GLENTOR

MEDIPHARMA

Hipoglucemiante oral del grupo de las sulfonilureas.

Composición.

Cada comprimido contiene: Glibenclamida 5.00 mg, Estearato de magnesio 1.50 mg, Croscarmelosa sódica 3.00 mg, Celactosa csp 160.00 mg.

Farmacología.

Acción Farmacológica: Glibenclamida promueve la liberación de insulina de las células beta de los tejidos pancreáticos por un proceso no conocido. Con la administración crónica en pacientes diabéticos Tipo II, los efectos de la disminución de la glucemia persisten a pesar de una disminución gradual de la secreción de insulina a la droga. Los efectos extrapancreáticos pueden jugar un papel en el mecanismo de acción de las drogas hipoglucémicas del tipo de las sulfonilureas. Además de disminuir la glucemia, la Glibenclamida produce una diuresis suave por aumento del clearance renal del agua libre. Las experiencias clínicas hasta la fecha indican una incidencia muy baja de reacciones similares al disulfiram en paciente a los que se le administra Glibenclamida. Farmacocinética: Estudios a dosis simple con Glibenclamida en pacientes normales demostraron una absorción significativa dentro de la primera hora de su administración, los niveles máximos de droga se encontraron dentro de las 4 horas, y disminuyo a niveles detectable a las 24 horas. Los niveles séricos medios de Glibenclamida, como reflejado por área bajo la curva concentración sérica-tiempo, aumentaron en proporción a los correspondientes incrementos en la dosis. Los estudios a múltiples dosis con Glibenclamida en pacientes diabéticos demostraron curvas de niveles de concentración de la droga-tiempo similares a los hallados en estudios a única dosis, indicando una acumulación de la droga en los depósitos de los tejidos. La disminución de Glibenclamida en el suero de pacientes sanos normales es bifásico, la vida media terminal era de alrededor de 10 horas. En estudios a dosis simple en sujetos normales en ayuno, el grado y la duración de la disminución de la glucemia es proporcional a la dosis administrada y al área bajo la curva niveles de concentración de la droga-tiempo. Los efectos de disminución de glucemia persisten durante 24 horas luego de la administración matutina en pacientes diabéticos que han ingerido alimentos. Bajo condiciones de administración repetida en pacientes diabéticos, sin embargo, no existe una correlación entre los niveles sanguíneos de droga y los niveles de glucosa en ayunas. Un estudio de 1 año de duración en pacientes diabéticos tratados con Glibenclamida no demostró ninguna correlación confiable entre la dosis administrada y los niveles séricos de droga. El mayor metabolito de Glibenclamida es el 4-trans-hidroxi derivado, también se ha observado un segundo metabolito el 3-cis-hidroxi derivado. Estos metabolitos no contribuyen significativamente en la acción hipoglucémica ya que su actividad es 1/400 y 1/40 veces la Glibenclamida en conejos. La excreción de Glibenclamida se realiza por bilis y orina como metabolitos (el 50% por cada vía). Esta vía de eliminación dual es cualitativamente diferente al de otras sulfonilureas, las cuales son excretadas primariamente en orina. Las drogas sulfonilurea están fuertemente unidas a las proteínas séricas. El desplazamiento de los sitios de unión a las proteínas por otras drogas puede conducir a un aumento de la acción hipoglucémica. In vitro, la unión a proteínas exhibida por glibenclamida es predominantemente no iónica, mientras que las otras sulfonilureas (clorpropamida, tolbutamida, tolazamida) preponderantemente se unen en forma iónica. Las drogas acídicas tales como fenilbutazona, warfarina y salicilatos desplazan las uniones iónicas de las sulfonilureas a las proteínas séricas en un grado mucho mayor que la unión no iónica de la glibenclamida. Aún no se ha demostrado que la diferencia provoque una menor cantidad de interacciones droga-droga durante el uso clínico de glibenclamida

Indicaciones.

