NEBICOR^®

LAZAR

Betabloqueante cardioselectivo.

Composición.

Cada comprimido de 2,5 mg contiente: Nebivolol clorhidrato 2,725mg. Excipientes: Cellactosa 80, lactosa CD, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio. Cada comprimido de 5 mg contiente: Nebivolol clorhidrato 5,45mg. Excipientes: Cellactosa 80, lactosa CD, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio. Cada comprimido de 10 mg contiente: Nebivolol clorhidrato 10,9mg. Excipientes: Cellactosa 80, lactosa CD, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio.

Propiedades.

Acción terapéutica: el nebivolol es un antagonista potente y selectivo de los receptores b1­adrenérgicos, indicado en el tratamiento de la hipertensión y de la insuficiencia cardíaca crónica. Puede ser diferenciado de otros antagonistas b1-adrenérgicos por su perfil hemodinámico, que promueve la vasodilatación arterial y venosa, posiblemente debido a la mejora de la vía L-arginina/óxido nítrico dependiente del endotelio.

Farmacología.

Acción farmacológica: propiedades farmacodinámicas: grupo farmacoterapéutico: agente beta-bloqueante, selectivo. Código ATC: C07AB12. Nebivolol es un racemato de dos enantiómeros, SRRR-nebivolol (o d -nebivolol) y RSSS-nebivolol (o l -nebivolol). Es un fármaco que combina dos actividades farmacológicas: es un antagonista competitivo y selectivo de los receptores beta: este efecto se atribuye al enantiómero SRRR (d -enantiómero). Tiene una ligera acción vasodilatadora, debido a una interacción con la vía de L-arginina/óxido nítrico. Dosis únicas y repetidas de nebivolol reducen el ritmo cardíaco y la presión sanguínea en reposo y durante el ejercicio, tanto en individuos normotensos como en pacientes hipertensos. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento crónico. A dosis terapéuticas, el nebivolol carece de antagonismo alfa-adrenérgico. Durante el tratamiento agudo y crónico con nebivolol en pacientes hipertensos, la resistencia vascular sistémica disminuye. A pesar de la reducción de la frecuencia cardíaca, la reducción del gasto cardíaco, tanto en reposo como durante el ejercicio, puede verse limitada debido a un aumento del volumen sistólico. La relevancia clínica de estas diferencias hemodinámicas, en comparación con otros antagonistas de los receptores beta 1, no está completamente establecida. En pacientes hipertensos, el nebivolol aumenta la respuesta vascular a acetilcolina (ACh) mediada por óxido nítrico (NO), la cual está disminuida en pacientes con disfunción endotelial. Farmacocinética: ambos enantiómeros de nebivolol son rápidamente absorbidos después de su administración oral. La absorción del nebivolol no se afecta por la comida; el nebivolol se puede administrar con o sin comida. El nebivolol se metaboliza ampliamente, en parte a hidroxi-metabolitos activos. El nebivolol se metaboliza vía hidroxilación alicíclica y aromática, N-desalquilación y glucuronidación; además, se forman glucurónidos de los hidroxi-metabolitos. El metabolismo del nebivolol mediante hidroxilación aromática está supeditado al polimorfismo oxidativo genético que depende de CYP2D6. La biodisponibilidad oral del nebivolol como promedio es del 12% en metabolizadores rápidos y es virtualmente completa en metabolizadores lentos. En el estado de equilibrio y para iguales niveles de dosis, el máximo de concentración plasmática para nebivolol inalterado es unas 23 veces mayor en los metabolizadores lentos que en los metabolizadores rápidos. Cuando se considera fármaco inalterado más metabolitos, la diferencia en el máximo de concentraciones plasmáticas es de 1,3 a 1,4 veces. A causa de la variación debida al metabolismo, la dosis siempre debe ajustarse de forma individual a los requerimientos del paciente: los metabolizadores lentos pueden requerir dosis inferiores. En los metabolizadores rápidos, las semividas de eliminación de los enantiómeros del nebivolol son de una media de 10 horas. En metabolizadores lentos, son de 3 a 5 veces más largas. En los metabolizadores rápidos, los niveles plasmáticos del enantiómero RSSS son ligeramente superiores a los del enantiómero SRRR. En los metabolizadores lentos, esta diferencia es mayor. En los metabolizadores rápidos las semividas de eliminación de los hidroximetabolitos de ambos enantiómeros son de una media de 24 horas, y unas dos veces más en los metabolizadores lentos. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio en la mayoría de los individuos (metabolizadores rápidos) se alcanzan en 24 horas para el nebivolol y en pocos días para los hidroxi-metabolitos. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis entre 1 y 30mg. La farmacocinética del nebivolol no se afecta por la edad. En plasma, ambos enantiómeros del nebivolol están predominantemente ligados a albúmina. La unión a proteínas plasmáticas de SRRR-nebivolol es del 98,1%, y del 97,9% para el RSSS-nebivolol. Una semana después de la administración, el 38% de la dosis es excretada en la orina y el 48% en las heces. La excreción urinaria de nebivolol no modificado es de menos del 0,5% de la dosis.

