SIMULTAN^® D

LAZAR

Antihipertensivo. Diurético.

Composición.

SIMULTAN D 80: valsartán 80mg; hidroclorotiazida 12,5mg. SIMULTAN D 160: valsartán 160mg, hidroclorotiazida 12,5mg. Excipientes: dióxido de silicio coloidal, Kollidon CL, lactosa CD, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, Opadry YS 7003, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo. SIMULTAN D 160/25: valsartán 160mg, hidroclorotiazida 25mg. Excipientes: celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, crospovidona, lactosa CD supertab, estearato de magnesio, HPMC LAY H05001P4, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo. SIMULTAN D 320: valsartán 320mg; hidroclorotiazida 12,5mg. SIMULTAN D 320: valsartán 320mg; hidroclorotiazida 25mg.

Farmacología.

La hormona activa del SRAA es la angiotensina II, la cual se forma a partir de la angiotensina I por medio de la ECA. La angiotensina II se une a receptores específicos situados en las membranas celulares de varios tejidos. Posee una amplia variedad de efectos fisiológicos, incluyendo, en particular, el compromiso tanto directo como indirecto en la regulación de la presión arterial. Como vasoconstrictor potente, la angiotensina II ejerce una respuesta presora directa. Asimismo, promueve la retención de sodio y la estimulación de la secreción de aldosterona. El valsartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II, activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el subtipo 1 (AT₁) del receptor, el cual es responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. El valsartán no presenta actividad agonista parcial en el receptor AT₁ y tiene aproximadamente 20.000 veces más afinidad por el receptor AT₁ que por el subtipo 2 (AT₂). El valsartán no inhibe la ECA, conocida también como quininasa II, la cual convierte a la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. No debe esperarse potenciación de los efectos colaterales relacionados con la bradiquinina. El valsartán no se une ni bloquea a otros receptores hormonales o canales iónicos importantes en la regulación cardiovascular. La administración de valsartán a pacientes con hipertensión produce reducción de la presión arterial sin afectar la frecuencia cardíaca. En la mayoría de los pacientes, luego de la administración de una sola dosis oral, el comienzo de la actividad antihipertensiva se produce dentro de las 2 horas, y el pico de reducción de la presión arterial se logra dentro de las 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas luego de su administración. Durante la administración repetida, la reducción máxima de la presión arterial, con cualquier dosis, generalmente se logra dentro de las 2-4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Combinado con la hidroclorotiazida, se logra una reducción adicional de la presión arterial. El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente en el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que hay un receptor de alta afinidad en la corteza renal con un sitio de unión principal para la acción el diurético tiazídico y la inhibición del transporte de Na+Cl- en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas es a través de la inhibición del transporte symporter Na+Cl- (mecanismo que transporta dos sustancias simultáneamente a través de la membrana celular en la misma dirección, una de ellas es transportada a favor de un gradiente de concentración y la otra en contra de este gradiente) quizás compitiendo por el sitio de Cl que afecta los mecanismos de reabsorción de electrólitos: directamente: aumentando la excreción de sodio y cloruro en cantidades casi equivalentes. Indirectamente: acción diurética que reduce el volumen plasmático, con consiguientes aumentos en la actividad de la renina plasmática, aumentos en la secreción de aldosterona, aumentos en la pérdida de potasio en orina y disminuciones en el potasio sérico. La relación renina-aldosterona está mediada por la angiotensina II, por lo tanto la administración concomitante de un antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos. Farmacocinética: valsartán: la absorción del valsartán luego de la administración oral es rápida, a pesar de que la cantidad varía ampliamente. La biodisponibilidad absoluta promedio para el valsartán es de aproximadamente 23%. El valsartán muestra una cinética de declinación multiexponencial (vida media a < 1 hora y vida media b de aproximadamente 9 horas). La farmacocinética del valsartán es lineal en el rango posológico evaluado. No se observan cambios en la cinética del valsartán con la administración repetida, y la acumulación es escasa si se lo administra una vez al día. Las concentraciones plasmáticas observadas fueron similares en hombres y mujeres. El valsartán se une en un alto porcentaje a proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica. El volumen de distribución constante es bajo (aproximadamente 17 litros). El clearance en plasma es relativamente lento (aproximadamente 2 litros/hora) cuando se lo compara con el flujo sanguíneo hepático (alrededor de 30 litros/hora). De la dosis de valsartán absorbida el 70% se excreta en heces y el 30% en orina, principalmente como compuesto sin modificación. Cuando valsartán se administra con la comida, el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de valsartán disminuye un 48%, aunque a partir de aproximadamente 8 horas luego de la administración las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares para el grupo que ingirió alimentos y el grupo en ayunas. Sin embargo, esta reducción en el AUC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico. Hidroclorotiazida: la absorción de la hidroclorotiazida después de una dosis oral es rápida (T_máx de aproximadamente 2 horas). La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmente descripta por función bioexponencial de declinación, con una vida media terminal de 6-15 horas. El aumento en el AUC promedio es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico. No hay cambios en la cinética de la hidroclorotiazida con la administración repetida, y la acumulación es mínima cuando se la administra una vez al día. La biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 60-80%, luego de la administración oral, excretándose > 95% de la dosis absorbida como compuesto sin cambios, en la orina y aproximadamente el 4% como el hidrolizado, 2-amino-4-cloro-m-bencenoisulfonamida. Se ha informado que la administración concomitante con los alimentos aumenta tanto como disminuye la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida comparada con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y de escasa importancia clínica. Valsartán/hidroclorotiazida: la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en alrededor de un 30% cuando se la administra concomitantemente con el valsartán. La cinética del valsartán no es afectada considerablemente por la administración concomitante de la hidroclorotiazida. Esta interacción observada no afecta el uso combinado del valsartán con la hidroclorotiazida, como pudo comprobarse en estudios clínicos realizados.

