CERTICAN^®

NOVARTIS

Inmunosupresor selectivo.

Composición.

Cada comprimido de Certican^® de 0,25 mg contiene: Everolimus 0,25 mg Excipientes: Butilhidroxitolueno, estearato de magnesio, monohidrato de lactosa, hipromelosa, crospovidona, lactosa anhidra c.s. Cada comprimido de Certican^® de 0,50 mg contiene: Everolimus 0,50 mg Excipientes: Butilhidroxitolueno, estearato de magnesio, monohidrato de lactosa, hipromelosa, crospovidona, lactosa anhidra c.s. Cada comprimido de Certican^® de 0,75 mg contiene: Everolimus 0,75 mg Excipientes: Butilhidroxitolueno, estearato de magnesio, monohidrato de lactosa, hipromelosa, crospovidona, lactosa anhidra c.s. Cada comprimido de Certican^® de 1,00 mg contiene: Everolimus 1,00 mg Excipientes: Butilhidroxitolueno, estearato de magnesio, monohidrato de lactosa, hipromelosa, crospovidona, lactosa anhidra c.s.

Farmacología.

Acción farmacológica: Certican^® es un inhibidor de la señal de proliferación celular que previene el rechazo del aloinjerto en roedores y simios con alotransplantes. Certican^® ejerce su efecto inmunosupresor a través de la inhibición de la proliferación y, en consecuencia, de la expansión clonal de los linfocitos T activados por el antígeno, que está mediada por interleucinas específicas para los linfocitos T, a saber, la interleucina-2 y la interleucina-15. Certican^® inhibe una vía de transducción de señales intracelulares que es inducida por la unión de estos factores de crecimiento de los linfocitos T a sus receptores respectivos y que, normalmente, conduce a la proliferación celular. El bloqueo de esta señal inducido por everolimus lleva a un arresto de las células en el estadio G1 del ciclo celular. A escala molecular, Certican^® forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12. La presencia de Certican^® inhibe la fosforilación de la quinasa p70S6, que es estimulada por el factor de crecimiento. Dado que la fosforilación de la quinasa p70S6 está bajo el control de la quinasa FRAP (también denominada m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FKBP-12 se une a FRAP e interfiere con el funcionamiento de esta última. FRAP es una proteína reguladora clave que gobierna el metabolismo, el crecimiento y la proliferación celular, por lo que el bloqueo de la función de FRAP explica el arresto del ciclo celular causado por Certican^®. Everolimus actúa de un modo diferente de la ciclosporina. En los modelos preclínicos de alotrasplante la combinación de everolimus con ciclosporina fue más eficaz que cualquiera de los fármacos por separado. El efecto del everolimus no se restringe a los linfocitos T. Por el contrario, everolimus inhibe en general la proliferación estimulada por los factores de crecimiento de las células hematopoyéticas y células no hematopoyéticas como, p. ej., las células del músculo liso vascular. La proliferación de las células del músculo liso vascular estimulada por factores de crecimiento, inducida por la injuria de las células endoteliales y que lleva a la formación de neoíntima, desempeña un papel fundamental en la patogénesis del rechazo crónico. Los estudios preclínicos con everolimus revelan una inhibición de la formación de neoíntima en un modelo murino de alotrasplante de aorta. Estudios clínicos: Trasplante renal: Se investigaron los efectos de Certican, a dosis fija de 1,5 mg/día y 3 mg/día, en combinación con dosis convencionales de ciclosporina para microemulsión y corticosteroides en 2 ensayos clínicos sobre trasplante renal de novo de fase III (B201 y B251). Como medicamento de referencia se utilizó micofenolato de mofetilo (MMF) 1g 2 veces al día. Los puntos finales compuestos principales fueron el fallo de la eficacia (rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida para el seguimiento) a los 6 meses y la pérdida del injerto, la muerte o la pérdida para el seguimiento a los 12 meses. Globalmente, Certican no resultó inferior a MMF en estos ensayos. Las incidencias de rechazo agudo confirmado por biopsia a los 6 meses en el estudio B201 fueron 21,6%; 18,2% y 23,5% para los grupos tratados con 1,5 mg/día de Certican, 3 mg/día de Certican y MMF, respectivamente. En el estudio B251 las incidencias fueron 17,1%; 20,1% y 23,5% para los grupos tratados con 1,5 mg/día de Certican, 3 mg/día de Certican y MMF, respectivamente. Se observó disminución de la función del aloinjerto con elevación de la creatinina sérica más frecuentemente en los individuos que utilizaron Certican asociado a dosis plena de ciclosporina para microemulsión que en los pacientes tratados con MMF. Este efecto sugiere que Certican aumenta la nefrotoxicidad de ciclosporina. El análisis de concentración de medicación-farmacodinamia mostró que la función renal puede ser mejorada con una exposición reducida a ciclosporina mientras que se conserva la eficacia en tanto y cuanto los niveles del valle de everolimus estén por encima de 3 ng/mL. Este concepto fue subsiguientemente confirmado en dos estudios fase III (A2306 y A2307) incluyendo 237 y 256 pacientes respectivamente, los que evaluaron la eficacia y seguridad de Certican después de la administración de 1,5 mg/día y 3 mg/día de Certican (dosis inicial, la dosis subsiguiente se basa en la concentración en el valle (C0) deseada ≥ 3 ng/mL) en combinación con exposición reducida a la ciclosporina. En ambos estudios la función renal mejoró sin comprometer la eficacia. Sin embargo, en estos ensayos faltó un grupo de comparación no tratado con Certican. Se ha completado un estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, de etiqueta abierta, controlado: estudio A2309 en el cual 833 trasplantados renales de novo fueron aleatorizados a 1 de 2 regímenes conteniendo Certican, difiriendo por dosaje, y combinados con dosis reducida de ciclosporina o un régimen standard de micofenolato (MPA) + ciclosporina y tratados por 12 meses. Todos los pacientes recibieron inducción con basiliximab pre-trasplante y en el día 4 post-trasplante. Los corticoesteroides podían ser suministrados según se requiriese post-trasplante. Las dosis de comienzo en los 2 grupos con Certican^® fueron 1,5 y 3 mg/día, suministradas 2 veces al día, subsiguientemente modificadas desde el día 5 en adelante para mantener los niveles del valle de everolimus objetivo, de 3-8 ng/mL y 6-12 ng/mL respectivamente. La dosis de micofenolato de sodio fue de 1,44 g/día. Las dosis de ciclosporina fueron adaptadas para mantener los niveles objetivo dentro de las ventanas como se muestra en la Tabla 1. Los niveles reales medidos para las concentraciones de everolimus y ciclosporina (C0 y C2) se muestran en la Tabla 2. A pesar de que el régimen de mayor dosis de Certican^® fue tan efectivo como el de dosis más baja, la seguridad fue globalmente peor y por lo tanto este nivel alto no es recomendado. Se recomienda el nivel de dosis más baja (ver Posología/Dosificación - Modo de administracion)



