RUBI^®

GADOR

Anticoncepción oral.

Composición.

Cada comprimido recubierto activo rojo oscuro de RUBI^® contiene: Estradiol valerato 1 mg. Excipientes: Estearato de magnesio, Lactosa monohidrato, Óxido de hierro rojo, Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, Almidón de maíz, Polivinilpirrolidona, Croscara- melosa sódica, Opaglos GS-2-0700, Opadry blanco YS-1-7003 c.s. Cada comprimido recubierto activo rojo claro de RUBI^® contiene: Estradiol valerato 2 mg, Dienogest 2 mg. Excipientes: Estearato de magnesio, Lactosa monohidrato, Óxido de hierro rojo, Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, Almidón de maíz, Polivinilpirrolidona, Croscaramelosa sódica, Opaglos GS-2-0700, Opadry blanco YS-1-7003 c.s. Cada comprimido recubierto activo amarillo oscuro de RUBI^® contiene: Estradiol valerato 3 mg. Excipientes: Estearato de magnesio, Lactosa monohidrato, Óxido de hierro amarillo, Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, Almidón de maíz, Polivinilpirrolidona, Croscaramelosa sódica, Opaglos GS-2-0700, Opadry blanco YS-1-7003 c.s. Cada comprimido recubierto activo amarillo claro de RUBI^® contiene: Estradiol valerato 2 mg, Dienogest 3 mg. Excipientes: Estearato de magnesio, Lactosa monohidrato, Óxido de hierro amarillo, Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, Almidón de maíz, Polivinilpirrolidona, Croscaramelosa sódica, Opaglos GS-2-0700, Opadry blanco YS-1-7003 c.s. Cada comprimido recubierto inerte blanco de RUBI^® contiene: Celactosa 80, Croscaramelosa sódica, Dióxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, Opaglos GS-2-0700, Opadry blanco YS-1-7003 c.s.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: El efecto sinérgico del uso de anticonceptivos orales combinados (AOC) desde el comienzo del ciclo ovárico, inhibe la secreción hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). Este mecanismo interfiere con el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal y con la secreción de gonadotrofinas. Específicamente, los progestágenos inhiben la liberación de hormona luteinizante (LH), necesaria para la ovulación, y los estrógenos inhiben la liberación de hormona folículoestimulante (FSH). Como resultado de estos cambios, generalmente se inhibe la ovulación. Otro efecto incluye la inhibición de la licuefacción del moco cervical que se produce durante el período ovulatorio. Los anticonceptivos orales combinados (AOC) actúan inhibiendo a las gonadotrofinas. En estudios clínicos realizados con anticonceptivos orales combinados conteniendo estradiol valerato/dienogest en la Unión Europea y en EEUU/Canadá se calcularon los siguientes índices de Pearl: Índice de Pearl (edad entre 18 y 50 años). Fallo del método: 0,42 (límite superior del intervalo de confianza 95%: 0,77). Fallo del método + fallo de la usuaria: 0,79 (límite superior del intervalo de confianza 95%: 1,23). Índice de Pearl (edad entre 18 y 35 años). Fallo del método: 0,51 (límite superior del intervalo de confianza 95%: 0,97). Fallo del método + fallo de la usuaria: 1,01 (límite superior del intervalo de confianza 95%: 1,59). RUBI^® se dosifica mediante un régimen con una disminución gradual del estrógeno y un aumento progresivo del progestágeno, y puede ser utilizado para tratar el sangrado menstrual abundante y/o prolongado en ausencia de una patología orgánica, síntomas a veces referidos como sangrado uterino disfuncional. En dos estudios clínicos doble ciego y controlados con placebo, se demostró la eficacia y seguridad de estradiol valerato/dienogest para tratar los síntomas del sangrado uterino disfuncional, lográndose un alivio completo de la sintomatología en el 29,2% y el 29,5% de las pacientes que recibieron estradiol valerato/dienogest en comparación con solo el 2,9% y el 1,2% en los grupos asignados a placebo, respectivamente. Además, la pérdida sanguínea menstrual promedio disminuyó significativamente en los grupos tratados con estradiol valerato/dienogest en relación a aquellos que recibieron placebo. Esto se acompañó de una mejoría estadísticamente significativa en los parámetros del metabolismo del hierro (hemoglobina, hematocrito y ferritina) así como de una reducción en el uso de artículos de protección íntima femenina. El estradiol valerato es un estrógeno, un éster del 17b-estradiol humano natural (0,76 mg de 17b-estradiol corresponde a 1 mg de estradiol valerato). El estradiol valerato es diferente del etinilestradiol o el mestranol (su profármaco), que se usan en otros AOC, debido a la ausencia de un grupo etinilo en la posición 17a. El dienogest es un derivado de la nortestosterona sin actividad androgénica, mineralocorticoide o glucocorticoide significativa in vivo. A pesar de su baja afinidad con el receptor de la progesterona (10% de afinidad relativa), el dienogest se une al receptor de la progesterona del útero humano, y tiene una fuerte actividad progestágena in vivo. Con actividad antiandrogénica de aproximadamente una tercera parte de la actividad del acetato de ciproterona. Propiedades farmacocinéticas: Estradiol valerato: Absorción: La absorción del estradiol