Indicaciones.

Están indicados en el tratamiento de la hipertensión en pacientes cuya presión arterial no es controlada satisfactoriamente con monoterapia.

Dosificación.

La dosis recomendada es un comprimido recubierto por día de SIMULTAN D (80mg o 160mg, según criterio médico). El efecto antihipertensivo máximo se observa dentro de las 2-4 semanas. No se requiere ajuste posológico para pacientes con deterioro renal leve a moderado (clearance de creatinina > 30ml/min). No se requiere ajuste en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada de origen no biliar y sin colestasis. No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a alguno de los componentes. Embarazo. Deterioro hepático severo, cirrosis biliar y colestasis. Anuria, deterioro renal severo (clearance de creatinina < 30ml/min). Hipokalemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

Reacciones adversas.

La combinación de valsartán con hidroclorotiazida ha sido evaluada en más de 1.300 pacientes, incluyendo 360 tratados por más de 6 meses y 170 por más de un año. Los efectos adversos fueron generalmente moderados y transitorios y en raras ocasiones requirieron de la suspensión de la terapia. La incidencia global de los efectos adversos observados con la asociación fue comparable a la observada con el placebo. La frecuencia de efectos adversos no estuvo relacionada con la edad, sexo o raza. En estudios clínicos controlados, la necesidad de discontinuar la terapia debido a efectos adversos fue requerida en el 3,6% de los pacientes a los que fue administrada la asociación y en el 4,3 % a los cuales fue administrado el placebo. Las principales causas para discontinuar la terapia con la asociación fueron cefaleas, fatiga y mareos. Los efectos adversos observados en estudios clínicos controlados en al menos el 2% de los pacientes tratados con la asociación (n = 730) y con una incidencia mayor que la observada en los pacientes tratados con placebo (n = 93) incluyeron mareos (9% vs 7%), infección viral (3% vs 1%), fatiga (5% vs 1%), faringitis (3% vs 1%), tos (3% vs 0%) y diarrea (3% vs 0%). Los siguientes efectos adversos ocurrieron en más del 2% de los pacientes tratados con la asociación, pero con una incidencia similar a los tratados con el placebo: cefalea, infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, dolor de espalda y dolor torácico. Efectos ortostáticos relacionados con la dosis fueron observados en menos del 1% de los pacientes. Un incremento de la incidencia de mareos, relacionada con la dosis, fue observado en pacientes que fueron tratados con valsartán 80mg/hidroclorotiazida 12,5mg (6%). Otros efectos adversos han sido reportados en pacientes tratados con la asociación ( > 0,2% de los pacientes tratados con la asociación), durante estudios clínicos controlados; sin embargo, se desconoce si estos efectos adversos están relacionados causalmente con la administración de las drogas. Cuerpo como un todo: reacciones alérgicas, anafilaxia, astenia y edema. Cardiovasculares: palpitaciones, síncope y taquicardia. Dermatológico: rubor, rush, quemazón, incremento en la sudoración. Digestivo: incremento del apetito, constipación, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca, náuseas, dolor abdominal y vómitos. Metabólico: deshidratación y gota. Musculosquelético: artralgias, calambres, debilidad muscular, dolor de los miembros superiores e inferiores. Neurológico y psiquiátrico: ansiedad, depresión, insomnio, disminución de la libido, parestesia y somnolencia. Respiratorio: broncospasmo, disnea y epistaxis. Sentidos: tinnitus, vértigo y anormalidades en la visión. Urogenital: disuria, impotencia, micciones frecuentes e infecciones del tracto urinario. Hallazgos de laboratorio: se observó una disminución superior al 20% del potasio sérico en el 5,8% de los pacientes que recibieron la asociación en comparación con el placebo (3,3%) (ver Precauciones). Según ensayos clínicos controlados, se observaron elevaciones menores en la creatinina en 1,4% de los pacientes tratados con la asociación y 1,1% en los pacientes que recibieron placebo.