El criterio de valoración principal de la eficacia consistió en una variable compuesta representativa del fracaso terapéutico (rechazo agudo comprobado por biopsia, pérdida del injerto, deceso o paciente perdido al seguimiento). La tabla 3 presenta los resultados.

Los cambios en la función renal, mostrados como cálculos de la tasa de filtración (TF) usando la fórmula MDER se muestran en la Tabla 4. La proteinuria fue evaluada en las visitas según lo estipulado por análisis de proteinuria de spot proteinuria/creatininuria y categorizada según niveles de relevancia clínica como está representado en la Tabla 5. Pocos pacientes en alguno de los grupos de tratamiento alcanzaron el umbral nefrótico, pero una mayor proporción de pacientes estuvo consistentemente en la categoría subnefrótica comparado con el grupo MPA. Un efecto relacionado con la concentración se observó como relacionado a la proteinuria sobre todo con niveles del valle superiores a 8 ng/mL. Los eventos adversos reportados más frecuentemente que con MPA, grupo control, en el rango recomendado de Certican^® bajas dosis se han incluido en la tabla 10. Para los pacientes tratados con Certican^® se reportó una menor frecuencia de infecciones virales, principalmente menores tasas de infección por CMV (0,7% vs 5,95%) y virus BK (1,5% vs 4,8%).



Transplante cardíaco: En el estudio sobre trasplante cardíaco de fase III (B253) se investigó la administración de 1,5 mg/día y 3 mg/día de Certican en asociación con dosis convencionales de ciclosporina para microemulsión y corticosteroides frente a una dosis de 1-3 mg/Kg/día de azatioprina (AZA) como tratamiento de referencia. El punto final primario fue la incidencia compuesta de rechazo agudo ≥ grado 3A de la International Society of Heart and Lung Transplant (ISHLT), rechazo agudo asociado con compromiso hemodinámico, pérdida del injerto, muerte del paciente o pérdida para el seguimiento a los 6; 12 y 24 meses. Ambas dosis de Certican fueron mejores que la AZA al cabo de 6; 12 y 24 meses. La incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia ≥ grado 3A de ISHLT a los 6 meses fue 27,8% en el grupo tratado con 1,5 mg/día, 19% en el grupo tratado con 3 mg/día y 41,6% en el grupo AZA, respectivamente (p = 0,003 para el grupo 1,5 mg/día frente al grupo control; p < 0,001 para el grupo 3 mg/día frente al grupo control). Sobre la base de los datos de las ecografías intracoronarias obtenidas en un subgrupo de la población del estudio, ambas dosis de Certican fueron más eficaces, con nivel de significación estadística, que la AZA para la prevención de la vasculopatía del aloinjerto (definida como un aumento del espesor máximo de la íntima igual o superior a ≥0,5 mm respecto del espesor basal, en por lo menos un corte apareado de una secuencia automatizada durante la extracción del catéter), que constituye un importante factor de riesgo para la pérdida del injerto en el largo plazo. Las elevaciones de la creatininemia fueron más frecuentes entre los sujetos que recibieron Certican asociado con una dosis completa de ciclosporina en microemulsión que en los pacientes tratados con AZA. Estos resultados indicaron que Certican incrementa la nefrotoxicidad inducida por la ciclosporina; sin embargo, un análisis más profundo indicó que podía mejorarse la función renal reduciendo la dosis de ciclosporina sin afectar la eficacia, siempre que las concentraciones de everolimus se mantuvieran por arriba de un determinado umbral. Así pues, se emprendieron los estudios A2411 y A2310 para investigar esta cuestión. El estudio A2411, sin ciego, aleatorizado y de 12 meses de duración, comparó el tratamiento con Certican asociado a dosis reducidas de ciclosporina en microemulsión y corticoesteroides, con el micofenolato mofetilo (MMF) asociado a dosis convencionales de ciclosporina en microemulsión y corticoesteroides en pacientes con un primer trasplante de corazón. El estudio incluyó a un total de 174 pacientes. El tratamiento con Certican (N=92) se inició con la dosis de 1,5 mg al día y luego se ajustó para mantener concentraciones sanguíneas mínimas de everolimus entre 3 y 8 ng/mL. El tratamiento con el MMF (N=84) se inició con la dosis de 1.500 mg² veces al día. Las dosis de ciclosporina en microemulsión se ajustaron para conseguir las siguientes concentraciones mínimas (ng/mL):