Glibenclamida, está indicada como un adyuvante a la dieta para disminuir la glucemia en pacientes con diabetes miellitus (tipo II) en pacientes no insulino dependientes que no pueden controlar totalmente con dieta su diabetes.

Dosificación.

En el inicio del tratamiento en este tipo de pacientes la dieta deberá ser enfatizada como la forma primaria de tratamiento. Es esencial la restricción calórica y la disminución de peso en pacientes diabéticos obesos. Solo un manejo apropiado de la dieta puede ser efectivo en el control de la glucemia y de los síntomas de hiperglucemia. Se deberá recalcar la importancia de una actividad física regular, debiéndose identificar los factores de riesgo cardiovascular, tomándose medidas correctivas cuando sea posible. Si el programa para reducir los síntomas y/o la glucemia, fallan se deberá considerar el uso de una sulfonilurea oral o insulina. Se deberá ver el uso de GLENTOR por parte del medico y el paciente como un tratamiento adicional a la dieta, y no como sustituto de la misma o como un mecanismo conveniente para evitar las restricciones dietarias. Además, la disminución del control de glucemia con dieta solamente puede ser transitoria, requiriéndose solamente una administración a corto plazo de Glibenclamida. Durante el programa de mantenimiento GLENTOR, deberá ser discontinuado si no se logra una disminución satisfactoria de la glucemia. La decisión deberá estar basada en evaluaciones regulares clínicas y de laboratorio. En caso de pacientes asintomáticos se deberá tener en cuenta que aún no se ha establecido que el control de glucemia en pacientes diabéticos no insulino dependientes con Glibenclamida sea efectivo para prevenir las complicaciones a largo plazo cardiovasculares o neural de la diabetes. No existen un régimen fijo de dosis para el manejo de diabetes mellitus con Glibenclamida u otro agente hipoglucemiante. Se deberá medir periódicamente la glucemia en ayunas a los pacientes para determinar la dosis efectiva mínima, para detectar una falla primaria, por ejemplo una disminución inadecuada de la glucemia a una dosis recomendada máxima de medicación y para detectar fallas secundarias, por ejemplo disminución de la respuesta a bajar la glucemia luego de un periodo inicial de efectividad. Se deberá realizar periódicamente una determinación de hemoglobina glucosidada. La administración de GLENTOR en periodos cortos puede ser suficiente durante periodos transitorios de pérdidas de control de la glucemia en pacientes que usualmente lo hacen bien con dieta. Dosis usual de inicio: Inicialmente 2,5 a 5 mg por día, administrados con el desayuno o con el primer alimento. Aquellos pacientes que puedan ser más sensibles a drogas hipoglucémicas deberán comenzar con 1,25 mg diarios (Ver Precauciones). Una falla en el régimen de administración puede provocar hipoglucemia. Los pacientes que no sigan la dieta y el régimen de administración de la droga son más proclives a una respuesta insatisfactoria de la terapia. La transferencia a este medicamento de otra medicación oral hipoglucémica deberá ser en forma conservadora y comenzar con una dosis inicial de 2,5 a 5 mg/día. Cuando se transfiera al paciente a este medicamento de otra medicación oral antidiabética (con excepción de clorpropamida) no se requieren periodos de conversión. Cuando se transfiera de clorpropamida, se deberá ejercer precaución durante las dos primeras semanas debido a una retención prolongada de clorpropamida en el cuerpo, con efectos subsecuentes de sobredosificación que pueden provocar hipoglucemia. Algunos pacientes con diabetes Tipo II tratados con insulina pueden responder satisfactoriamente a GLENTOR. Cuando el paciente se transfiera de terapia con insulina a este medicamento, y estuviera requiriendo 20 UI/día, se deberá comenzar con este medicamento con 2,5 a 5 mg/día. Si la dosis de insulina era entre 20 y 40 UI/día, el paciente puede comenzar directamente con GLENTOR 5 mg/día en única dosis. Si la dosis de insulina es mayor a 40 UI/día, se deberá requerir un periodo de transición para la conversión. En estos pacientes se disminuirá en 50% la dosis de insulina y se deberá comenzar con 5 mg/día de GLENTOR. Dosis usual de mantenimiento: La dosis usual de mantenimiento deberá estar comprendida entre 1.25 a 20 mg/día, que podrán ser administrados en dosis divididas o como única dosis. Los incrementos de la dosis podrán realizarse incrementándose en no más de 2,5 mg semanales, basados en la respuesta de la glucemia del paciente. No existe una relación exacta entre la dosis de Glibenclamida y la de otros hipoglucemiantes orales. Aún cuando se transfiera a los pacientes de otra sulfonilurea administrada en su máxima concentración, la dosis máxima inicial de Glibenclamida deberá ser de 5 mg/día. Una dosis de mantenimiento de 5 mg provoca aproximadamente un rango de glucemia tanto como 250 a 375 mg de clorpropamida, 250 a 350 mg de tolazamida, 500 a 750 mg de acetohexamida o 1000 a 1500 mg de tolbutamida. Cuando la transferencia se realice con pacientes que reciban más de 40 UI/ día de insulina, se deberá comenzar con una dosis diaria de GLENTOR de 5 mg concomitantemente con el 50% de la dosis de insulina. Progresivamente se deberá disminuir la dosis de insulina e incrementar la de glibenclamida en 1,25 mg a 2,5 mg cada 2 a 10 días. Durante esta conversión cuando se usen conjuntamente insulina y Glibenclamida, podrá observarse raramente signos o síntomas de hipoglucemia. Durante la reducción de la dosificación de insulina los pacientes se deberán autodeterminar la glucemia y la Cetonuria por lo menos 3 veces por día e informar a su médico los resultados obtenidos. No es aconsejable la determinación de la glucosuria. La aparición de una persistente acetonuria con glucosuria indican que el paciente diabético Tipo II requiere tratamiento con insulina. Dosis máxima: No está recomendado una dosis diaria mayor a 20 mg. Intervalos de dosificación: Una dosificación de una vez por día es satisfactoria basado en un patrón de alimentos y de que la vida media de glibenclamida es de 10 horas. Algunos pacientes, especialmente aquellos que reciben más de 10 mg diarios, pueden tener una respuesta satisfactoria con una dosificación de dos veces por día. Geriatría, pacientes debilitados o desnutridos o pacientes con daño renal o hepático: La dosis inicial y de mantenimiento deberá ser tal que no provoque reacciones hipoglucémicas.