valerato, luego de su administración por vía oral, es completa. Se hidroliza a estradiol y ácido valérico durante su absorción a través de la mucosa intestinal o en el primer paso hepático. Esto da lugar a estradiol y a sus metabolitos estrona y estriol. Después de la ingestión única del comprimido que contiene 3 mg estradiol valerato en el "Día 1", se alcanza una concentración sérica máxima de 70,6 pg/ml entre 1,5 y 12 horas. Metabolismo: El ácido valérico sufre un metabolismo muy rápido. Aproximadamente el 3% de la dosis está biodisponible directamente como estradiol, luego de su administración por vía oral. El estradiol sufre un extenso efecto de primer paso, y de la dosis administrada una parte considerable se metaboliza en la mucosa gastrointestinal. Aproximadamente el 95% de la dosis administrada por vía oral se metaboliza previamente a su ingreso en la circulación sistémica. La estrona, el sulfato de estrona y el glucurónido de estrona son los principales metabolitos. Distribución: En el suero, el 38% del estradiol se fija a la SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales); el 60%, a la albúmina, y del 2 al 3% circula en forma libre. Las concentraciones séricas de la SHBG, pueden ser ligeramente inducidas por el estradiol (dosis-dependiente). El volumen de distribución aparente es de 1,2 l/kg luego de la administración por vía intravenosa. Eliminación: El estradiol circulante, tiene una vida media plasmática de 90 minutos aproximadamente. Sin embargo, la vida media terminal del estradiol luego de la administración por vía oral está dentro del intervalo de 13 a 20 horas. Esta situación es la resultante de la gran cantidad circulante de sulfatos y glucurónidos de estrógeno, y de la recirculación enterohepática. La excreción del estradiol y sus metabolitos es principalmente urinaria, y aproximadamente el 10% se excreta en las heces. Condiciones en estado estacionario: Los niveles de SHBG afectan a la farmacocinética del estradiol. En las mujeres jóvenes, los niveles de estradiol determinados en el plasma consisten en una mezcla del estradiol generado por el AOC y el estradiol endógeno. En la fase de tratamiento con 2 mg de estradiol valerato + 3 mg de dienogest, en estado estacionario la concentración sérica máxima de estradiol es de 66,0 pg/ml, y el promedio es de 51,6 pg/ml. A lo largo del ciclo de 28 días se mantuvieron estables las concentraciones mínimas de estradiol, entre 28,7 pg/ml y 64,7 pg/ml. Dienogest: Absorción: La absorción por vía oral de dienogest se realiza rápidamente y en forma casi completa. Las concentraciones séricas máximas de aproximadamente 90,5 ng/ml, se alcanzan una hora luego de la administración oral, de un comprimido que contiene 2 mg de estradiol valerato + 3 mg de dienogest. Presenta una biodisponibilidad aproximada de 91%. La farmacocinética del dienogest dentro del intervalo de dosis de 1 mg - 8 mg es dosisdependiente. La ingesta de alimentos concomitante con la toma de dienogest no tiene efectos clínicos relevantes sobre la velocidad y cantidad de dienogest absorbido. Distribución: En suero, el dienogest circula el 90% unido a la albúmina de manera inespecífica, y el 10% lo hace en forma libre, aproximadamente. El dienogest no se une a las proteínas de transporte específicas, SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales) y CBG (globulina transportadora de corticosteroides). El volumen de distribución en estado estacionario (Vd,ss) del dienogest es de 46 litros después de la administración de 85 mg de 3H-dienogest por vía intravenosa. Metabolismo: El dienogest es mayoritariamente metabolizado por el CYP3A4, de forma casi completa por las vías del metabolismo de los esteroides (conjugación e hidroxilación). Los metabolitos inactivos, se excretan rápidamente por lo que el dienogest corresponde a la fracción principal en el plasma, representando aproximadamente el 50% de los compuestos circulantes derivados del dienogest. El aclaramiento total después de la administración por vía intravenosa de 3H-dienogest es de 5,1 l/h. Eliminación: La vida media plasmática del dienogest es de 11 horas aproximadamente. Sólo el 1% del dienogest se excreta inalterado, consecuencia de su amplio metabolismo. Después de la administración oral de 0,1 mg/kg el cociente de excreción urinaria/ fecal es de aproximadamente 3:1. El 42% de la dosis se elimina en las 24 primeras horas; el 63% en 6 días por excreción renal; y un 86% de la dosis se excreta por orina y heces después de 6 días. Condiciones en estado estacionario: El estado estacionario se alcanza después de 3 días de la misma dosificación de 2 mg de estradiol valerato combinado con 3 mg de dienogest. En el estado estacionario, la concentración sérica promedio es de 33,7 ng/ml, la valle es de 11,8 ng/ml y la máxima es de 82,9 ng/ml. Se determinó que el factor de acumulación medio del ABC (0-24 h) es de 1,24. Los niveles de SHBG no afectan a la farmacocinética del dienogest. Poblaciones especiales: No se ha investigado la farmacocinética de la presente combinación de AOC en pacientes con la función hepática o renal alterada.