Indicaciones.

Hipertensión. Tratamiento de la hipertensión esencial. Insuficiencia cardíaca crónica. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica estable de leve a moderada, asociado a tratamiento estándar en pacientes ancianos de 70 o más años.

Dosificación.

Hipertensión: adultos: la dosis es de un comprimido (5mg) al día, preferentemente a la misma hora del día. Los comprimidos pueden tomarse durante las comidas. El efecto de descenso de la presión arterial es evidente después de 1­2 semanas de tratamiento. En algunos casos, el efecto óptimo se alcanza sólo tras 4 semanas de tratamiento. Combinación con otros agentes antihipertensivos: los beta-bloqueantes pueden utilizarse solos o concomitantemente con otros agentes antihipertensivos. Hasta la fecha, un efecto antihipertensivo adicional se ha observado sólo combinando con hidroclorotiazida 12,5-25mg. Pacientes con insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es 2,5mg al día. Si es necesario, la dosis puede incrementarse a 5mg. Pacientes con insuficiencia hepática: los datos en pacientes con insuficiencia hepática o función hepática alterada son limitados. Por consiguiente, la administración en estos pacientes está contraindicada. Ancianos: en pacientes mayores de 65 años, la dosis inicial recomendada es de 2,5mg al día. Si es necesario, la dosis puede ser incrementada a 5mg. Sin embargo, dada la limitada experiencia con pacientes mayores de 75 años, en estos pacientes la administración se debe realizar con precaución y se deben monitorizar de forma continuada. Niños y adolescentes: no se han realizado estudios en niños y adolescentes. Por consiguiente no se recomienda el uso en niños y adolescentes. Insuficiencia cardíaca crónica: el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica estable debe iniciarse con un aumento gradual de la dosis hasta alcanzar la dosis óptima e individual de mantenimiento. Los pacientes deben tener una insuficiencia cardíaca crónica estable sin insuficiencia aguda durante las últimas 6 semanas. Se recomienda que el médico tenga experiencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica. En pacientes en tratamiento con medicamentos cardiovasculares incluyendo diuréticos y/o digoxina y/o IECAs y/o antagonistas de la angiotensina II, la dosis de estos medicamentos debe quedar establecida durante las 2 semanas previas al inicio del tratamiento con nebivolol. El ajuste de la dosis inicial debe realizarse de acuerdo con la siguiente pauta a intervalos semanales o bisemanales según la tolerabilidad del paciente: 1,25mg de nebivolol, incrementado a 2,5mg de nebivolol una vez al día, seguido de 5mg una vez al día y finalmente 10mg una vez al día. La dosis máxima recomendada es de 10mg de nebivolol una vez al día. El inicio del tratamiento y cada aumento de dosis se debe realizar bajo la supervisión de un médico experimentado durante un período de al menos 2 horas, para asegurar que el estado clínico (especialmente con respecto a la presión sanguínea, frecuencia cardíaca, alteraciones de la conducción, signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca) permanece estable. La aparición de acontecimientos adversos en los pacientes puede impedir que éstos reciban la dosis máxima recomendada. Si es necesario, la dosis alcanzada también puede disminuirse paso a paso y reintroducirse cuando se estime conveniente. Durante la fase de titulación, y en caso de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o intolerancia, se recomienda primero reducir la dosis de nebivolol, o interrumpirla inmediatamente si es necesario (en caso de hipotensión severa, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca con edema pulmonar agudo, shock cardiogénico, bradicardia sintomática o bloqueo aurículo-ventricular). El tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica estable con nebivolol es generalmente un tratamiento de larga duración. No se recomienda interrumpir bruscamente el tratamiento con nebivolol, ya que esto podría llevar a un empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardíaca. Si la interrupción es necesaria, la dosis semanal debe disminuirse gradualmente a la mitad. Los comprimidos pueden ser tomados con las comidas. Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal leve a moderada, ya que la titulación hasta la dosis máxima tolerada se ajustará individualmente en cada paciente. No existe experiencia en pacientes con insuficiencia renal severa (creatinina sérica = 250mmol/l). Por lo tanto, el uso de nebivolol en estos pacientes no está recomendado. Pacientes con insuficiencia hepática: los datos en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Por lo tanto, el uso de nebivolol en estos pacientes está contraindicado. Ancianos: no se requiere ajuste de dosis, ya que la titulación hasta la dosis máxima tolerada se ajustará individualmente en cada paciente. Niños y adolescentes: no se han realizado estudios en niños y en adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el uso en niños y adolescentes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Insuficiencia hepática o función hepática alterada. Embarazo y lactancia. Insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiogénico o episodios de descompensación de la insuficiencia cardíaca que requieran tratamiento intravenoso con inotrópicos. Además, como sucede con otros agentes beta-bloqueantes, el nebivolol está contraindicado en: enfermedad del nodo sinusal, incluyendo bloqueo seno-atrial. Bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado (sin marcapasos). Antecedentes de broncospasmo y asma bronquial. Feocromocitoma no tratado. Acidosis metabólica. Bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 60 latidos/minuto previo al inicio de la terapia). Hipotensión (presión arterial sistólica < 90mmHg). Alteraciones graves de la circulación periférica.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas están mencionadas separadamente para la hipertensión y para la insuficiencia cardíaca crónica, dada la distinta naturaleza de ambas enfermedades. Hipertensión: las reacciones adversas notificadas, que son en la mayoría de los casos de intensidad leve a moderado, se tabulan en la Tabla 1, clasificadas por órganos y sistemas y según su frecuencia.