Contraindicaciones.

Este medicamento no deberá ser usado cuando existan los siguientes problemas médicos: Conocida hipersensibilidad al principio activo o a los componentes de la especialidad medicinal. Cetoacidosis diabética con o sin coma. Los pacientes con estas condiciones deberán ser tratados con insulina.

Reacciones adversas.

Hipoglucemia: Ver Precauciones y Sobredosificación. Reacciones gastrointestinales: Raramente ictericia colestásica y hepática (se deberá discontinuar la medicación si se observara esto): Anormalidades en la función hepática, incluyendo elevaciones de transaminasas; disturbios gastrointestinales (náuseas, saciedad epigástrica acidez gástrica, son las reacciones más comunes y ocurren en el 1,8% de los pacientes tratados), estas reacciones están relacionadas con la dosis y pueden desaparecer cuando se reduce la dosis. Reacciones dermatológicas: Reacciones alérgicas (prurito, eritema, urticaria erupciones morbiliformes o maculopapulares. Se observaron en el 1.5% de los pacientes tratados). Estas pueden ser transitorias y pueden desaparecer con el uso continuo, si las reacciones persisten, se deberá discontinuar el tratamiento. Se han informado porfiria cutánea tardía y fotosensibilidad con el uso de sulfonilureas. Reacciones hematológicas: Leucopenia, agranulocitosis, trombicitopenia pueden presentarse ocasionalmente, así como púrpura, anemia hemolítica, anemia aplásica y pancitopenia se han informado con sulfonilureas. Reacciones metabólicas: Se ha informado porfiria hepática con el uso de sulfonilureas, sin embargo, no se ha informado con glibenclamida. Se ha informado muy raramente reacciones similares a las de Disulfiram. Se han informado casos de hiponatremia con el uso de glibenclamida así como con el uso de sulfonilureas, más común en pacientes a los que se les administra otras medicaciones o tiene condiciones médicas conocidas de causar hiponatremia o incrementos en la secreción de hormonas antidiuréticas. El síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética se ha informado con otras sulfonilureas, esto sugiere que estas sulfonilureas pueden aumentar la acción periférica (antidiurética) de ADH y/o incremento en la liberación de ADH. Otras reacciones: Se ha informado cambios en la acomodación y/o visión borrosa con el uso de glibenclamida y otras sulfonilureas. Se supone que esto está relacionada con la fluctuación de la glucemia Se han informado además reacciones alérgicas tales como angioedema, artralgia, mialgia y vasculitis.