Indicaciones.

Está indicado como anticonceptivo oral para evitar el embarazo, y para el tratamiento de la hemorragia menstrual abundante y/o prolongada en mujeres sin patología orgánica que escogen la anticoncepción oral.

Dosificación.

Los comprimidos deben tomarse en el orden indicado en el envase, todos los días a la misma hora, con un poco de líquido. Los comprimidos se tomarán de forma continuada, un comprimido al día durante 28 días consecutivos. El envase nuevo se empezará el día siguiente de finalizada la toma del último comprimido del envase previo. La hemorragia por deprivación suele presentarse durante la toma de los últimos comprimidos del envase y es posible que no haya finalizado cuando corresponda empezar el siguiente envase. Cómo empezar con RUBI^® En caso de no haber utilizado ningún anticonceptivo hormonal en el mes previo. Empezar a tomar los comprimidos el día 1 del ciclo natural de la mujer (primer día del sangrado menstrual). En caso de sustituir otro método anticonceptivo combinado (AOC/anticonceptivo oral combinado, anillo vaginal o parche transdérmico). Se deberá comenzar la toma de los comprimidos de RUBI^® el día posterior a la toma del último comprimido que contiene los principios activos, del AOC que será sustituido. En caso sustituir el uso de un anillo vaginal o parche transdérmico, deberá iniciar la toma de RUBI^® el día de su retiro. En caso de sustituir un método basado en gestágenos exclusivamente (píldora de progestágenos solos, inyección, implante) o un sistema de liberación intrauterino de progestágenos (SLI). La sustitución de la píldora de progestágenos solos se puede realizar cualquier día. La sustitución de un implante o de un SLI, se realizará el mismo día de su retiro y si la sustitución es de un inyectable, se realizará el día que corresponda la siguiente inyección. Se debe recomendar en todos estos casos, durante los 9 primeros días de toma de comprimidos, el uso adicional de un método de barrera. Luego de un aborto en el primer trimestre. Se puede iniciar la toma de RUBI^® inmediatamente, sin la necesidad de tomar medidas anticonceptivas adicionales. Luego del parto o un aborto en el segundo trimestre. Para mujeres que amamantan, ver Embarazo y lactancia. Es recomendable iniciar la toma de RUBI^® no antes de 28 días después del parto o del aborto en el segundo trimestre, debido al incremento en el riesgo de tromboembolismo. Se recomienda que durante los 9 primeros días se utilice adicionalmente un método de barrera. Si la relación sexual ya ha tenido lugar, es necesario descartar que se haya producido un embarazo antes de iniciar el uso de AOC, o bien esperar la aparición de su primer período menstrual. Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido Si el olvido de la toma corresponde a los comprimidos placebo (sin principios activos/ blancos) no tiene consecuencias. No obstante, éstos deben ser desechados, para evitar prolongar el intervalo entre la toma de los comprimidos activos sin intencionalidad. Si el olvido de la toma corresponde a los comprimidos activos: Si el retraso en la toma de algún comprimido es menor de 12 horas, la protección anticonceptiva no se ve reducida. Se debe tomar el comprimido tan pronto se advierta el olvido, y los siguientes comprimidos debe tomarlos a la hora habitual. Si el retraso en la toma de algún comprimido es mayor de 12 horas, la protección anticonceptiva puede verse reducida. Se debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto se advierta el olvido, incluso si esto implica la toma de dos comprimidos a la vez. A continuación, seguirá tomando los comprimidos a la hora habitual. Dependiendo del día del ciclo en que haya ocurrido el olvido de la toma del comprimido, se deberán utilizar medidas anticonceptivas adicionales (por ejemplo, un método de barrera como el preservativo), según se describe en el esquema más abajo. No deben tomarse más de dos comprimidos por día. Si olvidó empezar un nuevo envase calendario o si olvidó tomar los comprimidos del envase calendario durante los días 3-9, podría estar embarazada (si mantuvo relaciones sexuales en los 7 días previos al olvido). En términos generales cuantos más comprimidos se olviden (aquellos conteniendo los dos principios activos, [días 3-24]), y más cerca estén de la fase de comprimidos placebo, mayor será el riesgo de embarazo. Si olvidó tomar varios comprimidos, y posteriormente al finalizar el envase calendario/ comienzo del nuevo envase no presenta hemorragia de deprivación, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