Las siguientes reacciones adversas se han observado también con algunos antagonistas beta-adrenérgicos: alucinaciones, psicosis, confusión, extremidades frías/cianóticas, fenómeno de Raynaud, sequedad de ojos y toxicidad óculo-mucocutánea de tipo practolol. Insuficiencia cardíaca crónica: se registraron las siguientes incidencias de reacciones adversas (como mínimo posiblemente relacionadas con el medicamento) consideradas específicamente relevantes en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica: el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrió en el 5,8% de los pacientes tratados con nebivolol comparado con el 5,2% de los pacientes tratados con placebo. La hipotensión postural fue descrita en un 2,1% de los pacientes tratados con nebivolol comparado con el 1,0% de los pacientes tratados con placebo. La intolerancia al medicamento ocurrió en un 1,6% de los pacientes tratados con nebivolol comparado con el 0,8% de los pacientes tratados con placebo. El bloqueo atrioventricular de primer grado se observó en un 1,4% de los pacientes tratados con nebivolol comparado con el 0,9% de los pacientes tratados con placebo. El edema de las extremidades inferiores fue descrito en un 1,0% de los pacientes tratados con nebivolol comparado con un 0,2% de los pacientes tratados con placebo.

Advertencias.

Anestesia: el bloqueo beta continuado reduce el riesgo de arritmias durante la inducción y la intubación. Si se interrumpe el bloqueo beta en la preparación de la cirugía, se deberá discontinuar el antagonista beta­adrenérgico al menos 24 horas antes. Se debe tener precaución con el uso de ciertos anestésicos que causan depresión miocárdica, tales como ciclopropano, éter o tricloroetileno. El paciente puede ser protegido frente a reacciones vagales mediante administración intravenosa de atropina. Cardiovascular: en general, los antagonistas beta-adrenérgicos no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) no tratada, a menos que su estado esté estabilizado. En pacientes con cardiopatía isquémica, el tratamiento con antagonistas beta-adrenérgicos debe ser discontinuado gradualmente, p. ej. en 1-2 semanas. Si es necesario, la terapia de sustitución debe iniciarse al mismo tiempo, para prevenir la exacerbación de la angina pectoris. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden inducir bradicardia: si el pulso desciende por debajo de 50-55 latidos/minuto en reposo y/o el paciente experimenta síntomas que sugieren una bradicardia, se debe reducir la dosis. Los antagonistas beta-adrenérgicos deben emplearse con precaución: en pacientes con alteraciones de la circulación periférica (síndrome o enfermedad de Raynaud, claudicación intermitente), ya que puede producirse un agravamiento de estas alteraciones. En pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado, debido al efecto negativo de los beta-bloqueantes en el tiempo de conducción. En pacientes con angina de Prinzmetal debido a vasoconstricción arterial coronaria mediada por el receptor alfa: los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el número y la duración de los ataques de angina. La combinación de nebivolol con antagonistas de los canales del calcio del tipo verapamilo y diltiazem, con medicamentos antiarrítmicos de Clase I, y con medicamentos antihipertensivos de acción central, generalmente no está recomendada. Metabólico/endócrino: el nebivolol no afecta los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. De todos modos, se debe tener precaución en pacientes diabéticos, ya que nebivolol puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones). Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar los síntomas de taquicardia en el hipertiroidismo. Una supresión brusca de la medicación puede intensificar los síntomas. Respiratorio: en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los antagonistas beta-adrenérgicos deben utilizarse con precaución, ya que se puede agravar la broncoconstricción. Otros: los pacientes con historia de psoriasis deberán tomar antagonistas beta-adrenérgicos solamente después de un estudio detallado. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar la sensibilidad frente a alérgenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas. El inicio del tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con nebivolol requiere una monitorización regular. Ver Dosificación. La interrupción del tratamiento no debe realizarse bruscamente, a menos que esté claramente indicado.

Interacciones.