La función renal mejoró con el régimen basado en dosis reducidas de ciclosporina, como puede apreciarse por los siguientes valores medios de depuración de creatinina que se obtuvieron aplicando la fórmula de Cockcroft-Gault después de 6 meses (Certican 65,4 mL/min; MMF 72,2 mL/min), así como después de 12 meses (Certican 68,7 mL/min; MMF 71,8 mL/min). La eficacia, expresada como la incidencia de episodios de rechazo agudo comprobados por biopsia (≥ grado 3A de la ISHLT), siguió siendo comparable entre los dos grupos después de 12 meses (Certican 22,8%; MMF 29,8 %). El estudio A2310, un ensayo de fase III, multicéntrico, sin enmascaramiento y aleatorizado, comparó la eficacia y la seguridad de dos regímenes de Certican asociado a dosis reducidas de ciclosporina, con respecto a un tratamiento convencional con el micofenolato mofetilo (MMF) asociado a ciclosporina durante un período de 24 meses. El uso de una terapia de inducción dependió de cada centro; las opciones consistieron en usar o no una inducción con basiliximab o con timoglobulina. Todos los pacientes recibieron corticoesteroides. Las dosis iniciales fueron de 1,5 y 3 mg al día en los dos grupos tratados con Certican, y se modificaron a partir del Día 4 para mantener concentraciones sanguíneas mínimas de everolimus entre 3 y 8 ng/mL y entre 6 y 12 ng/mL, respectivamente. La dosis del MMF fue de 3 g por día. Las dosis de ciclosporina se adaptaron a fin de mantener los mismos intervalos de concentraciones sanguíneas mínimas que en el estudio A2411. La Tabla 6 muestra las concentraciones sanguíneas de everolimus y de ciclosporina. El reclutamiento de pacientes se suspendió prematuramente en el grupo experimental que recibía la dosis más elevada de Certican porque en los 90 días siguientes a la aleatorización aumentó la mortalidad por infecciones y trastornos cardiovasculares en este grupo. Por la naturaleza y el tipo de decesos en este grupo, la diferencia no parecía relacionarse con la presencia o el tipo de terapia de inducción. Las comparaciones estadísticas se limitan a comparaciones entre los grupos que recibieron el tratamiento hasta el final. La Tabla 6 presenta las concentraciones sanguíneas realmente alcanzadas.

El criterio de valoración principal de la eficacia consistió en una variable compuesta de rechazo que incluía la ocurrencia de alguno de los siguientes acontecimientos: episodio de rechazo agudo comprobado por biopsia (RACB) (≥ grado 3A de la ISHLT), episodio de rechazo agudo (RA) asociado con deficiencia hemodinámica (DH), pérdida del injerto/retrasplante, deceso, o paciente perdido de vista durante el seguimiento. La Tabla 7 presenta los resultados de eficacia obtenidos después de 12 meses.

La mayor mortalidad en el grupo de Certican frente al grupo del MMF se explica básicamente por infecciones en los tres primeros meses en el subgrupo de pacientes que recibieron Certican y una terapia de inducción con timoglobulina. La incidencia particularmente más elevada de infecciones graves en el período de tres meses entre los pacientes del subgrupo tratado con Certican y la timoglobulina, con respecto a los que recibieron el MMF, parece indicar una mayor potencia inmunodepresora. La diferencia de mortalidad en el subgrupo de la timoglobulina, que fue particularmente evidente entre los pacientes hospitalizados que habían requerido una asistencia ventricular mecánica antes del trasplante, sugiere que estos pacientes eran mucho más vulnerables a las complicaciones de las infecciones. Se realizaron ecografías intravasculares en un subconjunto de pacientes a fin de investigar los cambios del espesor de la íntima posteriores al trasplante (diferencia entre el valor inicial medido en los tres meses posteriores al trasplante y el valor medido después de 12 meses), en un segmento de la arteria coronaria anterior izquierda descendente. La Tabla 8 describe las variaciones del espesor máximo de la íntima así como la proporción de pacientes con vasculopatía del aloinjerto cardíaco (definida como un aumento 0,5 mm del espesor máximo de la íntima).