Consejo en las alteraciones gastrointestinales: En el caso de presentarse alteraciones gastrointestinales graves (por ejemplo, vómitos o diarrea), puede que la absorción resulte incompleta, por lo que se deberán tomar medidas anticonceptivas adicionales. Si en las 3-4 horas siguientes a la toma del comprimido activo se produjeran vómitos, se deberá tomar lo antes posible el siguiente comprimido; si fuera posible, en un lapso de tiempo no mayor de 12 horas después del horario habitual de toma). Si el tiempo transcurrido fuera mayor de 12 horas, se deberán seguir las recomendaciones referentes al olvido de la toma de comprimidos (sección "Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido"). Si la mujer no deseara cambiar su pauta normal de toma de comprimidos, deberá tomar de otro envase el/los comprimido/s correspondiente/s necesario/s.

Contraindicaciones.

Las combinaciones de anticonceptivos orales (AOC) no deben administrarse en las circunstancias que se indican a continuación; y si cualquiera de ellas apareciera por primera vez durante el uso de AOC, se deberá suspender inmediatamente el tratamiento. Antecedentes o presencia de trombosis venosa (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar). (Ver Advertencias y Precauciones). Antecedentes o presencia de trombosis arterial (por ejemplo, infarto de miocardio) o afecciones prodrómicas (por ejemplo, angina de pecho o accidente isquémico transitorio). (Ver Advertencias y Precauciones). Antecedentes o presencia de accidente cerebrovascular (ACV). (Ver Advertencias y Precauciones). Presencia de otros factores de riesgo graves de trombosis (venosa o arterial), como ser (Ver Advertencias y Precauciones): tabaquismo, principalmente en mujeres mayores de 35 años. enfermedad arterial coronaria; enfermedades trombogénicas valvulares o arritmias cardíacas (por ejemplo, endocarditis bacteriana subaguda con compromiso valvular, o fibrilación auricular); diabetes mellitus con enfermedad vascular; hipertensión grave; dislipoproteinemia grave. Predisposición (hereditaria o adquirida) para padecer trombosis (venosas o arteriales), como ser: resistencia a la proteína C activada, déficit de antitrombina III, anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante del lupus), hiperhomocisteinemia, déficit de proteína C y déficit de proteína S. (Ver Advertencias y Precauciones). Antecedentes o presencia de pancreatitis asociada a hipertrigliceridemia grave. Antecedentes o presencia de tumores hepáticos (benignos o malignos) o antecedentes o presencia de enfermedad hepática grave, cuando las pruebas de función hepática no hayan normalizado sus valores. (Ver Advertencias y Precauciones, Información adicional sobre poblaciones especiales). Sospecha o conocimiento de procesos malignos, influenciados o dependientes de hormonas sexuales (por ejemplo, de los órganos genitales o de las mamas). (Ver Advertencias y Precauciones) Hemorragia vaginal de origen incierto. (Ver Advertencias y Precauciones). Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales o migraña con o sin aura en mujeres mayores de 35 años. (Ver Advertencias y Precauciones). Embarazo. (Ver Advertencias y Precauciones, Información adicional sobre poblaciones especiales).Hipersensibilidad a alguno de los principios activos o excipientes.

Reacciones adversas.