Precauciones.

Electrólitos séricos: la administración concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, o de otras drogas que pueden aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.) deberá hacerse con precaución. Se ha observado hipokalemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos. Se recomienda el control frecuente del potasio sérico. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo cual puede derivar en hipomagnesemia. Pacientes con depleción de sodio y/o volumen: en pacientes con depleción severa de sodio y/o depleción de volumen, tales como aquellos que reciben dosis elevadas de diuréticos, puede producirse raramente hipotensión sintomática luego de la iniciación del tratamiento con SIMULTAN D. La depleción de sodio y/o volumen debe ser corregida antes del inicio del tratamiento son SIMULTAN D. Si se presenta hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y de ser necesario se le administrará una infusión intravenosa de solución fisiológica. El tratamiento puede ser continuado una vez que la presión arterial se haya estabilizado. Otros trastornos metabólicos: los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa y aumentar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en los pacientes con alteración renal. Sin embargo, no se dispone de información con respecto a casos severos (clearance de creatinina < 30ml/min), por lo que se aconseja precaución. El valsartán se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y no es eliminado por diálisis, mientras que el clearance de hidroclorotiazida se logrará mediante diálisis. El clearance renal de la hidroclorotiazida se compone de filtración pasiva y secreción activa en el túbulo renal. Como se espera para un compuesto que se depura casi exclusivamente a través de los riñones, la función renal tiene un marcado efecto sobre la cinética de la hidroclorotiazida. Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis. No obstante, SIMULTAN D debe ser utilizado con precaución. La insuficiencia hepática no altera significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida. En una prueba farmacocinética en pacientes con disfunción hepática leve (n = 6) a moderada (n = 5), la exposición al valsartán aumentó aproximadamente el doble en comparación con voluntarios sanos. No hay datos disponibles sobre el uso de valsartán en pacientes con insuficiencia hepática severa. Ancianos: se observó una exposición sistémica a valsartán algo mayor en algunos ancianos que en individuos jóvenes; sin embargo, no se ha demostrado que esto tenga alguna importancia clínica. Determinados datos sugieren que el clearance sistémico de la hidroclorotiazida es reducido en pacientes de edad avanzada tanto sanos como hipertensos en comparación con voluntarios jóvenes sanos. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinarias: al igual que con otras drogas antihipertensivas, se recomienda tener precaución cuando se conducen automóviles o se manejan maquinarias. Embarazo y lactancia: embarazo: categoría C. Aun cuando no existen experiencias en el uso de valsartán en mujeres embarazadas, se ha informado que la administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) a mujeres durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, causa daño y muerte del feto en desarrollo. Por lo tanto, el valsartán no debe ser utilizado durante el embarazo, y en caso de detectarse embarazo durante el uso con valsartán, éste debe ser suspendido tan pronto como sea posible. Se desconoce si el valsartán es excretado en la leche materna, pero se ha observado que se excreta en la leche de ratas, por lo tanto, no es aconsejable el empleo de valsartán en madres que amamantan. Interacciones: otros antihipertensivos: el efecto antihipertensivo puede incrementarse si se administra concomitantemente con otras drogas antihipertensivas. Potasio: la administración concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, o de otras drogas que pueden alterar los niveles de potasio (heparina, etc.) deberá hacerse con precaución y se recomienda controlar frecuentemente los niveles de potasio