El menor aumento del espesor de la íntima observado en los pacientes tratados con Certican frente a los que recibieron el MMF se observó independientemente de la edad, el sexo, la presencia o ausencia de diabetes y las concentraciones séricas máximas de colesterol medidas después de 12 meses. La función renal, que se evaluó durante el estudio A2310 calculando la velocidad de filtración glomerular con la fórmula MDRD, mostró después de 12 meses una disminución estadísticamente significativa de 5,5 mL/min/1,73 m² (IC del 97,5 %: -10,9; -0,2) a favor del grupo tratado con 1,5 mg de everolimus. Los datos sugieren que la diferencia observada se debió principalmente a la exposición a la ciclosporina. Tal diferencia disminuyó a 3,6 mL/min/1,73 m² y no fue estadísticamente significativa (IC del 97,5%: -8.9; 1,8) en los centros donde las concentraciones medias de ciclosporina de los pacientes tratados con Certican fueron inferiores a las de los pacientes asignados al grupo de control, como se había recomendado. Por otra parte, la diferencia provino básicamente de una diferencia que surgió durante el primer mes posterior al trasplante cuando los pacientes todavía seguían en un estado hemodinámico inestable, y que representó posiblemente un factor de confusión en el análisis de la función renal. Posteriormente, la disminución de la VFG media entre el mes 1 y el mes 12 fue significativamente menor en el grupo del everolimus que en el grupo de control (-6,4 frente a -13,7 mL/min, p=0,002). La proteinuria, expresada como la razón de proteinuria / creatitinuria medida en muestras de orina puntuales, tendió a ser más elevada en los pacientes tratados con Certican. Se observaron valores subnefróticos en el 22% de los pacientes tratados con Certican, frente al 8.6 % con el MMF. También se observaron valores nefróticos (0,8%) en 2 pacientes de cada grupo de tratamiento. Las reacciones adversas observadas en el grupo tratado con 1,5 mg de everolimus del estudio A2310 concuerdan con las mencionadas en la Tabla 1. Fue menor la incidencia de infecciones víricas en los pacientes tratados con Certican, básicamente porque hubo menos casos de infección por CMV que en los pacientes que recibieron el MMF (7,2% frente al 19,4%). Farmacocinética: Absorción: Everolimus alcanza la concentración sérica máxima entre 1 y 2 horas después de la administración de 1 dosis oral. Las concentraciones sanguíneas de everolimus son proporcionales a la dosis en un rango posológico de 0,25 a 15 mg en los pacientes trasplantados. La biodisponibilidad relativa del comprimido dispersable es 0,90 (IC 90% 0,76-1,07) sobre la base de la razón del área bajo la curva (ABC). Efecto de los alimentos: La concentración plasmática máxima (C_máx) y el ABC de everolimus se reducen 60 % y 16%, respectivamente, cuando se administra 1 comprimido con una comida rica en grasas. Certican se debe administrar consistentemente con o sin alimentos para reducir al mínimo la variabilidad. Distribución: La razón sangre:plasma de everolimus, que depende de la concentración en el rango de 5 a 5000 ng/mL, varía de 17% a 73% La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente 74% en individuos sanos y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El volumen de distribución asociado con la fase terminal (Vz/F) en los pacientes con un trasplante renal en mantenimiento es 342 ± 107 L. Metabolismo: Certican es un sustrato de CYP3A4 y de la glicoproteína P (gpP). Las principales vías metabólicas identificadas en el hombre fueron las monohidroxilaciones y O-desalquilaciones. Los 2 principales metabolitos se forman por hidrólisis de la lactona cíclica. Everolimus fue el principal componente circulante en sangre. Se considera improbable que alguno de los metabolitos principales contribuya significativamente a la actividad inmunosupresora de everolimus. Eliminación: Después de la administración de 1 dosis única de everolimus radioactivo a pacientes trasplantados tratados con ciclosporina, la mayor parte (80%) de la radioactividad se recuperó en las heces y sólo una cantidad muy pequeña (5%) se excretó en la orina. El compuesto original no se detectó en orina ni en heces. Farmacocinética en el estado estacionario: La farmacocinética fue comparable en los pacientes con un trasplante renal y cardiaco tratados simultáneamente con everolimus 2 veces por día y ciclosporina para microemulsión. El estado estacionario se alcanza hacia el día 4, con concentraciones acumulativas en sangre 2 a 3 veces mayores que la exposición tras la primera dosis. El T_máx ocurre 1 a 2 horas post-dosis. Las C_máx promedian 11,1 ± 4,6 y 20,3 ± 8,0 ng/mL y las ABC 75 ± 31 y 131 ± 59 ng.h/mL, con dosis de 0,75 y 1,5 mg 2 veces al día, respectivamente. Los niveles en sangre en el valle pre-dosis (C_mín) promedian 4,1 ± 2,1 y 7,1 ± 4,6 ng/mL, a dosis de 0,75 y 1,5 mg dos veces al día, respectivamente. La exposición a everolimus permanece estable con el tiempo durante el primer año postrasplante. La C_mín se correlaciona de forma estadísticamente significativa con el ABC, el coeficiente de correlación es un valor comprendido entre 0,86 y 0,94. La depuración (clearance) oral (CL/F) es 8,8 L/h (27% de variación interindividual) y el volumen de distribución central (Vc/F) es 110 L (36% de variación interindividual), sobre la base del análisis farmacocinético de una población. La variabilidad residual de las concentraciones en sangre es 31%. La vida media de eliminación es 28 ± 7 horas. Insuficiencia hepática: El ABC de Certican en 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B en la escala de Child-Pugh) aumentó un promedio de 2 veces en comparación con 8 individuos sanos. El ABC se correlacionó positivamente con la concentración de la bilirrubina sérica y la prolongación del tiempo de protrombina y negativamente con la concentración de la albúmina sérica. El ABC de everolimus tendió a ser mayor que el ABC de los individuos sanos si la concentración de la bilirrubina era > 34 mmol/L, RIN > 1,3 (prolongación del tiempo de protrombina > 4 segundos), y/o la concentración de albúmina < 35 g/L. No se ha evaluado el impacto de la insuficiencia hepática severa (clase C en la escala de Child-Pugh), pero el efecto sobre el ABC de Certican probablemente sea tan grande o incluso mayor que el observado en la insuficiencia moderada (ver Posología/Dosificación - Modo de administración). Insuficiencia renal: El daño renal post-trasplante [Rango de la depuración (clearance) de creatinina 11-107 mL/min.] no afectó a la farmacocinética de everolimus. Pediatría: La depuración (clearance) de Certican^® (CL/F) aumentó de forma lineal con la edad del paciente (1 a 16 años), la superficie corporal (0,49-1,92 m²) y el peso (11-77 Kg). La CL/F en el estado estacionario fue 10,2 ± 3,0 L/h/m² y la vida media de eliminación fue 30 ± 11 horas. Diecinueve pacientes pediátricos con un trasplante renal de novo (1 a 16 años) recibieron comprimidos dispersables de Certican^® a dosis de 0,8 mg/m² (dosis máxima 1,5 mg) 2 veces diarias con ciclosporina para microemulsión. Los pacientes alcanzaron ABC de everolimus de 87 ± 27 ng.h/mL, semejante al de los adultos tratados con 0,75 mg 2 veces diarias. Las concentraciones en el valle (C0) en el estado estacionario fueron de 4,4 ± 1,7 ng/mL. Pacientes de edad avanzada: Se estimó que la depuración (clearance) de Certican^® por vía oral puede disminuir 0,33% por año en los adultos (rango de edad estudiado 16-70 años). No se considera necesario realizar un ajuste de la dosis. Grupo étnico: La depuración (clearance) oral (CL/F) es, en promedio, un 20% más elevada en pacientes trasplantados de raza negra, sobre la base del análisis farmacocinético de una población (ver Posología/Dosificación - Modo de administración). Relaciones exposición-respuesta: En los pacientes con un trasplante renal y cardíaco, la concentración promedio de everolimus en el valle (C0) durante los primeros 6 meses post-trasplante guardaba relación con la incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia y de trombocitopenia (ver Tabla 9).