Los efectos secundarios más graves asociados con el uso de AOC se citan en la sección "Advertencias y Precauciones". Según su frecuencia de presentación clasificadas como: frecuentes (≥ 1/100), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras ( < 1/1.000). Se han comunicado las siguientes reacciones adversas: Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: Infección fúngica, candidiasis vaginal, infección vaginal; raras: candidiasis, herpes simple, supuesto síndrome de histoplasmosis ocular, tiña versicolor, infección del tracto urinario, vaginitis bacteriana, infección micótica vulvovaginal. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes: aumento del apetito; raras: retención de líquidos, hipertrigliceridemia. Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: depresión/humor deprimido, disminución de la libido, trastorno mental, cambios del humor; raras: labilidad afectiva, agresión, ansiedad, disforia, aumento de la libido, nerviosismo, intranquilidad, trastorno del sueño, estrés. Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea (incluye cefalea tensional); poco frecuentes: mareo; raras: disminución de la atención, parestesia, vértigo. Trastornos oculares: raras: intolerancia a las lentes de contacto. Trastornos vasculares: poco frecuentes: hipertensión, migraña (incluye migraña con aura y sin aura); raras: sangrado de venas varicosas, sofocos, hipotensión, dolor venoso. Trastornos gastrointestinales: frecuentes: dolor abdominal (incluye distensión abdominal); poco frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos; raras: estreñimiento, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico. Trastornos hepatobiliares: raras: aumento de la alanina aminotransferasa, hiperplasia nodular focal del hígado. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: acné; poco frecuentes: alopecia, prurito (incluye prurito generalizado y exantema prurítico), exantema (incluye exantema macular); raras: reacción alérgica cutánea (incluye dermatitis alérgica y urticaria), cloasma, dermatitis, hirsutismo, hipertricosis, neurodermatitis, trastorno de la pigmentación, seborrea, trastorno cutáneo (incluye tirantez cutánea); se han reportado casos de eritema nodoso y eritema multiforme durante el uso de AOC que contienen estradiol valerato-dienogest. Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo: raras: dolor de espalda, espasmos musculares, sensación de pesadez. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: frecuentes: amenorrea, molestias en las mamas (incluye dolor mamario, trastorno y dolor de pezones), dismenorrea, metrorragia (sangrado intermenstrual, incluye menstruación irregular); poco frecuentes: aumento de tamaño de la mama, masa mamaria, displasia cervical, metrorragia funcional, dispareunia, enfermedad fibroquística de la mama, menorragia, trastorno menstrual, quiste ovárico, dolor pélvico, síndrome premenstrual, leiomioma uterino, espasmo uterino, secreción vaginal, sequedad vulvovaginal; raras: neoplasma benigno de mama, quiste de mama, sangrado coital, galactorrea, hemorragia genital, hipomenorrea, retraso de la menstruación, ruptura de quiste ovárico, sensación de quemadura vaginal, sangrado uterino/vaginal incluyendo manchado, olor vaginal, molestia vulvovaginal. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: raras: linfadenopatía. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: poco frecuentes: irritabilidad, edema; raras: dolor de pecho, fatiga, malestar. Exploraciones complementarias: frecuentes: aumento de peso; poco frecuentes: disminución de peso. Los efectos adversos graves en las usuarias de AOC, se describen en la sección "Advertencias y precauciones": Trastornos tromboembólicos venosos y arteriales (incluyendo tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, trombosis cerebral, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular); • Hipertensión; • Tumores hepáticos; • Cloasma; • Deterioro o aparición de cuadros, en los que no resulta concluyente la asociación con un AOC: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, migraña, epilepsia, mioma uterino, lupus eritematoso sistémico, porfiria, herpes gestacional, corea de Sydenham, síndrome hemolítico urémico, ictericia colestática; • Los trastornos de la función hepática, agudos o crónicos, pueden requerir la suspensión de la toma de AOC hasta que retornen a la normalidad los marcadores de la función hepática. • Los estrógenos exógenos pueden exacerbar o inducir los síntomas de angioedema, en mujeres con angioedema hereditario.

Advertencias.

