal es la principal vía de eliminación de los fibratos, incluido GADOLIP^®, existe un riesgo de interacción que puede llevar a una disminución de la función renal. Deberán considerarse cuidadosamente los beneficios y los riesgos de emplear GADOLIP^® con inmunosupresores y otros agentes potencialmente neurotóxicos y de emplearse, utilizar la dosis eficaz más baja posible. Colchicina: Se han reportado casos de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) cuando los fibratos son co-administrados con colchicina, por lo cual se recomienda extremar los cuidados ante el uso de ambos fármacos. Carcinogénesis, Tumorogénesis, Mutagénesis y Trastornos de la Fertilidad Ácido fenofíbrico: No se llevaron a cabo estudios de carcinogenia y fertilidad con fenofibrato de colina o Ácido fenofíbrico. Sin embargo, debido a que el fenofibrato es rápidamente convertido a su metabolito activo, el Ácido fenofíbrico, ya sea durante o inmediatamente después de su absorción tanto en animales como en seres humanos, los estudios llevados a cabo con fenofibrato son útiles para evaluar el perfil de toxicidad del Ácido fenofíbrico. Se espera que el tratamiento con Ácido fenofíbrico o fenofibrato exhiba un espectro similar de toxicidad. Fenofibrato: Se han publicado dos estudios de carcinogénesis con fenofibrato administrado a ratas en la dieta. En el primero de los estudios de 24 meses de duración, las ratas recibieron fenofibrato en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día, aproximadamente 0,3, 1 y 6 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal (mg/m²). Con la dosis de 200 mg/kg/día (6 veces la DMRH), la incidencia de carcinomas hepáticos se vio significativamente aumentada en ambos sexos. Se observó un aumento estadísticamente significativo de los carcinomas pancreáticos en los machos con dosis de 1 a 6 veces la DMRH; con dosis 6 veces superiores a la DMRH se registró un incremento en los adenomas pancreáticos y tumores testiculares benignos de células intersticiales en los machos. Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis de 117 semanas en ratas que comparó tres agentes farmacológicos: fenofibrato 10 y 60 mg/kg/día (0,3 y 2 veces la DMRH), clofibrato (400 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos) y gemfibrozil (250 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos, en base a mg/m² de superficie corporal). El fenofibrato incrementó la incidencia de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos y de tumores testiculares de células intersticiales en machos en dosis 2 veces la DMRH. El clofibrato aumentó la incidencia de carcinomas hepatocelulares y de adenomas acinares pancreáticos en los machos y de nódulos neoplásicos hepáticos en las hembras. El gemfibrozil aumentó los nódulos neoplásicos hepáticos en machos y hembras, mientras que los tres agentes aumentaron la incidencia de tumores testiculares de células intersticiales en los machos. En un estudio en ratones de 80 semanas de duración, el fenofibrato, administrado en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día (aproximadamente 0,2, 1 y 3 veces la DMRH en base a mg/m² de superficie corporal) aumentó significativamente la incidencia de carcinomas de hígado en ambos sexos con la dosis 3 veces superior a la DMRH. En un segundo estudio de 93 semanas de duración con dosis de 10, 60 y 200mg/kg/día, el fenofibrato incrementó significativamente los carcinomas hepáticos en machos y hembras con la dosis 3 veces superior a la DMRH. Los estudios que emplearon técnicas de microscopía electrónica demostraron la proliferación de peroxisomas después de la administración de fenofibrato a ratas. No se ha llevado a cabo un estudio adecuado para examinar la proliferación de peroxisomas en seres humanos, pero se han observado variaciones en la morfología y cantidad de peroxisomas en seres humanos tras el tratamiento con otros miembros de la clase de los fibratos cuando se compararon biopsias hepáticas anteriores y posteriores al tratamiento en el mismo individuo. El fenofibrato ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames y micronúcleo in vivo/rata. Además, el Ácido fenofíbrico ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames, linfoma de ratón, aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos humanos y síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas. En un estudio de fertilidad, se administró a ratas dosis orales de fenofibrato en la dieta. Los machos recibieron las dosis durante 61 días antes del apareamiento y las hembras desde 15 días antes del apareamiento hasta el destete, sin efecto adverso sobre la fertilidad en dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la DMRH), en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal en mg/m²). Embarazo: Embarazo Categoría C: No se ha establecido la seguridad de GADOLIP^® en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados llevados a cabo con GADOLIP^® en mujeres embarazadas. GADOLIP^® podrá administrarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Cuando GADOLIP^® se administre con una estatina a una mujer con capacidad fértil, remitirse a la categoría de embarazo y al prospecto de la estatina (véase Advertencias / Embarazo). Todas las estatinas se encuentran contraindicadas en mujeres embarazadas. En ratas preñadas a las que se les administraron dosis orales de 14, 127 y 361 mg/kg/día en la dieta desde el día 6-15 de gestación durante el período de organogénesis, no se registraron anomalías congénitas con la dosis de 14 mg/kg/día (menos de 1 vez la dosis máxima recomendada para seres humanos [DMRH], en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m²). Hubo evidencia de toxicidad materna con múltiplos más altos de las dosis para seres humanos. En conejas preñadas que recibieron dosis orales por gavage de 15, 150 y 300 mg/kg/día desde el día 6-18 de gestación durante el período de organogénesis y a las que se les permitió parir, se registraron camadas abortadas con la dosis de 150 mg/kg/día (10 veces la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m²). No se observaron anomalías congénitas con la dosis de 15 mg/kg/día (menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m²). En ratas preñadas que recibieron dosis orales de 15, 75 y 300 mg/kg/día en la dieta desde el día 15 de gestación hasta el día 21 de lactancia (destete), se observó toxicidad materna con menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m². Lactancia: GADOLIP^® no debe emplearse en mujeres en período de lactancia. Se deberá tomar una decisión respecto de suspender la lactancia o la medicación. Empleo en Pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de GADOLIP^® en monoterapia o coadministrado con una estatina en pacientes pediátricos. Empleo en Geriatría: GADOLIP^® es principalmente excretado por vía renal como Ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que los pacientes geriátricos presentan una mayor incidencia de deterioro renal, la dosis para estos pacientes deberá seleccionarse en base a la funcionalidad renal (véase Farmacología). Considerar el monitoreo de la función renal en los pacientes añosos que toman GADOLIP^®. Insuficiencia Renal: Se deberá evitar el empleo de GADOLIP^® en pacientes con insuficiencia renal severa. La dosis deberá ser reducida en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (véanse Farmacocinética y Dosificación). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes con insuficiencia renal

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura ambiente inferior a 25°C, protegido de la humedad.

Sobredosificación.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con GADOLIP^®. En caso de sobredosis, se indican medidas generales de sostén, incluido el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico. Si estuviera indicado, se procederá a la eliminación del fármaco no absorbido por emesis o lavado gástrico; se tomarán las precauciones habituales para mantener permeables las vías aéreas. Debido a que GADOLIP^® tiene alta afinidad por las proteínas plasmáticas, no se deberá considerar la hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Optativamente otros centros de Intoxicaciones:

Presentación.

Envases conteniendo de 30 cápsulas de liberación prolongada.

Revisión.

11/2016. G00117703-04.