Datos sobre toxicidad preclínica: Se ha determinado la toxicidad preclínica del everolimus en ratones, ratas, cerdos Minipig^®, monos y conejos. En diversas especies se vieron afectados los órganos reproductores de las hembras y de los machos (degeneración tubular testicular, reducción del contenido de esperma en los epidídimos y atrofia uterina), y los pulmones (aumento de los macrófagos alveolares) y oculares (opacidades de la línea de sutura anterior lenticular) sólo en las ratas. Tanto en la rata como en el ratón se observaron cambios mínimos en el riñón: en la rata una exacerbación de la lipofuscina relacionada con la edad en el epitelio tubular y, en el ratón, una exacerbación de las lesiones subyacentes. No se han observado signos de toxicidad renal ni en los monos ni en los cerdos Minipig^®. Las enfermedades subyacentes de aparición espontánea (miocarditis crónica en las ratas, infección por el virus Coxsackie en el plasma y el corazón de los monos, infestación coccidial del tubo digestivo de los cerdos Minipig^®, lesiones cutáneas en los ratones y los monos) parecían exacerbarse espontáneamente con la administración de everolimus. Estos hallazgos se observaron generalmente con concentraciones de exposición sistémica situadas dentro o por encima del intervalo de exposiciones terapéuticas, con la excepción de los hallazgos en ratas, que ocurrieron por debajo de la exposición terapéutica, y ello debido a la elevada distribución tisular. La asociación de la ciclosporina con el everolimus aumentó la exposición sistémica al everolimus e incrementó la toxicidad. No se encontraron nuevos órganos afectados en la rata. En los monos se observó hemorragia y arteritis en diversos órganos. En un estudio de la fecundidad de ratas macho, las dosis iguales o superiores a 0,5 mg/Kg afectaron la morfología del testículo y las dosis de 5 mg/Kg produjeron una menor motilidad de espermatozoides, una reducción del número de cabezas de espermatozoides y de las concentraciones plasmáticas de testosterona, lo cual provocó un menoscabo de la fecundidad de los machos. Sin embargo, hubo signos de reversión. La fecundidad de las hembras no se vio afectada, pero el everolimus atravesó la barrera hematoplacentaria y fue tóxica para los productos de la concepción (el embrión o feto más las membranas). En las ratas, el everolimus causó toxicidad embrionaria y fetal con una exposición sistémica por debajo de la terapéutica, que se manifestó en forma de muerte y reducción del peso de los fetos. A la dosis de 0,3 y 0,9 mg/Kg aumentó la incidencia de cambios esqueléticos y malformaciones (p. ej., fisura de esternón). En los conejos, la toxicidad embrionaria se reflejó en un aumento de resorciones tardías. Los estudios de genotoxidad en que se han tenido en cuenta todos los criterios de valoración importantes no indicaron signos de actividad clastógena ni mutágena. La administración de everolimus a ratones y a ratas durante un máximo de 2 años no indicó capacidad oncógena alguna incluso en las dosis más elevadas, que correspondían, respectivamente, a 8,6 y 0,3 veces la exposición clínica estimada.

Indicaciones.

Certican está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con riesgo inmunológico leve a moderado que reciben un alotrasplante de riñón o de corazón. Certican^® se debe utilizar en asociación con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides.

Dosificación.