plasmáticos. Litio: durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas se observaron aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y de su toxicidad. Por lo tanto, se recomienda especial precaución cuando se administra este producto concomitantemente con litio. No se han hallado interacciones farmacológicas de importancia clínica durante los estudios realizados administrando valsartán como monoterapia. Los fármacos que se han estudiado en las experiencias clínicas comprenden: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina y glibenclamida. Pueden ocurrir las siguientes interacciones farmacológicas debido a la hidroclorotiazida: las tiazidas potencian la acción de los derivados del curare. La administración concomitante de antiinflamatorios no esteroides puede disminuir la actividad diurética y antihipertensiva de la hidroclorotiazida. La hipovolemia coexistente puede inducir insuficiencia renal aguda. El efecto hipokalémico de los diuréticos puede ser aumentado por diuréticos kaliuréticos, corticoesteroides, ACTH, anfotericina, penicilina G, derivados del ácido salicílico. Pueden ocurrir hipokalemia o hipomagnesemia inducidas por la hidroclorotiazida, favoreciendo el comienzo de arritmias cardíacas inducidas por digital. Insulina y antidiabéticos orales: puede ser necesario ajustar la posología de la insulina y antidiabéticos orales, cuando son administrados concomitantemente con SIMULTAN D. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol, aumentar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina, incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido y reducir la excreción renal de drogas citotóxicas (ej.: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores. La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede ser aumentada por agentes anticolinérgicos (ej. atropina, biperideno), aparentemente por disminución de la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento estomacal. Metildopa: se han reportado casos de anemia hemolítica durante el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. Colestiramina: disminuye la absorción de diuréticos tiazídicos. Vitamina D o sales de calcio: la administración concomitante de diuréticos tiazídicos con vitamina D o sales de calcio, puede potenciar el aumento del calcio sérico. Ciclosporina: la administración concomitante de diuréticos tiazídicos y ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones tipo gota. Carcinogénesis, mutagénesis, daño en la fertilidad: la combinación de valsartán e hidroclorotiazida no fue evaluada para determinar mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad ya que no hubo evidencia de ninguna interacción entre los dos compuestos. No obstante, tanto el valsartán como la hidroclorotiazida han sido evaluados individualmente para determinar mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad con resultados negativos.

Advertencias.

Lupus eritematoso sistémico: se ha informado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Estenosis de la arteria renal: la seguridad de la administración de SIMULTAN D en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de las arterias renales o estenosis de un sólo riñón, no se ha establecido.

Conservación.

Entre 15°C y 30°C, en lugar seco, protegido de la luz.

Sobredosificación.

Si bien no existe experiencia de sobredosis con SIMULTAN D, el principal signo que podría esperarse es hipotensión marcada. Si la ingestión es reciente, deberá inducirse el vómito. De lo contrario, el tratamiento usual sería la infusión intravenosa de solución salina normal. El valsartán no puede ser eliminado por medio de hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, mientras que el clearance de hidroclorotiazida será logrado mediante diálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.

Presentación.

SIMULTAN D 80: Envases de 30 comprimidos recubiertos. SIMULTAN D 160: Envases de 30 comprimidos recubiertos. SIMULTAN D 160/25: Envases de 30 comprimidos recubiertos. SIMULTAN D 320: Envases de 30 comprimidos recubiertos. SIMULTAN D 320/25: Envases de 30 comprimidos recubiertos.