Precauciones.

General: Hipoglucemia: Todas las sulfonilureas son capaces de producir hipoglucemias severas. Es importante para evitar esto una selección apropiada de los pacientes, de la dosificación e instrucciones a dar al paciente. Una insuficiencia renal o hepática puede provocar aumento de los niveles sanguíneos de glibenclamida y puede luego disminuir también la capacidad gluconeogénica, las cuales incrementan el riesgo de una reacción seria hipoglucémica. Los pacientes geriátricos, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia adrenal o pituitaria son particularmente sensibles a una acción hipoglucémica de drogas hipoglucemiantes. En pacientes geriátricos o en pacientes a los que se les administra drogas bloqueantes betaadrenérgicas u otras drogas simpaticolíticas puede ser dificultoso reconocer una hipoglucemia. Es más frecuente que ocurra una hipoglucemia cuando es deficiente la ingesta calórica, luego de ejercicios físicos severos o prolongados o cuando se ingirió alcohol, o cuando se usa más de una medicación hipoglucemiante. Pérdidas del control de glucemia: Cuando un paciente estabilizado con cualquier tipo de tratamiento antidiabético se expone a stress, fiebre, trauma, infección, o cirugía, puede ocurrir una pérdida del control de la glucemia. En ese momento, puede ser necesario discontinuar GLENTOR y administrarle insulina. La efectividad de cualquier hipoglucemiante, incluyendo este medicamento, en disminuir la glucemia a niveles deseados disminuye en muchos pacientes durante determinados periodos de tiempo, y puede deberse a una progresión de la severidad de la diabetes o a una disminución de la respuesta a la droga. Este fenómeno es conocido como segunda falla, para distinguirla de la falla primaria en la cual la droga es inefectiva en un determinado paciente en el inicio del tratamiento. Información al paciente: Los pacientes deberán estar informados acerca de los riesgos potenciales y ventajas de GLENTOR y de modos alternativos de terapia. También deberán estar informados sobre la importancia de la adhesión a las instrucciones dietarias, de un programa de ejercicios regular, y determinaciones frecuentes de la glucemia. Se le deben explicar al paciente y a los miembros responsables de la familia los riesgos de hipoglucemia, síntomas, tratamientos y las condiciones que la predisponen. También se les debe explicar la posibilidad de fallas primarias y secundarias. Pruebas de laboratorio: Se debe realizar ensayos periódicos de glucemia en ayunas para monitorear la respuesta terapéutica. También se debe realizar periódicamente la determinación de hemoglobina glucosilada. Carcinogénesis: Estudios realizados en animales no mostraron evidencia de carcinogenecidad. Mutagénesis: Estudios realizados no mostraron evidencia de mutagenecidad. Embarazo-Reproducción: Embarazo Categoría C: Se ha observado que la glibenclamida afecta la maduración de huesos largos (fémur y húmero) en ratas cuando se le administró en dosis 6250 veces la dosis máxima recomendada en humanos. Estos efectos observados durante el periodo de lactación y no durante la organogénesis, fueron un acortamiento de los huesos con efectos en la estructura en los huesos largos, especialmente húmero y fémur. Los agentes antidiabéticos orales no deben ser usados durante el embarazo. Niveles anormales de glucemia han sido asociados con una alta incidencia de anormalidades congénitas durante el embarazo. Es conveniente el uso de insulina antes que el uso de agentes orales antidiabéticos para el mantenimiento de la glucemia durante el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados para determinar la teratogenicidad de este medicamento. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento deber usarse durante el embarazo solo si los potenciales beneficios justifican los riesgos en el feto. Efectos no teratogénicos: Se han informado en neonatos nacidos de madres que recibieron sulfonilureas en el momento del parto, hipoglucemias prolongadas (4 a 10 días) severas. Esto ha sido informado más frecuentemente con agentes de vida media larga. Si se usa este medicamento durante el embarazo, se deberá discontinuar el medicamento por lo menos 2 semanas antes de la fecha probable de parto. Lactancia: Aunque no se sabe si este medicamento se excreta a la leche materna, algunas sulfonilureas se sabe que lo hacen. Debido a que existe un potencial desarrollo de hipoglucemia en el lactante, se deberá tomar la decisión de discontinuar la lactancia o la administración de la droga, teniendo en cuenta la importancia de ésta en la madre. Si se debe discontinuar la terapia con GLENTOR y si solo con dieta no se logra controlar adecuadamente la glucemia se deberá considerar una terapia con insulina. Pediatría: No se ha establecido la seguridad y efectividad en niños. Geriatría: En estudios clínicos realizados en Estados Unidos con Glibenclamida con 2897 pacientes, 1406 de ellos tenían una edad mayor o igual a 60 años y 515 pacientes tenían más o igual a 70 años. Las diferencias en seguridad y eficacia no fueron determinadas entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, pero no se puede eliminar una mayor sensibilidad en pacientes mayores. Los pacientes geriátricos son particularmente susceptibles a la acción de drogas hipoglucemiantes. Puede ser difícil de reconocer en los ancianos una hipoglucemia (véase Precauciones, General). La dosificación inicial y de mantenimiento debe ser conservadora para evitar reacciones hipoglucémicas. En tres estudios publicados en donde se estudiaron de 20 a 51 individuos cada uno, se observaron los resultados mezclados comparando la farmacocinética de glibenclamida en ancianos contra sujetos más jóvenes. Sin embargo, las diferencias farmacodinámicas observadas indican la necesidad para la titulación de la dosificación a una respuesta terapéutica especificada. Se conoce que esta droga es excretada substancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a esta droga puede ser mayor en pacientes con la función renal deteriorada. Es probable que los pacientes geriátricos posean una disminución de la función renal, por lo tanto se deberá tener precaución en la selección de la dosis, y puede ser útil supervisar la función renal. En ancianos, debilitados, o en pacientes subalimentados, o en pacientes con insuficiencia renal o hepática, la dosificación, los incrementos de la dosis, y la dosificación inicial y de mantenimiento deben ser conservadores para evitar reacciones hipoglucémicas. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en ancianos y en personas que están tomando drogas bloqueadoras betaadrenérgicas u otros agentes simpaticolíticos. (Véase Precauciones y Dosificación). Interacción medicamentosa: La acción hipoglucémica de sulfonilureas puede ser potenciada por ciertas drogas tales como agentes antiinflamatorios no esteroides y otras drogas que se unen fuertemente a proteínas séricas, salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecid, inhibidores de monoamino oxidasa y bloqueadores beta adrenérgicos. Cuando dichas drogas se administren a pacientes recibiendo GLENTOR, se deberá monitorear cuidadosamente al paciente para evitar riesgos de hipoglucemia. Cuando dichas drogas no se administren más, el paciente deberá ser cuidadosamente observado parar eliminar posibles pérdidas del control de la glucemia. Se ha observado una posible interacción entre glibenclamida y antibióticos fluoroquinolónicos, potenciando los antibióticos la acción hipoglucémica de glibenclamida. No es conocido el mecanismo de esta interacción. Se han informado una posible interacción entre Glibenclamida y derivados cumarínicos, potenciado o debilitando la acción de los derivados cumarínicos. No es conocido el mecanismo de esta interacción. Ciertas drogas tienden a producir hiperglucemia y pueden provocar una pérdida del control de la glucemia. Estas drogas incluyen la tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de calcio e isoniazida. Cuando tales drogas son administradas a pacientes recibiendo GLENTOR deberán ser cuidadosamente observados para eliminar posible disminución del control de la glucemia. Cuando dichas drogas no se administren más al paciente, el paciente deberá ser cuidadosamente observado para monitorear síntomas de hipoglucemia. Se ha informado una potencial interacción entre miconazol oral y drogas hipoglucemiantes orales, pues puede producir una severa hipoglucemia. No se conoce si esta interacción también ocurre cuando se administra miconazol por vía intravenosa, tópica o vaginal.