Sólo médicos con suficiente experiencia en la administración de un tratamiento inmunodepresor tras un trasplante de órgano y con posibilidades de controlar las concentraciones sanguíneas del everolimus deberán instituir y mantener el tratamiento con Certican^®. Adultos: Para la población general de pacientes con trasplantes renales y cardiacos se recomienda una dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día, administrándola lo más pronto posible después del trasplante. La dosis diaria de Certican^® siempre debe darse en dos tomas orales (dos veces al día). Certican^® debe administrarse siempre con alimentos o siempre sin alimentos (ver "Farmacocinética") y al mismo tiempo que la ciclosporina en microemulsión (ver "Monitoreo terapéutico de la droga"). Certican^® debe tomarse únicamente por vía oral. Los comprimidos Certican^® deben deglutirse enteros con un vaso de agua y no deben triturarse antes de usarlos. En los pacientes que reciben Certican^® puede ser necesario ajustar la dosis en función de las concentraciones sanguíneas alcanzadas, la tolerabilidad, la respuesta individual, el cambio de fármacos coadministrados y el cuadro clínico. La dosis puede ajustarse cada 4 o 5 días (ver "Monitoreo terapéutico de la droga"). Pacientes de raza negra: En los pacientes de raza negra, la incidencia de episodios de rechazo agudo comprobados por biopsia fue significativamente mayor que en pacientes de otras razas. Los pocos datos disponibles indican que estos pacientes pueden necesitar dosis más elevadas de Certican^® para conseguir una eficacia similar a la observada con la dosis recomendada para adultos de otras razas (ver "Farmacocinética"). En la actualidad, los datos sobre la eficacia y la seguridad son demasiado escasos y no permiten hacer recomendaciones específicas sobre el uso del everolimus en pacientes de raza negra. Uso en niños y adolescentes: No se dispone de información adecuada que justifique la administración de Certican^® en pacientes de estos grupos de edad. No obstante, existe información limitada sobre el uso del medicamento en pacientes pediátricos con trasplante renal (ver "Farmacocinética"). Pacientes de edad avanzada (≥65 años): Es escasa la experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años; no obstante, no hay diferencias aparentes en la farmacocinética del everolimus entre los pacientes mayores de 65-70 años y adultos más jóvenes (ver "Farmacocinética"). Pacientes con insuficiencia renal: En estos pacientes no es necesario ajustar la dosis (ver "Farmacocinética"). Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática deben vigilarse de cerca las concentraciones sanguíneas mínimas (C0) de everolimus. En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis debe reducirse aproximadamente a la mitad de la dosis normal si se cumplen dos de los siguientes criterios: bilirrubina > 34 mmol/L ( > 2 mg/dL), albúmina < 35 g/L ( < 3,5 g/dL), RIN (razón internacional normalizada) > 1,3 (prolongación del tiempo de protrombina > 4 segundos). Los ajustes adicionales de la dosis deben basarse en los resultados del análisis farmacológico de sangre (ver "Farmacocinética"). El everolimus no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de la escala Child-Pugh (ver "Advertencias" y "precauciones"). Monitoreo terapéutico de la droga: Se recomienda el monitoreo rutinario de la concentración de Certican^® en sangre. Sobre la base del análisis de la exposición-eficacia y la exposición-seguridad, se ha hallado que los pacientes que alcanzan concentraciones de everolimus en sangre en el valle (C0) ≥3,0 ng/mL presentan una incidencia menor de rechazo agudo confirmado por biopsia tanto en el trasplante renal como en el cardiaco, que los pacientes cuyos niveles en el valle (C0) se encuentran por debajo de 3,0 ng/mL. El límite superior del rango terapéutico recomendado es 8 ng/mL. No se han estudiado los efectos de una exposición superior a 12 ng/mL. Estos intervalos de concentración recomendados para everolimus se basan en métodos cromatográficos. Es particularmente importante vigilar las concentraciones de everolimus en sangre en los pacientes con insuficiencia hepática, durante la administración concomitante de potentes inductores e inhibidores de CYP3A4, cuando se cambia de forma farmacéutica y/o si se reduce significativamente la dosis de ciclosporina (ver Interacciones). Las concentraciones de everolimus podrían ser ligeramente menores luego de la administración de comprimidos dispersables. En teoría, los ajustes de la dosis de Certican^® deben basarse en los niveles en el valle obtenidos > 4-5 días después del cambio de dosis previo. Dado que existe una interacción de la ciclosporina con everolimus, los niveles de everolimus podrían disminuir si se reduce significativamente la exposición a la ciclosporina (por ejemplo, si la concentración en el valle es inferior a 50 ng/mL). Dosis de ciclosporina recomendada en el trasplante renal: Certican^® no se debe utilizar de forma prolongada en asociación con dosis plena de ciclosporina. La disminución de la exposición a la ciclosporina en los pacientes con un trasplante renal tratados con Certican^® se asocia con mejor función renal. Basados en la experiencia obtenida en el estudio 2309 la reducción de la exposición a la ciclosporina debe iniciarse inmediatamente después del trasplante con la siguiente ventana de niveles del valle. Trasplante renal: ventana de niveles del valle de ciclosporina recomendados.