Interacciones farmacodinámicas: las siguientes interacciones son aplicables a los antagonistas beta­adrenérgicos en general. Combinaciones no recomendadas: antiarrítmicos de Clase I (quinidina, hidroquinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida, lidocaína, mexiletina, propafenona): puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de conducción atrioventricular y puede aumentar el efecto inotrópico negativo. Antagonistas de los canales del calcio del tipo verapamilo/diltiazem: influencia negativa sobre la contractilidad y la conducción atrioventricular. La administración intravenosa de verapamilo en pacientes tratados con beta-bloqueantes puede desencadenar profunda hipotensión y bloqueo atrioventricular. Antihipertensivos de acción central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): el uso concomitante de medicamentos antihipertensivos de acción central puede empeorar la insuficiencia cardíaca por un descenso del tono simpático a nivel central (reducción de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco, vasodilatación). Una interrupción brusca, particularmente si es previa a la discontinuación de un beta­bloqueante, puede incrementar el riesgo de hipertensión de rebote. Combinaciones que deben usarse con precaución: medicamentos antiarrítmicos de Clase III (amiodarona): puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de conducción atrioventricular. Anestésicos-líquidos volátiles halogenados: el uso concomitante de antagonistas beta-adrenégicos y anestésicos puede atenuar la taquicardia refleja e incrementar el riesgo de hipotensión. Como regla general, evitar la interrupción repentina del tratamiento beta-bloqueante. El anestesista debe ser informado cuando el paciente esté tomando nebivolol. Insulina y fármacos antidiabéticos orales: aunque nebivolol no afecta los niveles de glucosa, el uso concomitante puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones, taquicardia). Combinaciones a tener en cuenta: glucósidos digitálicos: el uso concomitante puede incrementar el tiempo de conducción atrio-ventricular. Los estudios clínicos con nebivolol no han mostrado ninguna evidencia clínica de interacción. Nebivolol no modifica la cinética de la digoxina. Antagonistas del calcio del tipo de las dihidropiridinas (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): el uso concomitante puede incrementar el riesgo de hipotensión, y no puede excluirse un aumento del riesgo de deterioro subsiguiente de la función ventricular sistólica en pacientes con insuficiencia cardíaca. Antipsicóticos, antidepresivos (tricíclicos, barbitúricos y fenotiazinas): el uso concomitante puede aumentar el efecto hipotensor de los beta­bloqueantes (efecto aditivo). Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): no afectan al efecto reductor de la presión sanguínea del nebivolol. Agentes simpaticomiméticos: el uso concomitante puede contrarrestar el efecto de los antagonistas beta-adrenérgicos. Los agentes beta­adrenérgicos pueden no oponerse a la acción alfa-adrenérgica de ciertos agentes simpaticomiméticos con ambos efectos tanto alfa como beta adrenérgicos (riesgo de hipertensión, bradicardia severa y bloqueo cardíaco). Interacciones farmacocinéticas: dado que la isoenzima CYP2D6 está implicada en el metabolismo del nebivolol, la administración conjunta con sustancias que inhiben esta enzima, especialmente paroxetina, fluoxetina, tioridazina y quinidina puede llevar a aumentar los niveles plasmáticos de nebivolol, lo que se asocia a un riesgo aumentado de bradicardia intensa y reacciones adversas. La administración conjunta de cimetidina incrementó los niveles plasmáticos de nebivolol, sin modificar su efecto clínico. La administración conjunta de ranitidina no afectó la farmacocinética de nebivolol. Dado que nebivolol puede tomarse con las comidas, y los antiácidos entre comidas, ambos tratamientos pueden co-prescribirse. Combinando nebivolol con nicardipina se incrementaron ligeramente los niveles en plasma de ambos fármacos, sin modificar el efecto clínico. La administración junto con alcohol, furosemida o hidroclorotiazida no afectó la farmacocinética de nebivolol. El nebivolol no tuvo efecto sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de la warfarina. Embarazo y lactancia: no existen datos suficientes sobre el uso de nebivolol durante la gestación humana para determinar su potencial peligrosidad. Los estudios en animales no han mostrado ningún indicio de efectos nocivos, aparte de lo basado en sus propiedades farmacológicas. Los beta-bloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo cual puede producir muerte fetal intrauterina, inmadurez y parto prematuro. Además pueden producirse efectos adversos (p.ej. hipoglucemia y bradicardia) en el feto y el neonato. Existe un riesgo incrementado de complicaciones cardíacas y pulmonares en el neonato en período post-natal. Por lo tanto, el nebivolol no debe usarse durante el embarazo. La mayoría de los beta-bloqueantes, particularmente los compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitos activos pasan a la leche materna en grado variable. Ya que no se conoce si nebivolol se excreta por la leche humana, está contraindicada la administración del nebivolol durante la lactancia. Estudios en animales han demostrado que nebivolol se excreta por la leche materna. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: no se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de maquinaria. Los estudios farmacodinámicos han demostrado que nebivolol 5mg no afecta la función psicomotora. Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, los pacientes deben tener en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos y fatiga.