Ante una situación de riesgo, hay que evaluar la relación riesgo/beneficio del uso de AOC para cada mujer en particular, antes de que decida empezar a usarlos. En caso de aparición, agravamiento, o exacerbación de cualquiera de estas situaciones o factores de riesgo, la mujer debe ponerse en contacto con su médico, quien decidirá si se debe interrumpir el empleo del AOC. Las siguientes advertencias y precauciones, derivan de datos clínico-epidemiológicos de los AOC que contienen etinilestradiol, desconociéndose su aplicabilidad en los AOC que contienen la presente combinación hormonal. No existen hasta el momento estudios epidemiológicos sobre los efectos de los AOC que contienen estradiol/estradiol valerato. Desórdenes tromboembólicos y otros trastornos circulatorios: Suspender RUBI^® en caso de un evento de trombosis arterial o venosa. En estudios epidemiológicos se ha observado una asociación entre el uso de AOC y un riesgo incrementado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y accidentes cerebrovasculares. Estos eventos pueden tener un desenlace fatal. El uso de cualquier AOC incrementa el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). Sin embargo, el riesgo de TEV durante el embarazo es igual o mayor que aquel relacionado al uso de AOC -6 por 10.000 mujeres embarazadas/año-. El riesgo de TEV en mujeres que utilizan AOC ha sido estimado en 3 a 9 por 10.000 mujeres/año -frente a 0,5-1 por 10.000 mujeres/año en las mujeres no embarazadas no usuarias de AOC-, siendo el riesgo mayor durante el primer año de utilización. Datos obtenidos a partir de grandes estudios prospectivos de seguridad de varios AOC sugieren que este riesgo incrementado, en comparación con aquel en no usuarias de AOC, es mayor durante los primeros 6 meses de uso del AOC, siendo el riesgo de TEV más alto luego del inicio o del reinicio (después de un intervalo de 4 ó más semanas libre de tratamiento) del mismo o diferente AOC. El TEV tiene una mortalidad asociada del 1-2%. El tromboembolismo arterial, puede manifestarse por ejemplo como infarto de miocardio o accidente isquémico transitorio. Actualmente se desconoce el riesgo de TEV durante el uso de RUBI^® y otras combinaciones de estradiol valerato/dienogest. El riesgo de enfermedades tromboembólicas derivadas del uso de AOC desaparece gradualmente luego de su discontinuación. Se han comunicado casos extremadamente infrecuentes de trombosis en otros vasos sanguíneos, p. ej., en venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC. No existe un consenso sobre si la aparición de estos episodios se asocia al empleo de AOC. Los síntomas de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular pueden ser: Dolor y/o inflamación en uno solo de los miembros inferiores. • Dolor torácico intenso súbito, el cual se puede irradiar al brazo izquierdo o no. • Disnea repentina. • Tos de inicio repentino. • Abdomen agudo. • Cefalea no habitual, intensa y prolongada. • Pérdida súbita de la visión, completa o parcial, diplopía. De presentarse estos síntomas, y/u observarse proptosis, papiledema o lesiones vasculares retinianas, evaluar la ocurrencia de una trombosis de venas retinianas en forma inmediata. • Alteraciones del habla o afasia. • Vértigo. • Colapso con o sin convulsiones focales. • Debilidad o entumecimiento marcado que afecta repentinamente a un lado o una parte del cuerpo. • Trastornos motores. Los AOC han demostrado incrementar tanto los riesgos relativos como atribuibles de eventos cerebrovasculares (trombóticos y hemorrágicos). El riesgo de eventos tromboembólicos venosos o arteriales o un ACV (accidente cerebro vascular) en usuarias de AOC aumenta con los siguientes factores: • Edad. • Tabaquismo (se debe advertir encarecidamente a las mujeres mayores de 35 años que no fumen si desean usar un AOC). • Inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier cirugía en miembros inferiores o traumatismo mayor. En estas circunstancias es aconsejable suspender el uso de AOC (en caso de cirugía programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad. Si no se ha suspendido el uso del AOC con la adecuada antelación, deberá considerarse la posibilidad de un tratamiento antitrombótico. • Antecedentes familiares positivos (p. ej., casos de tromboembolismo venoso o arterial en un hermano o progenitor a edad relativamente temprana). Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer debe ser remitida a un especialista antes de tomar la decisión de usar cualquier AOC. Obesidad con IMC (índice de masa corporal) superior a 30 kg/m2. • Migraña. • Dislipoproteinemia. • Hipertensión. • Fibrilación auricular. • Enfermedad valvular cardiaca. También puede constituir una contraindicación, la presencia de múltiples factores de riesgo o de un factor de riesgo grave de enfermedad venosa o arterial. Los anticonceptivos orales deben ser utilizados con precaución en mujeres con factores de riesgo para enfermedad cardiovascular. No hay consenso sobre el posible papel, que en la aparición o progresión de la trombosis venosa, tienen las venas varicosas y la tromboflebitis superficial. Asimismo, hay que tener en consideración la posibilidad de utilizar un tratamiento anticoagulante. A todas las usuarias de AOC se les debe recomendar específicamente que, en caso de observar posibles síntomas de trombosis, se pongan inmediatamente en contacto con su médico. Si se sospecha o confirma una trombosis, el uso de AOC debe ser suspendido. Debido a la teratogenicidad del tratamiento anticoagulante (cumarínicos) se instaurará un