Antes de reducir la dosis de ciclosporina se debe asegurar que las concentraciones de everolimus en el valle (C0) en el estado estacionario sean iguales o superiores a 3 ng/mL. Existen datos limitados respecto de la administración de Certican^® con concentraciones de ciclosporina en el valle (C0) inferiores a 50 ng/mL o con niveles C2 inferiores a 350 ng/mL, en la fase de mantenimiento. Si el paciente no puede tolerar la reducción de la exposición a la ciclosporina se debe reconsiderar la continuación del uso de everolimus. Dosis de ciclosporina recomendada en el trasplante cardíaco: En los pacientes con un trasplante cardíaco en el período de mantenimiento se debe reducir la dosis de ciclosporina para microemulsión, comenzando un mes después del trasplante, según tolerancia, con el objeto de mejorar la función renal. Si el trastorno de la función renal es progresivo o si el clearance de creatinina calculado es < 60 mL/min se debe ajustar el régimen terapéutico. En los pacientes con trasplante de corazón, la dosis de ciclosporina debe basarse en la experiencia adquirida en el estudio 2411 y confirmada en el estudio 2310, en los que se administró Certican^® junto con ciclosporina con niveles reducidos recomendados de Co según continúa. Trasplante cardíaco: ventana de niveles del valle de ciclosporina recomendados.

Antes de disminuir la dosis de ciclosporina se debe corroborar que las concentraciones de everolimus en sangre en el valle (C0) en el estado estacionario son iguales o superiores a 3 ng/mL. En el trasplante de corazón, se dispone de datos limitados sobre la administración de Certican^® cuando se reducen las concentraciones mínimas de ciclosporina (C0) a 50-100 ng/mL después de 12 meses. Si el paciente no tolera la reducción de la exposición a la ciclosporina, debe reconsiderarse la continuación del tratamiento con Certican^®. Instrucciones de uso: Los comprimidos de Certican^® se pueden tomar con o sin alimentos, pero de manera sistemática, es decir siempre deben tomarse con comida o siempre sin comida. Los comprimidos de Certican^® no deben ingerirse con pomelo ni con jugo de pomelo dado que esto puede interferir con ciertas enzimas del organismo que modifican los efectos de Certican^®.

Contraindicaciones.

Certican^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad demostrada al everolimus, sirolimus o algún otro componente de la fórmula.

Reacciones adversas.

La frecuencia de reacciones adversas listadas más abajo representan aquellas observadas en pacientes tratados con un regimen de Certican^® combinado con ciclosporina y corticoesteroides en estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados. Estos incluyen 5 estudios en pacientes trasplantados de novo renales totalizando 2497 pacientes y tres estudios en trasplantados de novo cardíacos, totalizando 1531 pacientes (poblaciones por intención de tratar; ver "Acción farmacológica"). La Tabla 10 contiene reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con Certican^® observadas en estudios clínicos de fase III, (trasplante renal y cardiaco), comparando pacientes en regimenes de Certican^® + ciclosporina con pacientes en regimenes no Certican^® y basados en ciclosporina (ver "Acción farmacológica") Están agrupados de acuerdo a la MedDRA (Standard organ classes): Las reacciones adversas se clasificaron en orden de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, < 1/10); infrecuentes (≥1/1000, < 1/100); raras (≥1/10.000, < 1/1000); muy raras ( < 1/10.000).

En estudios clínicos controlados en los que un total de 2781 pacientes recibieron Certican^® (1,5 mg o 3 mg/día) en combinación con otros inmunosupresores y fueron monitoreados al menos durante 1 año, se desarrollaron neoplasias en el 2,9% de los pacientes, con 1,2% de neoplasias de piel y 0,40% que desarrollaron linfoma o enfermedad linfoproliferativa. La ocurrencia de las reacciones adversas puede depender del grado y de la duración del régimen inmunosupresor. En los estudios pivotales, un aumento de creatinina sérica fue observado más frecuentemente en pacientes medicados con Certican^® en combinación con dosis plena de ciclosporina para microemulsión que en pacientes de control. La incidencia total de reacciones adversas fue más baja con dosis reducidas de ciclosporina para microemulsión (ver "Acción farmacológica: Ensayos clínicos"). En los estudios que utilizaron una dosis menor de ciclosporina, el perfil de seguridad de Certican^® fue similar al descrito en los 3 estudios fundamentales en los que se administró la dosis completa de ciclosporina, salvo que los aumentos de creatinina fueron menos frecuentes y las medias y medianas de la creatininemia fueron más bajas que en los otros estudios de fase III. Una tasa menor de enfermedades virales, primariamente debidas a los virus CMV en trasplantados renales y cardíacos y al virus BK en trasplantados renales ha sido observada, con la dosis recomendada de Certican^® en el esquema inmunosupresor (ver "Acción farmacológica: Ensayos clínicos"). Los casos de enfermedad pulmonar intersticial, que implican inflamación pulmonar intraparenquimatosa (neumonitis) y/o fibrosis de etiología no infecciosa, algunos fatales, han ocurrido en pacientes que recibían rapamicina y sus derivados, incluyendo Certican^®. La condición se resuelve mayormente después de la discontinuación de la medicación y/o con la adición de glucocorticoides.

Precauciones.

Manejo de la inmunosupresión: En los ensayos clínicos Certican^® se ha administrado concomitantemente con ciclosporina para microemulsión, basiliximab y corticosteroides. No se han investigado adecuadamente los efectos del uso de Certican^® en combinación con otros agentes inmunosupresores. Certican^® no se ha sido adecuadamente estudiado en pacientes con alto riesgo inmunológico. Asociación co

Advertencias.

El tratamiento con Certican^® sólo debe ser prescripto por médicos experimentados en el uso de terapia inmunosupresora tras un trasplante de órganos y con acceso al monitoreo de everolimus en sangre.

Interacciones.