Conservación.

Conservar entre 15 y 30°C.

Sobredosificación.

No hay datos disponibles acerca de la sobredosificación con nebivolol. Síntomas: los síntomas de sobredosificación con beta-bloqueantes son: bradicardia, hipotensión, broncospasmo e insuficiencia cardíaca aguda. Tratamiento: en el caso de sobredosificación o en caso de hipersensibilidad, el paciente debe mantenerse bajo estricta supervisión y ser tratado en una Unidad de cuidados intensivos. Los niveles de glucosa en sangre deben controlarse. La absorción de cualquier residuo del fármaco todavía presente en el tracto gastrointestinal debe evitarse mediante lavado gástrico, administración de carbón activado y un laxante. Puede requerirse respiración artificial. La bradicardia o reacciones vagales importantes deben tratarse por administración de atropina. La hipotensión y el shock deben tratarse con plasma/sustitutos del plasma, y si es necesario, con catecolaminas. El efecto beta-bloqueante puede contrarrestarse mediante la administración intravenosa lenta de hidrocloruro de isoprenalina, empezando con una dosis de aproximadamente 5mg/min., o dobutamina, empezando con una dosis de 2,5mg/min, hasta que se haya obtenido el efecto requerido. En casos refractarios, puede combinarse isoprenalina con dopamina. Si esto no produce el efecto deseado, puede considerarse la administración intravenosa de 50-100mg/kg de glucagón. Si es necesario, la inyección puede repetirse pasada una hora, para continuar -si es necesario- con una perfusión i.v. de glucagón 70mg/kg/h. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puede implantarse un marcapasos. Ante la eventualidad de una sobredosificación o ingestión accidental, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con un Centro de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247; Hospital de Niños Pedro de Elizalde (011) 4300-2115; Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

NEBICOR^® 2,5mg: Envases de 30 comprimidos. NEBICOR^® 5mg: Envases de 28 y 30 comprimidos. NEBICOR^® 10mg: Envases de 30 comprimidos.