Advertencias.

Advertencia especial sobre el incremento de riesgos de mortalidad cardiovascular. Se ha informado que la administración de hipoglucemiantes orales esta asociada con incrementos de mortalidad cardiovascular comparada con dieta sola o dieta más insulina. Esta advertencia está basada en un ensayo clínico prospectivo a largo plazo realizado por el University Group Diabetes (UGDP) para evaluar la efectividad de drogas hipoglucemiantes en prevención o disminución de complicaciones vasculares en pacientes diabéticos no insulino dependientes. Este estudio involucró a 823 pacientes que fueron ubicados al azar en cuatro grupos. UGDP informó que los pacientes tratados durante 5 a 8 años con dieta más una dosis fija de tolbutamina (1,5 g/día) tuvo un promedio de mortalidad cardiovascular de aproximadamente 2 veces y media de los pacientes tratados con dieta sola. Un aumento significativo de la mortalidad total fue observado, pero el uso de tolbutamida fue discontinuado basado en el incremento de mortalidad cardiovascular, así limitaron la oportunidad para el estudio de mostrar un incremento de la mortalidad total. A pesar de lo relativo de la interpretación de estos resultados, el hallazgo del estudio de la UGDP provee una base adecuada para esta advertencia. Los pacientes deberán estar informados de los potenciales riesgos y ventajas de Glibenclamida, y de las formas alternativas de terapia. Sin embargo solo una droga en el grupo de las sulfonilureas (tolbutamina), fue incluida en este estudio. Es prudente desde el punto de vista de la seguridad considerar que esta advertencia puede también ser aplicable a otros hipoglucemiantes orales de esta clase, debido a su similitud en el modo de acción y en la estructura química.

Conservación.

Mantener a temperatura ambiente controlada entre 15 y 30°C, al abrigo de la luz y la humedad.

Sobredosificación.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: 011-4962-6666/2247. Hospital A. Posadas:011-4654-6648/ 011-4658-7777. Hospital de Niños de La Plata: 0221-451-5555. Una sobredosificación de sulfonilureas, incluyendo glibenclamida, puede producir hipoglucemia. Síntomas de hipoglucemia leve sin perdida de la conciencia o hallazgos neurológicos pueden ser tratados agresivamente con glucosa oral y ajustando la dosificación y/o el régimen alimentario. Se deberá observar cuidadosamente al paciente hasta que el médico se asegure que el mismo esta fuera de peligro. En caso de reacciones hipoglucémicas severas con coma, convulsiones u otros daños neurológicos que son infrecuentes, requieren una inmediata hospitalización. Si se diagnostica o sospecha coma hipoglucémico se le deberá administrar al paciente una inyección rápida intravenosa de solución glucosada al 50%. Luego se deberá continuar con una infusión continua de solución de glucosa más diluida (10%), a una velocidad que permita mantener la glucemia en alrededor de 100 mg/ml. El paciente deberá ser cuidadosamente monitoreado por lo menos de 24 a 48 horas, hasta que se observa una recuperación clínica aparente de la hipoglucemia.

Presentación.

Envases conteniendo 30 y 60 comprimidos.