Certican^® es metabolizado principalmente por CYP3A4 en el hígado y, en menor grado, en la pared intestinal. También es un sustrato de la bomba de eflujo de fármacos, la glicoproteína P (PgP). Por consiguiente, la absorción y la ulterior eliminación del everolimus absorbido en la circulación general pueden verse influidas por drogas que afecten a CYP3A4 y/o PgP. Se desaconseja el tratamiento concomitante con inhibidores e inductores potentes de CYP3A4. Los inhibidores de PgP pueden reducir el eflujo de everolimus de las células intestinales y aumentar las concentraciones sanguíneas de everolimus. In vitro, everolimus es un inhibidor competitivo de CYP3A4 y CYP2D6, potencialmente capaz de aumentar las concentraciones de las drogas eliminadas por estas enzimas. Por ello debe tenerse cuidado cuando se administre everolimus asociado con sustratos de CYP3A4 y CYP2D6 de estrecho índice terapéutico. Todos los estudios de interacciones in vivo se realizaron sin ciclosporina concurrente. Ciclosporina (inhibidor de CYP3A4/PgP): La biodisponibilidad de everolimus aumenta significativamente con la coadministración de ciclosporina. En un estudio con dosis única en individuos sanos, la administración de ciclosporina para microemulsión (Neoral^®) produjo un aumento de 168% en el AUC de everolimus (rango, 46% a 365%) y de 82% en la C_máx (rango, 25% a 158%) en comparación con la administración de everolimus solo. Si se modifica la dosis de ciclosporina podría ser necesario el ajuste de la dosis de everolimus (ver Posología/Dosificación - Modo de Administración). Certican^® tuvo sólo una influencia clínicamente menor sobre la farmacocinética de la ciclosporina en los pacientes con trasplante renal y cardiaco tratados con ciclosporina para microemulsión. Rifampicina (inductor de CYP3A4): El tratamiento previo de individuos sanos con dosis múltiples de rifampicina seguido de una dosis única de Certican^® aumenta casi 3 veces la depuración (clearance) de everolimus y disminuye 58% la C_máx y 63% el AUC. Se desaconseja el uso en combinación con rifampicina (ver Advertencias y Precauciones). Atorvastatina (sustrato de CYP3A4) y pravastatina (sustrato de PgP): La administración de una dosis única de Certican^® con atorvastatina o pravastatina a individuos sanos no alteró la farmacocinética de la atorvastatina, de la pravastatina ni del everolimus ni tampoco la biorreactividad plasmática total de la HMG-CoA reductasa en un grado clínicamente relevante. No obstante, estos resultados no pueden extrapolarse a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Se debe controlar si los pacientes presentan manifestaciones de rabdomiolisis u otros eventos adversos descriptos en el Prospecto de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Otras interacciones posibles: Los inhibidores moderados de CYP3A4 y PgP podrían aumentar las concentraciones de everolimus en sangre (por ejemplo, agentes antimicóticos: fluconazol, antibióticos macrólidos, como la eritromicina; bloqueantes de los canales de calcio: verapamilo, nicardipina, diltiazem; inhibidores de proteasa: nelfinavir, indinavir, aprenavir. Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de everolimus y disminuir las concentraciones de este fármaco en sangre (por ejemplo, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, difenilhidantoína; drogas anti-VIH: efavirenz, nevirapina). El pomelo y el jugo de pomelo afectan la actividad del citocromo P450 y de la PgP y por eso deben evitarse. Vacunación: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a las vacunas y por ello las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con Certican^®. Se debe evitar el uso de vacunas elaboradas con microorganismos vivos (vacunas atenuadas). Embarazo y lactancia: No existen datos adecuados sobre el uso de Certican^® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han evidenciado efectos tóxicos sobre la reproducción, que incluyen embriotoxicidad y fetotoxicidad. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Se debe evitar la administración de Certican^® a mujeres embarazadas, excepto cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo eventual para el feto. Las mujeres en edad de poder concebir, deben utilizar un método de anticoncepción efectivo para prevenir un posible embarazo y continuar utilizándolo por un período adicional de 8 semanas después de haber recibido la última dosis de Certican^®. Se desconoce si Certican^® se excreta en la leche humana, pero en los estudios en animales, everolimus y/o sus metabolitos pasaban fácilmente a la leche de ratas en período de amamantamiento. Por consiguiente, las mujeres que reciben Certican^® no deben amamantar. Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos de Certican^® sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

Incompatibilidades.

Cuando también se administre ciclosporina para microemulsión por sonda nasogástrica, se debe administrar antes que Certican^®. No se deben mezclar ambos fármacos.

Conservación.

Certican^® no debe utilizarse después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Debe ser conservado a temperatura no mayor a 30°C en el envase original al abrigo de la luz y la humedad. Mantener fuera del alcance y la vista de los niños.

Sobredosificación.

En los estudios en animales, Certican^® mostró bajo potencial de toxicidad aguda. No se observó letalidad ni toxicidad severa después de la administración de una dosis oral única de 2.000 mg/Kg (ensayo límite) a ratones o a ratas. Los antecedentes de sobredosis en seres humanos son muy escasos; existe un único caso de ingestión accidental de 1,5 mg de everolimus en un niño de 2 años de edad sin que se observaran eventos adversos. Se han administrado dosis únicas de hasta 25 mg a pacientes trasplantados con tolerabilidad aceptable. En todos los casos de sobredosis se deben iniciar medidas de generales de apoyo. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

Envases conteniendo 60 comprimidos.

Revisión.

CDS: 21/03/2011