método de anticoncepción alternativo. Durante el puerperio hay aumento del riesgo de tromboembolismo venoso que es necesario tener en cuenta. RUBI^® debe iniciarse no antes de 4 semanas luego del parto, en mujeres que no están amamantando. El riesgo de tromboembolismo en el puerperio decrece luego de la tercera semana post-parto, mientras que el riesgo de ovulación se incrementa luego de la tercera semana post-parto. Otras causas médicas que se han asociado a eventos circulatorios adversos son: diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, enfermedad intestinal inflamatoria crónica (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) y anemia de células falciformes. Un aumento de la frecuencia o la intensidad de las migrañas durante el uso de AOC (que puede ser el pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser motivo de la suspensión inmediata de los AOC. • Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la trombosis arterial o venosa incluyen resistencia a la proteína C activada, déficit de antitrombina III, anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante del lupus), hiperhomocisteinemia, déficit de proteína C y déficit de proteína S. Tumores: En algunos estudios epidemiológicos se ha comunicado un aumento del riesgo de cáncer cervical en usuarias de AOC a largo plazo ( > 5 años), pero se sigue debatiendo acerca de hasta qué punto este hallazgo es atribuible a los efectos de la conducta sexual u otros factores de confusión como el virus del papiloma humano (VPH). Según un metanálisis de 54 estudios epidemiológicos existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están usando actualmente AOC. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años siguientes a la suspensión de los AOC. La frecuencia de cáncer de mama diagnosticado es algo mayor en usuarias de los AOC. Dado que esta patología es poco frecuente en mujeres menores de 40 años, este aumento es pequeño comparado con el riesgo total de contraer cáncer de mama. No se conoce la relación con el uso de los AOC. Las mujeres que actualmente tienen o han tenido cáncer de mama no deben usar RUBI^® debido a la dependencia o influencia hormonal sobre aquél. En usuarias de AOC, es rara la observación de tumores hepáticos benignos, y lo es aún más la de malignos, que en casos aislados, han provocado hemorragias intraabdominales con peligro para la vida de la paciente. Debe considerarse la posibilidad de que exista un tumor hepático en el diagnóstico diferencial, en mujeres que toman AOC y que presentan dolor abdominal superior intenso, aumento del tamaño hepático o signos de hemorragia intraabdominal. • Otras advertencias: Las mujeres con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de dicho trastorno, pueden tener mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC. Considerar métodos anticonceptivos alternativos en mujeres con dislipidemia no controlada. Una pequeña proporción de mujeres tendrán cambios adversos en el perfil lipídico durante el tratamiento con AOC. Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la tensión arterial en muchas mujeres que toman AOC, son raros los casos de relevancia clínica. No obstante, si aparece una hipertensión clínicamente significativa y sostenida cuando se usan AOC, es prudente que el médico retire el AOC para tratar la hipertensión. Cuando se alcancen valores de tensión arterial normales, se puede reiniciar el AOC si se considera apropiado. Las mujeres con hipertensión no controlada o hipertensión con enfermedad vascular no deben utilizar AOC. Aunque no se ha demostrado de forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el embarazo y con el uso de AOC: ictericia y/o prurito relacionado con colestasis, cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico-hemolítico, corea de Sydenham, herpes gravídico, pérdida de la audición relacionada con otosclerosis. Los estrógenos exógenos pueden exacerbar o inducir los síntomas de angioedema, en mujeres con angioedema hereditario. Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden obligar a suspender el uso de AOC hasta que los marcadores de función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestática que se haya presentado por primera vez durante el embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales obliga a suspender los AOC. Aunque los AOC pueden tener efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen AOC de baja dosis (que contengan menos de 0,05 mg de etinilestradiol). No obstante, las mujeres diabéticas y prediabéticas que tomen AOC deben ser observadas cuidadosamente, especialmente en la etapa inicial de empleo de los mismos. Se ha registrado durante el uso de AOC empeoramiento de la depresión endógena, de la epilepsia, de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn. Las mujeres con antecedentes de depresión deben ser controladas estrictamente y debe discontinuarse RUBI^® en caso de recurrencia manifiesta. Si una mujer, durante el uso de RUBI^®, presenta cefaleas de nueva aparición, que son recurrentes, persistentes o severas, debe evaluarse la causa y discontinuar RUBI^® si corresponde. Un incremento en la frecuencia o severidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser el pródromo de un evento cerebrovascular) puede motivar la inmediata discontinuación del AOC. Las mujeres que no están embarazadas y usan anticonceptivos orales combinados conteniendo estradiol valerato/dienogest pueden experimentar amenorrea. Con la reiteración de la amenorrea en dos o más ciclos consecutivos, debe descartarse el embarazo. Algunas mujeres pueden presentar amenorrea u oligomenorrea luego de suspender el AOC, especialmente cuando esa condición era pre-existente. Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en las mujeres con antecedente de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen AOC. Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos, por lo que deben ser monitoreadas estrechamente las pacientes con patologías que pudiesen agravarse por la retención hidrosalina, por ejemplo cardíacas o renales. En las pacientes con insuficiencia renal terminal el nivel de estrógenos circulantes puede aumentar tras la administración del AOC. RUBI^® contiene lactosa en su formulación. Esto debe ser tomado en cuenta por pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa que siguen dietas sin lactosa. Exploración/ consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con AOC, es necesario descartar un posible embarazo, obtener historia clínica y examen físico completo guiado por las contraindicaciones y las advertencias, y estos deben repetirse periódicamente basándose en las recomendaciones clínicas establecidas y que se adaptarán a cada mujer en particular. Hay que instar a la mujer a leer atentamente el prospecto y seguir las instrucciones. Se debe advertir a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen contra la infección por el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH - SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual. Disminución de la eficacia: La eficacia de los AOC puede disminuir si la mujer olvida tomar los comprimidos activos (Ver Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido), en caso de trastornos gastrointestinales durante la toma de los comprimidos activos (Ver Consejo en las alteraciones gastrointestinales) o si toma medicación concomitante como ciertos antibióticos (Ver Interacciones Farmacológicas). Control del ciclo: Todos los AOC pueden dar lugar a hemorragias irregulares (manchado o hemorragia intermenstruales), especialmente durante los primeros meses de uso. Por consiguiente, la evaluación de cualquier hemorragia irregular sólo tendrá significado tras un intervalo de adaptación de unos 3 ciclos. En un estudio clínico en que se utilizó un AOC con la presente combinación de estradiol valerato/dienogest, en cada ciclo, del 10 a 18% de la mujeres presentaron sangrado intermenstrual, y en aproximadamente el 15% de los ciclos se produjo amenorrea. Las usuarias de un AOC con la presente combinación de estradiol valerato/dienogest pueden experimentar amenorrea sin estar embarazadas. Si ha tomado RUBI^® siguiendo las instrucciones que se describen en la sección "Posología y Forma de Administración" es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si no ha tomado RUBI^® siguiendo dichas instrucciones antes de producirse la primera falta de hemorragia por deprivación, o si no se presentara en dos ciclos consecutivos, se debe descartar un embarazo antes de continuar con su uso. Si las irregularidades de sangrado persisten o se producen tras ciclos que antes eran regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales, y están indicadas medidas diagnósticas adecuadas para excluir trastornos malignos o embarazo. Éstas pueden incluir el legrado. Interacciones Farmacológicas: Se deben consultar los prospectos de los medicamentos utilizados en forma concomitante con la finalidad de identificar potenciales interacciones con RUBI^®. Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Efecto de otras drogas sobre los AOC: Las interacciones entre los anticonceptivos orales y otros fármacos pueden producir una hemorragia intermenstrual y/o falla del anticonceptivo oral. Se han comunicado las siguientes interacciones en la literatura. Metabolismo hepático: El dienogest es un sustrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. Puede producirse un aumento de la depuración de las hormonas sexuales debido a las interacciones con fármacos que inducen las enzimas microsomales hepáticas, por ejemplo: fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina y posiblemente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, medicamentos para el tratamiento del VIH/SIDA y hepatitis C (inhibidores de proteasas e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa), griseofulvina y productos que contengan Hypericum perforatum-hierba de San Juan. La inducción enzimática máxima se presenta generalmente luego de 2-3 semanas, aunque puede mantenerse por lo menos hasta 4 semanas posteriores a la suspensión del tratamiento. Las mujeres tratadas con cualquiera de los grupos de medicamentos previamente mencionados, o los principios activos individuales, temporalmente deberán usar un método anticonceptivo de barrera ad

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura entre 15°C y 30°C.

Sobredosificación.

En caso de tomar una sobredosis de los comprimidos activos, los síntomas que pueden presentarse son: náuseas, vómitos y hemorragia vaginal leve. No se han notificado efectos deletéreos graves por sobredosis. No existe antídoto y el tratamiento debe ser sintomático. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777 Optativamente otros Centros de Intoxicaciones".

Presentación.

RUBI^® se presenta en envase calendario conteniendo 28 comprimidos recubiertos (2 comprimidos recubiertos amarillo oscuro, 5 comprimidos recubiertos rojo claro, 17 comprimidos recubiertos amarillo claro, 2 comprimidos recubiertos rojo oscuro y 2 comprimidos recubiertos blancos).

Revisión.

11/2012.